劉曉利，吳玉梅

(1 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南250022；2 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)

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冬蟲(chóng)夏草治療糖尿病腎病作用機(jī)制研究進(jìn)展

劉曉利1,2，吳玉梅1

(1 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南250022；2 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)

摘要：糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥之一，目前尚無(wú)有效治療方法。近年來(lái)，關(guān)于冬蟲(chóng)夏草在腎臟疾病中的保護(hù)作用得到認(rèn)可，可通過(guò)改善脂代謝、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解、抑制氧化應(yīng)激、修復(fù)足細(xì)胞、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抑制腎細(xì)胞凋亡等多途徑、多靶點(diǎn)抑制DN的發(fā)生、發(fā)展。

關(guān)鍵詞：冬蟲(chóng)夏草；糖尿病腎病;氧化應(yīng)激；細(xì)胞外基質(zhì)；脂代謝；足細(xì)胞；細(xì)胞因子；細(xì)胞凋亡

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致慢性腎衰竭,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)有效治療方法。冬蟲(chóng)夏草是我國(guó)名貴中藥，具有補(bǔ)虛填精、保肺益腎、 止血化痰等作用。現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，其具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗氧化、抗纖維化、抗細(xì)胞凋亡等作用[1]。近年來(lái)，關(guān)于冬蟲(chóng)夏草在腎臟疾病中的保護(hù)作用已逐漸得到認(rèn)可[2，3]?，F(xiàn)對(duì)其治療DN的作用機(jī)制綜述如下。

1改善脂代謝紊亂

DN患者存在明顯的脂質(zhì)代謝異常[4]。高脂血癥可導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)脂栓的形成，損傷腎小球?yàn)V過(guò)膜，導(dǎo)致蛋白尿；此外，脂質(zhì)在腎臟沉積可引起腎小球基膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)聚集，導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管損傷，最終導(dǎo)致腎功能受損。近年研究發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路，減少脂肪酸和膽固醇的合成，同時(shí)調(diào)控脂質(zhì)代謝過(guò)程中相關(guān)的基因表達(dá)、促進(jìn)脂肪酸氧化、促使脂質(zhì)代謝紊亂恢復(fù)正常[5]。Guo等[6]研究發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)草素可通過(guò)激活A(yù)MPK通路來(lái)改善脂代謝紊亂。蘇巖等[7]亦通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AMPK為蟲(chóng)草素調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的主要作用靶點(diǎn)。

2促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解

ECM合成及降解失衡是導(dǎo)致腎小球組織結(jié)構(gòu)破壞乃至腎小球硬化的關(guān)鍵[8]。研究發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草可通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-2/金屬蛋白酶組織抑制劑-2在腎組織中的表達(dá), 增加Ⅳ型膠原的降解, 減輕ECM在腎臟內(nèi)的堆積, 延緩DN發(fā)展，且治療越早，療效越好[9，10]。陳葉等[11]研究發(fā)現(xiàn)，DN 確實(shí)存在組織型纖溶酶原激活物/纖溶酶原激活物抑制劑(t-PA/PAI)表達(dá)失衡,而經(jīng)冬蟲(chóng)夏草干預(yù)后, DN大鼠一般情況較模型組好轉(zhuǎn), 血肌酐、尿素氮減少, 腎臟病理改變減輕，t-PA/PAI紊亂得到部分糾正, 提示冬蟲(chóng)夏草治療DN的機(jī)制之一為糾正纖溶酶原系統(tǒng)的紊亂。Song等[12]研究也證實(shí)了以上觀點(diǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草類真菌中提取出的多種新纖溶酶成分具有溶栓藥物開(kāi)發(fā)的巨大潛力[13，14]。

3抑制氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激被認(rèn)為是糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)展所涉及的主要途徑的共同點(diǎn)，氧化和抗氧化平衡是維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的必要因素。DN時(shí)產(chǎn)生的過(guò)量活性氧簇(ROS)難以被機(jī)體清除，導(dǎo)致ROS蓄積于體內(nèi),最終引起細(xì)胞死亡，加快DN進(jìn)展至終末期腎病[15]。黃可等[16]發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草可改善DN大鼠的腎功能，降低體內(nèi)ROS 及丙二醛水平，升高SOD和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX) 水平。國(guó)外研究[17]發(fā)現(xiàn)，高糖狀態(tài)下ROS的產(chǎn)生過(guò)多可能主要與線粒體功能紊亂有關(guān)，冬蟲(chóng)夏草制劑可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、減輕線粒體損傷，發(fā)揮其抗腎臟纖維化作用[18]。同時(shí)可通過(guò)降低NADPH氧化酶活性和抑制ROS產(chǎn)生，改善白蛋白誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[19]。

4抑制炎癥反應(yīng)

DN的發(fā)生、發(fā)展中存在炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)及炎性分子水平的升高，更有研究提出DN是一種糖脂代謝紊亂引起的炎癥性疾病[20]。目前認(rèn)為，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)是使各種炎性細(xì)胞尤其是單核細(xì)胞向病變部位聚集的主要因子，而核因子-κB(NF-κB)是調(diào)控MCP-1基因表達(dá)的最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一。研究發(fā)現(xiàn)，人工發(fā)酵冬蟲(chóng)夏草菌絲體干粉可抑制由NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),減少腎臟單核巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低纖維連接蛋白的沉積，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用,且該作用獨(dú)立于降糖作用之外[21]。彭琳等[22]研究發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草菌粉可使腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞、Ⅳ型膠原在大鼠腎組織中的表達(dá)降低，抑制單核/ 巨噬細(xì)胞在糖尿病大鼠腎組織中的浸潤(rùn), 抑制腎組織早期炎癥反應(yīng)。

5修復(fù)足細(xì)胞

足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過(guò)屏障結(jié)構(gòu)的主要成分，裂孔隔膜蛋白分子(nephrin、podocin)表達(dá)改變是足細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，DN大鼠腎小球足細(xì)胞中podocin和nephrin蛋白的表達(dá)均明顯降低，裂孔膜結(jié)構(gòu)和屏障功能的完整性降低，導(dǎo)致蛋白濾過(guò)加重[23]。潘夢(mèng)舒等[24]采用冬蟲(chóng)夏草菌粉干預(yù)DN大鼠模型后發(fā)現(xiàn)，24 h尿白蛋白排泄率顯著減少，腎小球肥大、腎小管變形明顯減輕，足細(xì)胞的足突融合、裂孔隔膜消失、裂孔數(shù)目減少等病變明顯改善，nephrin和podocin表達(dá)明顯增加。其他研究也發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草可通過(guò)恢復(fù)腎組織足細(xì)胞nephrin表達(dá)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[25，26]。

6調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β) 是DN發(fā)生發(fā)展中的核心因子, 它可以參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化、增加ECM 的聚集、促進(jìn)基質(zhì)分子表面受體整合素的表達(dá)等促使腎小球肥大、纖維化。冬蟲(chóng)夏草可通過(guò)下調(diào)TGF-β的表達(dá)，從而抑制高糖誘導(dǎo)的大鼠腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的發(fā)生[27，28]。施海濤等[29]選取人腎小球系膜細(xì)胞(HMC)為研究對(duì)象，觀察冬蟲(chóng)夏草發(fā)酵菌粉對(duì)高糖培養(yǎng)下HMC 增殖的影響，發(fā)現(xiàn)冬蟲(chóng)夏草發(fā)酵菌粉可能是通過(guò)下調(diào)TGF-β1基因表達(dá)、抑制高糖下HMC 的增殖來(lái)延緩腎小球硬化的。

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)是一種重要的促纖維化因子，可作為T(mén)GF-β1的下游效應(yīng)介質(zhì)，介導(dǎo)TGF-β1的促細(xì)胞外基質(zhì)合成作用。Ito等[30]研究發(fā)現(xiàn)，DN患者腎小管萎縮明顯的區(qū)域和間質(zhì)纖維化的區(qū)域CTGF mRNA 表達(dá)明顯增加，其表達(dá)高低與腎臟纖維化程度相關(guān)。有學(xué)者[31,32]發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草制劑可通過(guò)下調(diào)TGF-β1、CTGF的表達(dá)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腎臟的保護(hù)及抗腎纖維化作用。亦有研究發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草可通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和色素上皮衍生因子，改善血管內(nèi)皮損傷及慢性缺氧損傷，從而起到一定腎保護(hù)作用[33,34]。

7抑制腎臟細(xì)胞凋亡

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡參與了糖尿病腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的缺失，促進(jìn)了DN的發(fā)生、發(fā)展，發(fā)酵冬蟲(chóng)夏草菌粉可降低促凋亡基因Bax 表達(dá)、增加抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)，抑制DN大鼠的腎臟細(xì)胞凋亡率[35]。Bhaskaran 等[36]通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)并啟動(dòng)腎小管上皮細(xì)胞的凋亡過(guò)程。涂珊等[37]發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草提取液可通過(guò)抑制NRK-52E中Caspase-3的激活，抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。唐榮等[38]亦發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草可能通過(guò)增加腎小管上皮細(xì)胞Klotho的基因表達(dá)、抑制p53/p21基因凋亡通路和Caspase-3的激活發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

綜上所述，冬蟲(chóng)夏草可通過(guò)改善脂代謝、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解、抑制氧化應(yīng)激、修復(fù)足細(xì)胞、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抑制腎細(xì)胞凋亡等多途徑、多靶點(diǎn)抑制DN的發(fā)生、發(fā)展，具有良好的應(yīng)用前景。

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收稿日期：(2015-03-11)

基金項(xiàng)目：山東省中醫(yī)藥管理局基金項(xiàng)目(2013-310)。

中圖分類號(hào)：R587.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2015)46-0098-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.46.044