趙 書，胡 毅

(解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，北京 100853)

23例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷與治療

趙 書，胡 毅

(解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，北京 100853)

目的 探討胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm，PNEN)的臨床表現(xiàn)特點、病理特征、治療方法及預(yù)后。方法 回顧性分析我院2008年12月至2014年8月收治的23例PNEN患者的臨床資料。結(jié)果 23例均獲隨訪，存活22例。17例行外科手術(shù)治療，8例接受化療，1例接受放療，7例行介入治療；1例術(shù)后2個月復(fù)發(fā)。結(jié)論 對于PNEN患者應(yīng)制定個體化的綜合治療方案，對提高臨床治愈率、改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量具有重要意義。

胰腺；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm，PNEN)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤，臨床上較罕見。但近年來隨著臨床檢測方法及診斷技術(shù)的不斷提高，PNEN的發(fā)病率也逐漸升高。我院2008年12月至2014年8月收治PNEN患者23例，均經(jīng)病理證實，本文結(jié)合本組患者的各項臨床資料，分析討論本病的診斷及治療方法，結(jié)合文獻總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 解放軍總醫(yī)院2008年12月至2014年8月期間收治的病理診斷明確的PNEN患者23例。所有患者均接受腹部B超、增強CT、MRI或PET-CT檢查的其中一種或幾種影像學(xué)檢查。病理資料均按照WHO 2010年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)進行病理診斷及分級。本研究17例為手術(shù)治療病例，6例未經(jīng)手術(shù)治療。23例中，男14例，女9例，男女比例1∶ 0.64。年齡25～73歲，平均年齡47.3歲。吸煙者10例，飲酒者10例，二者同時9例。既往史有1例曾患直腸癌，6例有高血壓史，2例糖尿病史，1例乙型肝炎病史。有惡性腫瘤家族史者5例，其中肺癌2例，消化道腫瘤3例。23例患者中，首發(fā)癥狀為隱痛8例(34.8%)、腹脹4例(17.4%)、惡心嘔吐6例(26%)、厭食厭油3例(13%)、腹瀉4例(17.4%)；2例以皮膚鞏膜黃染、醬油色尿為首發(fā)癥狀(8.7%)，低血糖伴頭暈乏力2例(8.7%)，因體檢發(fā)現(xiàn)的無明顯臨床癥狀者8例(34.8%)。

1.2 方法 回顧性分析本組患者的一般資料、首發(fā)臨床癥狀、發(fā)生部位、腫瘤標(biāo)志物檢測、影像學(xué)特征、病理資料、轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)方式、放化療情況、死亡原因等，結(jié)合文獻，總結(jié)PNEN的臨床特點及病理特征，分析診治PNEN的關(guān)鍵因素。所有病例均通過門診或電話進行隨訪。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物檢測 共有12例患者接受腹部B超檢查，其中10例發(fā)現(xiàn)胰腺或(及)肝臟占位，但均未能明確性質(zhì)；2例發(fā)現(xiàn)胰腺腫大；4例還發(fā)現(xiàn)患有膽囊結(jié)石。14例接受增強CT檢查，其中13例明確發(fā)現(xiàn)腫瘤，包括單純胰腺占位5例，肝臟及胰腺占位6例(包括腹膜后淋巴結(jié)腫大2例)，1例發(fā)現(xiàn)全身多處骨轉(zhuǎn)移。10例行MRI檢查，其中6例發(fā)現(xiàn)病灶；2例發(fā)現(xiàn)胰腺彌漫性腫大，囊實性改變；1例發(fā)現(xiàn)腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。8例接受PET-CT檢查，均明確發(fā)現(xiàn)原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位病灶，表現(xiàn)為等密度或低密度結(jié)節(jié)，脫氧葡萄糖(FDG)代謝明顯增高。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤位于胰頭部11例(47.8%)，胰頭頸交界部1例(4.4%)，胰體尾部11例(47.8%)。腫瘤侵犯十二指腸6例(26.1%)、門靜脈2例(8.7%)、膽總管2例(8.7%)及神經(jīng)1例(4.3%)；伴肝轉(zhuǎn)移10例(43.5%)，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例(21.7%)，骨轉(zhuǎn)移3例(13%)，肺轉(zhuǎn)移1例(4.3%)，縱隔轉(zhuǎn)移1例(4.3%)及骨髓轉(zhuǎn)移1例(4.3%)。血清腫瘤標(biāo)記物檢測發(fā)現(xiàn)非特異性酯酶(NSE)陽性率為20%(3/15)，CA19-9陽性率為26%(6/23)，癌胚抗原(CEA)陽性率為13%(3/23)，甲胎蛋白(AFP)陽性率為8.7%(2/23)。

2.2 病理學(xué)特征 手術(shù)切除標(biāo)本共17例，余6例病理標(biāo)本為活檢槍穿刺獲得。大體標(biāo)本：腫塊大小為1.0 cm×1.0 cm×0.8 cm～50.0 cm×30.0 cm×20.0 cm。高倍顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞呈實心巢狀、結(jié)節(jié)狀或條索狀排列，腫瘤細(xì)胞偏小，呈多邊形、卵圓形，胞漿中等量，核圓較深染，可見少許核分裂相。免疫組化結(jié)果提示：CD56陽性(19/21)，Syn陽性(23/23)，CgA陽性(13/20)，CK陽性(19/20)，CK19陽性(6/7)，PR陽性(2/6)，AAT陽性(4/6)，β-catenin陽性(10/10)，CK7陰性(5/5)，共20例行Ki-67檢查，其中≤2%有5例，3%～20%有9例，>20%有6例。病理分級：G1級者6例(26.1%)，G2級者6例(26.1%)，G3級者11例(47.8%)。

2.3 治療

2.3.1 手術(shù)治療 本組23例患者中有17例行手術(shù)切除，包括胰十二指腸切除術(shù)8例、胰體尾聯(lián)合脾切除術(shù)4例(術(shù)前有3例行肝動脈化療栓塞術(shù)及胰腺動脈灌注術(shù))、胰十二指腸切除術(shù)并脾切除術(shù)1例、腹膜后腫瘤切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃2例、胰十二指腸切除術(shù)并肝轉(zhuǎn)移瘤局部切除術(shù)1例、胰腺中段切除術(shù)1例。

2.3.2 化療、放療、介入及免疫治療 本組共8例接受化療，其中17例根治性手術(shù)患者中有3例行術(shù)后輔助化療，2例未見明確轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)征象，1例術(shù)后2個月發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，后行多周期化療，目前病情穩(wěn)定；1例因骨髓轉(zhuǎn)移予以4周期化療后再行胰十二指腸切除術(shù)并脾切除術(shù)，術(shù)后10個月因多器官衰竭死亡；2例于肝動脈化療栓塞術(shù)后行化療，2例因轉(zhuǎn)移予以化療及生長抑素治療，目前病情皆穩(wěn)定。1例因骨轉(zhuǎn)移引起疼痛接受股骨頭放療。7例行介入治療，其中5例行肝動脈化療栓塞術(shù)及胰腺動脈灌注術(shù)，1例患者先后行肝臟腫物射頻消融術(shù)及粒子植入介入治療，1例行胰腺腫物及腹膜后結(jié)節(jié)射頻消融術(shù)。1例確診骨髓轉(zhuǎn)移后接受異體自然殺傷細(xì)胞(NK)免疫治療。

2.4 隨訪 至2014年9月，所有患者均獲長期隨訪，其中有1例于確診本病后2年死亡，余22例均存活，1例出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，行多周期化療后目前病情穩(wěn)定。

3 討論

2010年WHO采用“neuroendocrine neoplasm (NEN)”泛指所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，取代了曾用名“類癌”以及“胰島細(xì)胞瘤”[1]。NEN的臨床表現(xiàn)差異較大，但仍具有以下許多共同的特征：①所有的NEN均有惡性潛能；②有確定的病理學(xué)模式；③能分泌多肽激素及生物活性胺，如胃泌素、5-羥色胺或組胺等；④表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如突觸素(synaptophysin，Syn)、嗜鉻粒蛋白A(chromogranin，CgA)等。

NEN最常見于消化道(70%～75%)，歐美國家以直腸和空、回腸易見，而我國最常見于小腸和胰腺。PNEN分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET，G1和G2)和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(nueuroendocrine carcinoma，NEC，G3)；功能性PNEN指腫瘤細(xì)胞過度分泌多肽激素及活性胺，從而引起相應(yīng)的臨床癥狀，功能性及無功能性的PNEN在形態(tài)學(xué)上并無明顯差異。既往認(rèn)為胃泌素瘤和胰島素瘤在PNEN中最常見，而2012年調(diào)查研究[2]表明近40%的PNEN為無功能性的。

回顧性分析本組患者的臨床特點發(fā)現(xiàn)，此類患者早期多表現(xiàn)為腹痛、腹脹、黃疸、厭油等消化系統(tǒng)癥狀，病程最長者達10余年，在外院長期被誤診為胃炎而耽誤了本病的診治，因此對于此類患者應(yīng)提高警惕，詳細(xì)詢問病史。無明顯癥狀因體檢發(fā)現(xiàn)的患者有8例，高達34.8%，因而定期體檢有助于早期發(fā)現(xiàn)本病。

B超、增強CT、MRI檢查及PET-CT等影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)PNEN的重要手段。PET-CT的準(zhǔn)確率最高，達到100%，缺點是價格昂貴。其次為增強CT，另有研究表明MRI檢查較增強CT診斷率高[3]，1.5 T MR 彌散加權(quán)序列對胰腺病變的定性具有較高的診斷價值[4]，與本研究出現(xiàn)差異的原因可能與本組病例數(shù)較少有關(guān)。B超檢查準(zhǔn)確率稍差，不能明確疾病性質(zhì)，但價格較便宜，適合體檢及普通患者的篩查，對高度懷疑患有腫瘤的患者應(yīng)建議行PET-CT、增強CT或MRI檢查，明確有無腫瘤及有無轉(zhuǎn)移灶，評估手術(shù)的可能性及風(fēng)險，并為醫(yī)生制定個體化治療方案提供幫助[5]。

目前，手術(shù)切除是局限期PNEN患者唯一的根治性治療方法。有調(diào)查顯示80%～85%的PNEN僅有約7%～15%的患者可以完全手術(shù)切除。伴轉(zhuǎn)移的患者，姑息性的手術(shù)切除治療也能顯著減輕腫瘤負(fù)荷，延長生存期，提高生活質(zhì)量。其中PNEN伴肝轉(zhuǎn)移最常見，本組共10例伴肝轉(zhuǎn)移PNEN患者，其中有6例行手術(shù)治療，包括1例胰十二指腸根治切除術(shù)聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移瘤局部切除術(shù)，有研究[6]顯示針對于轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟的年輕PNET患者，可考慮行肝移植手術(shù)。廣泛期的PNEN預(yù)后較差，臨床上以聯(lián)合多學(xué)科，制定個體化的綜合治療為主，除最常見的手術(shù)治療外，還應(yīng)考慮以下輔助治療方式：①化療：臨床常用的細(xì)胞毒藥物有：順鉑/卡鉑/奧沙利鉑聯(lián)和依托泊苷/吉西他濱、替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱、尼妥珠單抗聯(lián)合培美曲塞、鏈佐霉素加多柔比星等[7～9]。本組有8例接受化療，其中5例行以鉑類為主的一線化療，2周期療效評價均為穩(wěn)定或部分緩解。②放療：外放療適用于PNEN腦轉(zhuǎn)移、因骨轉(zhuǎn)移引起疼痛或有骨折風(fēng)險的患者，本組有1例患者因出現(xiàn)股骨頭轉(zhuǎn)移引起明顯疼痛行放療。③介入治療：有研究[10]表明由于肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)有豐富的血管，采用顆粒樣物質(zhì)或細(xì)胞毒制劑栓塞肝動脈，如：碘化油、鏈佐霉素、多柔比星等，可延長患者生存期，提高生活質(zhì)量。④靶向治療：酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成的藥物以及哺乳動物雷帕霉素抑制劑依維莫司和西羅莫斯等均為目前臨床上常用的靶向藥物，臨床療效顯著[11]。

綜上，PNEN是一類起病隱匿、病程較長、臨床表現(xiàn)復(fù)雜的少見疾病，不易早期發(fā)現(xiàn)及診斷，但其預(yù)后明顯好于胰腺外分泌惡性腫瘤。對于轉(zhuǎn)移性PNEN患者，包括根治性手術(shù)切除、姑息性手術(shù)治療、化療、放療及介入治療等綜合治療，仍可使患者得到生存獲益。因而臨床上對該病需強調(diào)早期發(fā)現(xiàn)、明確診斷、聯(lián)合多學(xué)科制定個體化的綜合治療方案，對提高PNEN的臨床治愈率、減少復(fù)發(fā)、改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量將具有重要的意義。

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Diagnosis and treatment of pancreatic neuroendocrine neoplasm：a study of 23 cases

ZHAOShu，HUYi

(DepartmentofOncology，TheGeneralHospitalofPeople’sLiberationArmy，Beijing100853，China)

HUYi

Objective To investigate the clinical and histological features，therapeutic methods and prognosis of pancreatic neuroendocrine neoplasm (PNEN).Methods Clinical data of 23 patients with pancreatic neuroendocrine neoplasm in our hospital from Dec.2008 to Aug.2014 were retrospectively analyzed.Results The 23 cases were all followed and 22 cases survived.Of these patients，17

surgery，8 received chemotherapy，1 received radiotherapy and 7 received interventional therapy.Recurrence was found in 1 case within 2 month after surgery.Conclusion It should develop an individualized treatment programs for patients with PNEN，which has important significance to enhance the clinical cure rate and improve the prognosis of patients.

Pancreas；Neuroendocrine neoplasm

胡 毅

R735.9

A

1672-6170(2015)02-0084-03

2014-10-21；

2014-12-23)