朱友文 宋 燦 霍海如 王麗芳 朱亞英 黃亞男 魏玉娜 譚余慶

(中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中藥安全評價中心，北京，100700)

中藥在2型糖尿病中的治療和胰島素抵抗中的研究進(jìn)展

朱友文 宋 燦 霍海如 王麗芳 朱亞英 黃亞男 魏玉娜 譚余慶

(中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中藥安全評價中心，北京，100700)

胰島素抵抗不僅是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)，也是高血壓、高血脂、冠心病等疾病的主要發(fā)病原因。胰島素抵抗在中醫(yī)病機(jī)上涉及到臟腑功能失調(diào)，重點在脾，和肝腎密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)有降糖作用的中藥達(dá)70余種，治療胰島素抵抗的單味藥以及復(fù)方都具有活血化瘀、益氣健脾、滋陰清熱、疏肝解毒和化痰除濕的功效。

中藥；2型糖尿??；胰島素抵抗

胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)是指機(jī)體在一定量的胰島素水平作用下，葡萄糖攝取和處理能力降低，肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞不能利用糖，以及肝細(xì)胞不能有效抑制糖元分解和糖異生，而向血中釋放過多葡萄糖，致使血糖濃度增高[1]。胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種病理狀態(tài)。

1988年Reaven提出了X綜合征的概念，認(rèn)為與IR密切相關(guān)。IR引起的血漿中高胰島素和高糖含量經(jīng)常導(dǎo)致代謝綜合征、痛風(fēng)和2型糖尿病。目前認(rèn)為，IR不僅是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)，也是高血壓、高血脂、冠心病等疾病的主要發(fā)病原因。

1 IR的中醫(yī)病機(jī)

糖尿病分1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他特殊類型的糖尿病[2]。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，中醫(yī)對IR的認(rèn)識可以追溯到對消渴病的研究上。IR在中醫(yī)病機(jī)上是脾氣虧虛導(dǎo)致的痰濕內(nèi)生、濁邪內(nèi)存，病理因素有痰濁、瘀血、氣虛、陽虛等，涉及到臟腑功能失調(diào)，病機(jī)重點在脾，和肝腎密切相關(guān)。

1.1 脾與IR 中醫(yī)認(rèn)為脾主運化、統(tǒng)血、輸布精微，為氣血生化之源，人體臟腑百骸皆賴脾以濡養(yǎng)，故有后天之本之稱。

《素問·經(jīng)脈別論》所述：“飲人于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五精并行”[3]?！鹅`樞·本臟》記載：“脾脆則善病消癉”；《素問·奇病論》記載：“此人必數(shù)食甘美而多肥也，轉(zhuǎn)為消渴”[4]。病理狀態(tài)下，當(dāng)各種致病因素影響到脾的運化功能時，脾失健運，不能將水谷精微“灌溉四旁”，其轉(zhuǎn)輸和散精功能減退，從而產(chǎn)生痰濕、濁瘀等病理產(chǎn)物，更重要的是水谷已轉(zhuǎn)化的精微無法布散至肺、胃、腎，使其失去滋養(yǎng)而陰津不足由此產(chǎn)生多種病癥[5]。臨床出現(xiàn)高血糖、高血脂，痰濕內(nèi)蘊可生濁致瘀，阻滯氣機(jī)、損及脈道，易形成瘀血，痰濁瘀血相互搏結(jié)，又可加重IR、脂糖代謝紊亂、臨床變證叢生。江南等[6]認(rèn)為，2型糖尿病等代謝疾病的IR實質(zhì)是脾氣虛導(dǎo)致的痰濕內(nèi)生，因陽虛及痰濕生瘀，因痰瘀滯留而生毒，部位重點在脾，和肝腎密切相關(guān)。

1.2 肝與IR 中醫(yī)理論認(rèn)為，糖尿病是因先天稟賦不足，體質(zhì)柔弱，加之飲食不節(jié)，情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)等致后天損耗過度，臟腑之間陰陽失調(diào)，終致陰損過多，陽必偏盛，陽太盛則致“消”[7]。王智明等[8]認(rèn)為2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，肝郁是始動因素，而后致肝郁化火、氣傷津虧、痰濁、瘀血內(nèi)生而產(chǎn)生消渴各證。

肝主疏泄，在五行中歸屬于木?！鹅`樞·本臟》記載：“肝脆則善病消癉易傷?！备螝庥艚Y(jié)、肝經(jīng)實熱、肝血瘀滯很可能是IR的致病因素之一。從肝失疏泄的病理分析，飲食不節(jié)，過食肥甘，好逸惡勞，氣血壅盛易致形體肥胖，痰濕內(nèi)阻，郁遏肝氣；長期的精神刺激，緊張壓抑，易怒傷肝，肝失條達(dá)，氣機(jī)紊亂；素體陰虛，勞欲過度，腎陰匱乏而致肝陰不足，肝失疏泄，致使氣血津液等精微物質(zhì)不能輸布，積聚不化，濕濁內(nèi)生，成痰成瘀，這些病理產(chǎn)物又會進(jìn)一步影響肝之疏泄，“五臟六腑肝為之將”(《甲乙經(jīng)》)，繼而引起臟腑功能紊亂，導(dǎo)致IR的產(chǎn)生發(fā)展[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，肝臟很可能是體內(nèi)胰島素最大的調(diào)節(jié)器官，人體對胰島素的敏感性或耐藥性與肝臟中的一種化學(xué)物質(zhì)有關(guān)，這種化學(xué)物質(zhì)能夠增加骨骼肌對葡萄糖的攝取[10]。

1.3 腎與IR 腎為先天之本，藏真陰而寓真陽，為水火之宅，腎火蒸化腎水，以滋養(yǎng)五臟之陰。腎陽主要有促進(jìn)機(jī)體的溫煦、運動、興奮的作用，能促進(jìn)氣的產(chǎn)生、運動和氣化。腎虛則陰陽失衡，或陰虛陽亢，余陽擾陰，陰失正常，聚痰成瘀；或陽虛陰盛，余陰少陽，陰失陽助，聚痰成瘀[11]。腎氣不足則各臟腑功能失調(diào)，陰陽失調(diào)則開闔失度，水液內(nèi)停，最終導(dǎo)致痰濕積聚，從而導(dǎo)致以濕痰瘀為臨床表現(xiàn)的IR相關(guān)疾病。張景岳在《景岳全書·痰飲》中說：“五臟之病，雖皆能生痰，然無不由于脾腎。蓋脾主濕，濕動則為痰；腎主水，水泛亦為痰”[12]。IR多發(fā)病于中年，可能與人到中年以后腎氣不足有關(guān)。徐麗君等[13]認(rèn)為，根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，糖尿病以虛為本，雖然病變可累及肺、脾、腎等臟腑，但腎虛為病機(jī)的中心環(huán)節(jié)，其病理生理基礎(chǔ)為IR。

2 中醫(yī)方藥對IR的治療

2型糖尿病的中醫(yī)證型：陰虛熱盛型、濕熱困脾型、氣陰兩虛型、陰陽兩虛型、血瘀水停型、血瘀絡(luò)脈型[14]。中醫(yī)治療IR的單味藥以及復(fù)方都具有活血化瘀、益氣健脾、滋陰清熱、疏肝解毒和化痰除濕的功效，這與IR的中醫(yī)病機(jī)有一定關(guān)系。

2.1 單味藥物治療 研究發(fā)現(xiàn)有降糖作用的中藥達(dá)70余種，常用的中藥如人參、黃芪、生地黃、黃精、玉竹、天花粉、知母、黃連、大黃、金銀花、薏苡仁、葛根、蒼術(shù)、魚腥草等[15]。單味中藥一般都有一定的作用靶點改善IR，其作用機(jī)制主要體現(xiàn)在三方面：改善胰島β細(xì)胞功能，刺激胰島素分泌；增加胰島素受體數(shù)目、增強胰島素的敏感性；抑制胰島素拮抗物質(zhì)的分泌以及促進(jìn)葡萄糖降解，最終達(dá)到改善IR的作用[16]。

李宗友[17]觀察胡蘆巴乙醇提取物(4-羥基異亮氨酸)對大鼠胰腺的作用時發(fā)現(xiàn)，此化合物主要作用于β細(xì)胞血漿膜的K+通道，刺激胰島素分泌。程秀珍等[18]用高熱量飼料加小劑量鏈脲佐菌素建立實驗性2型糖尿病大鼠模型后，用葛根、丹參、大黃治療6周，測定空腹血糖、血脂、血清胰島素，計算出胰島素敏感指數(shù)，結(jié)果表明：葛根、大黃能降低實驗性2型糖尿病大鼠空腹血糖、血脂，提高胰島素敏感指數(shù)，改善IR。喬琳琳等[19]研究發(fā)現(xiàn)黃連煎劑可以明顯改善IR，減少內(nèi)臟脂肪，上調(diào)p-AMPK-α的蛋白表達(dá)，明顯優(yōu)于黃連提取物鹽酸小檗堿。鄭琳穎等[20]發(fā)現(xiàn)白芍總苷能夠拮抗大鼠的高胰島素血癥和IR，提高胰島素的敏感性，降低血脂水平以及增強抗氧化能力。

此外，朱榮強等[21]觀察黃芪注射液改善60例2型糖尿病IR的作用，結(jié)果顯示：黃芪注射液可以顯著改善2型糖尿病IR。

2.2 復(fù)方治療 楊衛(wèi)杰等[22]用玉消湯(白芥子、澤瀉、枳實、漢防己、僵蠶、黃芪、白術(shù)、大黃、水蛭、三棱、莪術(shù)等)治療2型糖尿病IR，有效率為90.91%，方中白芥子、枳實化痰消積、理氣散結(jié)為君藥；澤瀉、漢防己利濕化濁為臣藥；黃芪、白術(shù)益氣健脾，僵蠶、大黃、水蛭、三棱、莪術(shù)活血化瘀、軟堅散結(jié)為佐使，諸藥合用共奏健脾化痰利濕、理氣活血祛瘀之功。

閆玲玲等[23]用祛胰抵方治療2型糖尿病IR，君藥以黃芪、人參、生地黃，重在補脾益氣養(yǎng)陰；臣藥以玄參、黃精、玉竹養(yǎng)陰潤燥生津以除煩渴，茯苓健脾利水滲濕，蒼術(shù)燥濕健脾祛痰，且可防諸藥滋膩生痰；佐以黃連清胃火，水蛭、蜈蚣祛瘀通絡(luò)，可明顯減輕患者的IR指數(shù)，升高胰島素敏感指數(shù)，降低血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)。王永剛等[24]研究四黃降糖顆粒(黃芪、生地黃、黃連、大黃鬼箭羽)對2型糖尿病IR大鼠模型的降糖作用，發(fā)現(xiàn)四黃降糖顆粒有增強胰島素敏感性和改善IR的作用。遲秀娥等[25]觀察清熱祛濁膠囊(桑白皮、黃連、知母、枳實、澤瀉、茯苓、大黃、紅花、川牛膝、山藥)對2型糖尿病合并代謝綜合征患者IR的影響，發(fā)現(xiàn)清熱祛濁膠囊與吡格列酮合用較單用吡格列酮療效顯著，能明顯降低血糖、血壓、HOMA-IR及調(diào)節(jié)血脂，這些作用可能均通過改善IR而實現(xiàn)。葛鵬玲等[26]觀察花旗澤仁(西洋參、薏苡仁、澤瀉等)對IR大鼠胰島素敏感性的影響，發(fā)現(xiàn)花旗澤仁顯著降低了血清FBG、FINS水平，升高了胰島素敏感指數(shù)，說明花旗澤仁可以提高胰島素敏感性而改善2型糖尿病IR。朱志章等[27]通過觀察溫臟扶正祛邪方聯(lián)合西藥降糖藥對2型糖尿病IR證屬虛寒者的作用，主方：紅參、制附子、干姜、桂枝、杏仁、吳茱萸、黃芪、茯苓、白術(shù)、大棗、生姜，結(jié)果顯示治療組無論是在降糖方面還是在改善IR方面，都有確切療效。仲懷中[28]運用榛黃解毒通絡(luò)方(基本方：榛花、大黃、地黃、黃連、人參、丹參)加減治療代謝綜合征52例，除濕降濁、益氣通絡(luò)、扶正抗毒，取得滿意療效。吳深濤[29]認(rèn)為糖尿病的IR系因腎虛、少陽不利兼瘀濁的病理變化，治療須以益腎化瘀、疏利少陽為主，并以瓜蔞瞿麥丸合大柴胡湯化裁治療取得滿意療效，基礎(chǔ)方藥由天花粉、山藥、茯苓、附子、瞿麥等組成，水煎服，2次/日。

此外，張一嬌[30]觀察丹梔逍遙散(當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、柴胡、茯苓、煨姜、薄荷、牡丹皮、梔子、甘草)對2型糖尿病患者IR的影響，發(fā)現(xiàn)治療組胰島素敏感指數(shù)、穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)較對照組有顯著改善，說明丹梔逍遙散可以顯著增強2型糖尿病患者胰島素的敏感性而改善IR。

3 展望

對于IR的研究，中醫(yī)藥尚處于探索階段。目前的研究對IR與不同證型的關(guān)系、治療的方藥進(jìn)行了嘗試性探索，結(jié)果表明中醫(yī)藥可以通過不同的途徑和環(huán)節(jié)改善IR。但是當(dāng)前對IR病因病機(jī)方面還未達(dá)成共識，在臨床療效評價以及中醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)等方面仍存在不足和尚待完成的任務(wù)。

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(2013-09-07收稿 責(zé)任編輯：曹柏)

Research of Traditional Chinese Medicine in Treating Type Ⅱ Diabetes and Insulin Resistance

Zhu Youwen,Song Can,Huo Hairu,Wang Lifang,Zhu Yaying,Huang Yanan,Wei Yuna,Tan Yuqin

(CenterforEvaluationofsafetyofTraditionalChineseMateriaMedica,InstituteofTCM,ChineseAcademyofTCM,Beijing100700,China)

Insulin resistance is not only the pathogenesis basis of type Ⅱ diabetes, but also the etiological agent of hypertension, hyperlipidemia and coronary heart disease. Insulin resistance is associated with dysfunction of depots and palaces, especially the spleen, as well as liver and kidney. Research shows that more than 70 kinds of traditional Chinese medicines have hypoglycemic effect. Chinese herbal compounds and singal herbs effective for insulin resistance can promote blood circulation for removing blood stasis, nourish spleen and enrich qi, strengthen yin and clear heat, relieve liver and detoxication, resolve phlegm and dampness.

Traditional Chinese Medicine;Type Ⅱ Diabetes; Insulin resistance

R259;R587.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.01.037