牛德營，高康，王志興，翟乃池

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬淄博市中心醫(yī)院，山東淄博255036)

彌漫性軸索損傷(DAI)是顱腦損傷的一種重要形式，主要發(fā)生于大腦灰、白質(zhì)交界處、左右大腦半球之間的胼胝體和大腦與小腦之間的腦干上端［1］;其基本病理表現(xiàn)為神經(jīng)軸索彌漫性損傷、胼胝體及上腦干背側(cè)局灶性損傷，即DAI三聯(lián)征［2］。DAI患者最突出的臨床特點是傷后原發(fā)性昏迷，表現(xiàn)為去大腦強直或去皮層強直，意識恢復(fù)較慢［3～5］。研究顯示，重型顱腦損傷患者中DAI占20%，顱腦死亡患者中DAI占29% ～43%［2］。由于缺乏特異性的早期診斷方法和治療手段，目前DAI的致殘率和病死率都很高。近年來，隨著診斷技術(shù)和方法的不斷改進，DAI的診斷取得了明顯進步;一些特異性作用于DAI病理生理過程的藥物也應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)將DAI的診斷和治療進展綜述如下。

1 DAI的發(fā)病機制

DAI可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷是指在剪切力的作用下，腦組織中不同密度的部位產(chǎn)生移位，引起原發(fā)性軸索和微血管斷裂。繼發(fā)性損傷是指在傷后數(shù)小時至數(shù)十天內(nèi)由創(chuàng)傷誘發(fā)的軸索局部變性，經(jīng)過一系列復(fù)雜的病理生理學(xué)過程，漸進發(fā)展至軸索斷裂，也稱為軸索的2次切割［6］。2次切割學(xué)說認為，盡管在傷后幾小時內(nèi)受損神經(jīng)細胞仍能保持其結(jié)構(gòu)完整性，但其細胞內(nèi)部迅速發(fā)生變化，包括細胞器形態(tài)變化、細胞骨架溶解、軸漿運輸障礙等。在這些變化后，只有少量細胞可以修復(fù)其生物學(xué)功能，絕大部分細胞發(fā)生壞死［7］。研究表明，繼發(fā)性軸索損傷機制涉及一系列病生理過程，其中Ca2+介導(dǎo)的蛋白水解通路的激活是導(dǎo)致軸索斷裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［8］。在有髓神經(jīng)纖維中，損傷時的剪切力可造成軸膜的損傷，形成多孔結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致局灶性軸膜通透性變化，引起原發(fā)性Ca2+內(nèi)流，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高激活鈣蛋白酶，降解微管蛋白、微管相關(guān)蛋白等細胞骨架蛋白［9］，軸膜的完整性被削弱，從而繼發(fā)持續(xù)的不可逆的通透性變化，最終導(dǎo)致整個損傷軸索節(jié)段改變，形成級聯(lián)放大效應(yīng)［10］。

2 DAI的診斷

2.1 影像學(xué)診斷 DAI的影像學(xué)診斷方法主要包括CT和MRI。由于CT圖像不能直接顯示腦內(nèi)白質(zhì)纖維的損傷，所以其在DAI的診斷中具有明顯的局限性。近年來MRI技術(shù)的巨大發(fā)展使其在DAI的診斷及病情判斷方面發(fā)揮了重要作用。MRI可分為常規(guī)MRI和功能MRI。常規(guī)MRI信號特點取決于DAI是非出血性還是出血性。臨床多數(shù)DAI病灶為非出血性，T1WI呈等低信號，當合并出血灶時顯示不均，但能夠清晰區(qū)分水腫灶與出血灶［11］。T2WI對于非出血性病灶顯示明顯優(yōu)于T1WI，呈高信號。流動衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列及T2WI在顯示軸索斷裂所致的腦水腫時表現(xiàn)為高信號。出血病灶信號取決于各時期的化學(xué)變化，可出現(xiàn)不同的信號改變。

廣義的功能MRI包括多種成像序列，如磁敏感加權(quán)成像(SWI)、彌散加權(quán)成像(DWI)、彌散張量成像(DTI)等。這些成像技術(shù)在臨床檢查中各具優(yōu)劣勢，在DAI的診斷中可發(fā)揮優(yōu)勢互補作用。① SWI是近年來發(fā)展起來的一種用于檢查組織磁場屬性的高分辨率3D梯度回波成像新技術(shù)，原理是利用血樣水平依賴效應(yīng)和組織之間磁敏感性差異來成像。由于DAI損傷常呈小灶性廣泛彌漫性出血，常規(guī)MRI難以顯示針尖大小的出血灶;但對于SWI而言，血紅蛋白的代謝產(chǎn)物大都是順磁性物質(zhì)，這些物質(zhì)即使在較小濃度時依然可以利用SWI技術(shù)檢測出來，一次SWI能夠顯示出彌漫微小的出血灶，并且可明確出血灶數(shù)目、大小及位置，從而更加精確地評估DAI預(yù)后［12］。② DWI主要以組織中水分子的擴散能力不同為成像基礎(chǔ)，它可以反映腦組織中水分子的彌散運動程度。DWI是目前成像速度最快而且是惟一能夠在活體上檢查到水分子擴散運動受限的序列，最顯著的特點是成像速度快，不受患者煩躁情緒的影響。DWI對診斷非出血性DAI敏感性高。崔明惠等［13］研究表明，DWI對非出血性 DAI的檢出率明顯高于其他影像學(xué)方法，DWI能較常規(guī)MRI更早、更準確地顯示DAI病灶信號變化，而且DWI顯示的DAI損傷灶體積和數(shù)量與預(yù)后明顯相關(guān)。③ DTI是在DWI基礎(chǔ)上發(fā)展起來的MRI技術(shù)，其可通過檢測水的擴散能力實現(xiàn)對活體組織結(jié)構(gòu)完整性和連貫性的評價，利用DTI進行的白質(zhì)纖維束示蹤成像(FT)技術(shù)可以重建出白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)位置和走形方向［14］。FT是目前世界上惟一能在活體上進行的無創(chuàng)神經(jīng)纖維成像技術(shù)。陳增愛等［15］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T在神經(jīng)纖維損傷病變的診斷中具有重要作用。DTI不僅可用于判斷DAI引起的白質(zhì)纖維束的損害程度及范圍，而且在觀察DAI早期微觀神經(jīng)病理變化方面也具有優(yōu)勢［15］。

2.2 生物標記物 腦白質(zhì)纖維受損后的生化級聯(lián)反應(yīng)和修復(fù)反應(yīng)過程中會出現(xiàn)多種蛋白質(zhì)的變化，這些蛋白質(zhì)的變化與DAI的發(fā)生緊密相關(guān)，對早期診斷 DAI及制定治療策略有重要意義［16，17］。DAI生物標記物可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷的生物標記物。DAI原發(fā)性損傷過程中的生物標記物主要有神經(jīng)微絲(NF)的3種亞型，即輕鏈蛋白(NF-L)、中鏈蛋白、重鏈蛋白(NF-H)，以及微管相關(guān)的TAU蛋白(MAP-TAU)。NF的這3種蛋白亞基共同參與細胞骨架的建立和軸漿的運輸［13］。NF結(jié)構(gòu)變化是軸索損傷最早、最有特征性的表現(xiàn)形式，它是軸索腫脹的始動因素。NF-L是對DAI最敏感的亞基，傷后0.5～2 h即可在腦脊液中檢測到其降解產(chǎn)物［18］。NF-H降解與Ca2+超載有關(guān)，其濃度與軸索損傷程度及受損神經(jīng)元的數(shù)量呈正相關(guān)。DAI患者血清NF-H降解產(chǎn)物的濃度曲線呈雙峰狀，峰值分別出現(xiàn)在傷后12 h和2 d，但傷后2 d的峰值較12 h的峰值高，間接說明繼發(fā)性軸索損傷的危害更大［18，19］。MAP-TAU 是一種細胞骨架蛋白，主要分布于軸索中，參與快速順向的軸漿運輸，與微管結(jié)合穩(wěn)定。DAI發(fā)生后MAP-TAU與軸索脫離，其酶解產(chǎn)物可以在體液中檢測到，故MAP-TAU水平變化可以間接反映軸索損傷程度［20］。

DAI繼發(fā)性損傷過程中的生物標記物主要為β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)。β-APP是一種跨膜蛋白，主要作用為促進軸突生長和保護神經(jīng)元免受興奮性氨基酸損害。正常情況下，體內(nèi)β-APP表達量極少，但在軸索斷裂后，神經(jīng)元合成β-APP明顯增加［21］，β-APP水平變化對 DAI的診斷具有重要價值。β-APP的銜接蛋白EF-65，其表達量在DAI后1、24 h呈雙峰曲線，其表達量的增加可以調(diào)整β-APP向神經(jīng)元表面轉(zhuǎn)運和誘導(dǎo)β-APP累積。雖然尚缺乏DAI患者的研究數(shù)據(jù)，但EF-65 mRNA有可能成為敏感、特異的 DAI早期診斷性生物標記物［22］。

3 DAI的治療

DAI是一個漸變性的病理過程，其發(fā)病機制復(fù)雜，病情進展較快，如何制定有效的治療策略是臨床工作中的重點。DAI最終結(jié)局為軸索斷裂及神經(jīng)細胞失聯(lián)，盡早干預(yù)才能最大限度保護未受損細胞，甚至促進受損細胞的功能恢復(fù)。長期以來臨床上對于DAI的治療一直缺乏特異性，效果也差強人意。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些能特異性作用于DAI病理生理過程的藥物，為DAI的治療打開了新的思路。例如，鈣依賴性酶抑制劑他克莫司和環(huán)孢素A，二者屬于結(jié)合蛋白質(zhì)家族的免疫抑制劑，均可以選擇性抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的激活，阻止Ca2+介導(dǎo)的神經(jīng)纖維變性壞死，從而發(fā)揮保護軸索的作用［23］。MDL-28170為高選擇性的肽醛類鈣蛋白酶抑制劑，動物實驗證實其可以起到保護神經(jīng)胞體結(jié)構(gòu)的功能［24］。胍丁胺是一種腦內(nèi)合成的神經(jīng)遞質(zhì)，作為一種興奮性氨基酸受體拮抗劑，對NMDA受體有拮抗作用，動物實驗表明其可以促進大鼠軸索損傷的恢復(fù);一氧化氮(NO)是人體內(nèi)一種重要的細胞因子調(diào)節(jié)劑，胍丁胺為NO內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑之一，可以抑制一氧化氮合酶的功能，從而保護神經(jīng)元細胞。此外，神經(jīng)節(jié)苷脂、維生素D3、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽等對DAI的預(yù)后也有積極的作用［25］。綜上所述，近年來DAI診斷及治療方面取得了明顯進步，但離臨床及患者預(yù)期尚遠，今后我們將從微觀研究入手，從改善DAI患者整體預(yù)后出發(fā)，進一步探索特異性的診斷及治療方法。

［1］Adams JH.Diffuse axonal injury in head injury:definition，diagnosis and grading［J］.Histopathology，1989，15(1):49.

［2］Cordobes F.Post-traumatic diffuse axonal brain injury:Analysis of 78 patients studied with computed to mography［J］.Acta Neurochirurgica，1986，81(1):27.

［3］Kelley BJ，F(xiàn)arkas O，Lifshitz J，et al.Traumatic axonal injury in the perisomatic domain triggers ultrarapid secondary axotomy and Wallerian degeneration［J］.Exp Neurol，2006，198(2):350-360.

［4］Yan EB，Johnstone VP，Alwis DS，et al.Characterising effects of impact velocity on brain and behaviour in a model of diffuse traumatic axonal injury［J］.Neuroscience，2013(248):17-29.

［5］Hayashi T，Ago K，Ago M，et al.Two patterns of beta-amyloid precursor protein(APP)immunoreactivity in cases of blunt head injury［J］.Leg Med(Tokyo)，2009(1):171-173.

［6］Johnson VE，Stewart W，Smith DH.Widespread τ and amyloid-β pathology many years after a single traumatic brain injury in humans［J］.Brain Pathol，2012，22(2):142-149.

［7］Rostami E，Davidsson J，Gyorgy A，et al.The terminal pathway of the complement system is activated in focal penetrating but not in mild diffuse traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2013，30(23):1954-1965.

［8］Li Y，Song J，Liu X，et al.High expression of STIM1 in the early stages of diffuse axonal injury［J］.Brain Res，2013，(1495):95-102.

［9］Chen XH，Meaney DF，Xu BN，et al.Evolution of neurofilament subtype accumulation in axons following diffuse brain injury in the pig［J］.Neuropathol Exp Neurol，1999，58(6):588-596.

［10］Tang-Schomer MD，Johnson VE，Baas PW，et al.Partial interruption of axonal transport due to microtubule breakage accounts for the formation of periodic varicosities after traumatic axonal injury［J］.Exp Neurol，2012，233(1):364-372.

［11］Wycliffe ND，Choe J，Holshouser B，et al.Reliability in detection of hemorrhage in acute stroke by a new three-dimensional gradient recalled echo susceptibility-weighted imaging technique compared to computed tomography:a retrospective study［J］.J Magn Reson Imaging，2004，20(3):372-377.

［12］Xu Y，Haacke EM.The role of voxel aspect ratio in determining apparent vascular phase behavior in susceptibility weighted imaging［J］.Magn Reson Imaging，2006，24(2):155-160.

［13］崔明惠，夏爽，祁吉，等.磁敏感加權(quán)成像在彌漫性軸索損傷中的臨床價值［J］.天津醫(yī)藥，2010，38(5):440-441.

［14］Basser PJ，Mattiello J.LeBihan D.MR diffusion tensor spectroscopy and imaging［J］.Biophys J，1994，66(1):259-267.

［15］陳增愛，馮曉源，李克，等.腦的功能磁共振成像及彌散張量成像的聯(lián)合應(yīng)用［J］.中國醫(yī)學(xué)計算機成像雜志，2004，10(5):304-307.

［16］Siedler DG，Chuah MI，Kirkcaldie MT，et al.Diffuse axonal injury in brain trauma:insights from alterations in neurofilaments［J］.Front Cell Neurosci，2014(8):429.

［17］Lin Y，Wen L.Inflammatory response following diffuse axonal injury［J］.Int J Med Sci，2013，10(5):515-521.

［18］Tang-Schomer MD，Johnson VE，Baas PW，et al.Partial interruption of axonal transport due to microtubule breakage accounts for the formation of periodic varicosities after traumatic axonal injury［J］.Exp Neurol，2012，233(1):364-372.

［19］Hamberger A，Huang YL，Zhu H，et al.Redistribution of neurofilaments and accumulation of beta-amyloid protein after brain injury by rotational acceleration of the head［J］.J Neurotrauma，2003，20(2):169-178.

［20］Van Geel WJ，Rosengren LE，Verbeek MM.An enzyme immunoassay to quantify neurofilament light chain in cerebrospinal fluid［J］.J ImmunolMethods，2005，296(1-2):179-185.

［21］Olsson A，Csajbok L，Ost M，et al.Marked increase of beta-amyloid(1-42)and amyloid precursor protein in ventricular cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury［J］.J Neurol，2004，251(7):870-876.

［22］Iino M，Nakatome M，Ogura Y，et al.Real-time PCR quantitation of FE65 a beta-amyloid precursor protein-binding protein after traumatic brain injury in rats［J］.Int Legal Med，2003，117(3):153-159.

［23］Okonkwo DO，Povlishock JT.An intrathecal bolus of cyclosporin a before injury preserves mitochondrial integrity and attenuates axonal disruption in traumatic brain injury［J］.J Cereb Blood Flow Metab，1999，19(4):443-451.

［24］Ai J，Liu E，Wang J，et al.Calpain inhibitor MDL-28170 reduces the functional and structural deterioration of corpus callosum following fluid percussion injury［J］.J Neurotrauma，2007，24(6):960-978.

［25］Wang KK，Larner SF，Robinson G，et al.Neuroprotection targets after traumatic brain injury［J］.Curr Opin Neurol，2006，19(6):514-519.