多囊卵巢綜合征治療藥物進(jìn)展

劉治國(guó)，朱玲琦，祝德秋

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多囊卵巢綜合征治療藥物進(jìn)展

劉治國(guó)1，朱玲琦2*，祝德秋2

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，其臨床表現(xiàn)多樣。生活方式的調(diào)整和減肥是PCOS的基礎(chǔ)治療，可以改善多種臨床癥狀?？诜茉兴幙捎糜谡{(diào)整月經(jīng)周期和改善高雄激素血癥?？剐奂に厮幬镉蟹贰⒎悄切郯?、螺內(nèi)酯等，可單用或與口服避孕藥合用。枸櫞酸氯米芬是促排卵的一線藥物，芳香化酶抑制劑是有前景的促排卵藥，在療效和不良反應(yīng)等方面可能優(yōu)于枸櫞酸氯米芬。改善PCOS患者的胰島素抵抗也很重要，二甲雙胍為一線藥物，噻唑烷二酮類藥物引起體重增加等不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用，新型降糖藥GLP-1可以有效地降低PCOS患者體重。有研究他汀類用于治療PCOS，但證據(jù)尚不充分。

多囊卵巢綜合征；促進(jìn)排卵；胰島素增敏劑

0 引言

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、高雄激素血癥、卵巢多囊樣變等，同時(shí)可伴有肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等代謝異常，成為2型糖尿病、心腦血管病和子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］。目前，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。治療PCOS的藥物較多，本文主要概述近年來(lái)國(guó)內(nèi)外治療PCOS的藥物研究進(jìn)展。

1 調(diào)整生活方式

目前研究認(rèn)為，肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、2型糖尿病等因素會(huì)加重PCOS［2］，患者首先應(yīng)進(jìn)行減肥、增加鍛煉、戒煙戒酒等生活方式調(diào)整。Badawy等［3］研究表明，控制飲食、加強(qiáng)鍛煉對(duì)于改善生殖功能是非常有效的，體重降低5%可促進(jìn)月經(jīng)周期和排卵功能恢復(fù)；Domecq等［4］研究顯示，改變生活方式能夠明顯降低PCOS患者的空腹血糖和胰島素水平；另有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體重降低5%～10%時(shí)，體內(nèi)胰島素水平可明顯降低，并且患者的卵巢功能也有所改善，約30%的不孕患者可以懷孕［5］。以上結(jié)果共同說(shuō)明生活方式的干預(yù)對(duì)PCOS患者是有益的。

2 復(fù)方口服避孕藥(COCs)

PCOS患者常見(jiàn)的臨床癥狀為月經(jīng)紊亂，表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)、量少或閉經(jīng)等。對(duì)于不需要懷孕的婦女，低劑量的短效復(fù)方激素口服避孕藥是最常用的月經(jīng)周期調(diào)節(jié)藥物。復(fù)方口服避孕藥以孕激素為主，配伍少量雌激素，如目前國(guó)內(nèi)常用的復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮(達(dá)英-35)，每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg。其作用機(jī)制是通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种葡虑鹉X促性腺釋放激素的分泌，也可直接抑制垂體前葉促性腺激素分泌，使血中卵泡雌激素(FSH)和黃體生成素(LH)含量減少，抑制卵泡的生長(zhǎng)和成熟，抑制排卵。

COCs還可糾正高雄激素血癥，改善雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)(痤瘡、多毛、脫發(fā)等)。COCs通過(guò)抑制LH的分泌，減少卵巢合成雄激素，另外還能增加肝合成性激素綁定蛋白，降低循環(huán)的游離雄激素，改善高雄激素血癥，減少毛發(fā)的生長(zhǎng)［6］。COCs廣泛用于治療痤瘡，一般服用3～6個(gè)月后，50%～90%患者的痤瘡都能得到改善［7］，尤其對(duì)于有深度囊腫的患者。2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)PCOS診療指南推薦多毛痤瘡和月經(jīng)不規(guī)律的POCS患者首先使用激素避孕藥進(jìn)行治療［8］。

盡管目前復(fù)方激素避孕藥使用較多，但其作為一線藥物治療PCOS仍有爭(zhēng)議。研究顯示，低劑量的COCs也可引起代謝異常和增加心血管風(fēng)險(xiǎn)［9］，同時(shí)還可能增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)［10］，因此其長(zhǎng)期使用的安全性值得關(guān)注。目前其使用禁忌證包括靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病、累及血管的糖尿病、嚴(yán)重的肝臟疾病等。

3 孕激素

對(duì)于雄激素水平升高和胰島素抵抗不明顯的PCOS患者，可以單獨(dú)使用孕激素治療。常用的孕激素有安宮黃體酮、地屈孕酮、甲羥孕酮等。Yazici等［11］研究顯示，與安慰劑組相比，黃體酮能夠增加妊娠率和出生率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 促排卵藥物

稀發(fā)排卵或不排卵是PCOS患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。枸櫞酸氯米芬(Clomiphene citrate,CC)，又稱克羅米芬,是目前最常用的促排卵藥物。它是一種選擇性的非固醇類雌激素阻斷劑，能夠特異性地與雌激素受體結(jié)合，阻斷雌激素對(duì)下丘腦負(fù)反饋調(diào)節(jié)，增加促性腺激素釋放激素的生成，促進(jìn)排卵。Badawy等［12］研究發(fā)現(xiàn)，治療后CC組直徑>16 mm的毛囊數(shù)量和子宮內(nèi)膜厚度均顯著高于他莫昔芬組，且CC組妊娠率(18.7%)也顯著高于他莫昔芬組(10.8%)，顯示氯米芬比他莫昔芬對(duì)PCOS患者有更好的治療效果。枸櫞酸氯米芬具有弱抗雄激素作用，影響宮頸粘液，導(dǎo)致精子不宜生存和穿透；另外還影響輸卵管的蠕動(dòng)和子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利于胚胎著床，因此在近排卵期可適量合用戊酸雌二醇等雌激素。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有血管舒縮性潮熱、腹部不適、胸部疼痛、惡心嘔吐、頭痛、多胎妊娠等。

在過(guò)去十年中，芳香酶抑制劑已被用于乳腺癌的輔助治療。該藥分別阻止睪酮和雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮，因此可抑制雌激素對(duì)下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋，導(dǎo)致促性腺激素的分泌增加，促進(jìn)卵巢卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育。2001年芳香化酶抑制劑首次應(yīng)用于促排卵，目前關(guān)于芳香化酶抑制劑的研究較多。Roy等［13］研究顯示，來(lái)曲唑組的排卵率為66.6%，與氯米芬組67.9%的排卵率相近，但是來(lái)曲唑組子宮內(nèi)膜厚度為9.1 mm，而氯米芬組僅為6.3 mm，表明來(lái)曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜具有更好的反應(yīng)性；且來(lái)曲唑組妊娠率(43.8%)也高于氯米芬組(26.4%)。Kar［14］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分為來(lái)曲唑組(5 mg)和CC組(100 mg)，兩組患者的平均年齡、BMI、不孕時(shí)長(zhǎng)均相似。結(jié)果顯示來(lái)曲唑組排卵率(73.08%)和CC組(60.78%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.398)，子宮內(nèi)膜厚度差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是來(lái)曲唑組的單胎率和妊娠率均明顯高于CC組。以上結(jié)果表明，芳香化酶抑制劑具有應(yīng)用前景。然而，2005年諾華公司曾發(fā)布關(guān)于使用來(lái)曲唑促生育的禁忌證以及在大鼠中發(fā)現(xiàn)胚胎毒性、胎兒毒性、致畸性可能性的“醫(yī)師警告信”，盡管近年來(lái)的研究提示，來(lái)曲唑引起出生缺陷發(fā)生率很低［15］，但醫(yī)生在應(yīng)用中仍應(yīng)謹(jǐn)慎。

促性腺激素主要適用于耐枸櫞酸氯米芬的患者，常用藥物有人絕經(jīng)期促性腺激素(Human menopausal gonadotropin,HMG)，另外還有高純度FSH(HP-FSH)和基因重組FSH(r-FSH)，被推薦作為二線療法［16］。促性腺激素的作用機(jī)制是誘導(dǎo)排卵，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)，增加受精能力。促性腺激素的優(yōu)點(diǎn)是不產(chǎn)生外周抗雌激素作用，缺點(diǎn)是造成多胎妊娠，增加卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生率(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)，且耗時(shí)、價(jià)格高，需要監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育［3,17］。用法為小劑量遞增療法，起始劑量為37.5～75 IU/d，1周后如果卵泡無(wú)反應(yīng)，可增加50%用量，具有較好的安全性［18］。

5 抗高雄激素血癥

PCOS患者常伴有高雄激素血癥，臨床表現(xiàn)為多毛、痤瘡、雄激素性脫發(fā)等?？剐奂に厮幬餀C(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素綁定受體或減少雄激素生成，降低雄激素水平，主要藥物為口服避孕藥。另外，醋酸環(huán)丙孕酮(Cyproterone acetate,CPA)、螺內(nèi)酯、氟他胺、非那雄胺等藥物也可單用或合用于治療高雄激素血癥。CPA為甾體抗雄激素藥物，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地與睪酮結(jié)合，抑制5α還原酶活性，具有很強(qiáng)的抗雄激素作用。研究顯示，高劑量與低劑量的CPA在治療多毛等癥狀上無(wú)明顯差別，因此目前推薦低劑量使用。其不良反應(yīng)包括肝毒性、頭痛、體重增加、性欲減低、水腫、情緒改變等［19-20］。螺內(nèi)酯是一種醛固酮拮抗劑，既可以抑制雄激素受體，也能夠抑制5α雄激素活性，有研究表明，螺內(nèi)酯與口服避孕藥有協(xié)同作用［21］，因此常與口服避孕藥物合用。氟他胺是一種類固醇類的抗雄激素藥物，通常用來(lái)治療前列腺癌，但治療多毛癥也有效，一般為小劑量治療。目前雖然沒(méi)有證據(jù)提示低劑量的氟他胺會(huì)引起肝毒性，但用藥時(shí)仍應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。非那雄胺為5α還原酶抑制劑，可以抑制睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，可用于治療多毛。有研究顯示，抗雄激素藥物聯(lián)合使用二甲雙胍或口服避孕藥，效果更佳［22-23］。

6 胰島素增敏劑

PCOS與高胰島素血癥、胰島素抵抗之間的關(guān)聯(lián)導(dǎo)致了胰島素增敏劑的使用。目前人們對(duì)二甲雙胍在PCOS治療中的作用已有了新的認(rèn)識(shí)，二甲雙胍不僅能夠降低血糖，而且能夠增強(qiáng)機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性，同時(shí)還可以改善血管炎癥和脂代謝異常等致動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，另外對(duì)高雄激素血癥、月經(jīng)周期以及排卵功能均有一定的改善作用。近年來(lái)PCOS的治療重心已從促進(jìn)排卵轉(zhuǎn)向改善胰島素抵抗，Diamanti-Kandarakis等［24］研究顯示，二甲雙胍可降低PCOS患者的血糖水平并改善胰島素抵抗，并推薦作為PCOS治療的首選。Tang等［25］研究結(jié)果也說(shuō)明了二甲雙胍能夠提高PCOS患者的排卵率和妊娠率，這與以前的研究結(jié)果是一致的。Xiao等［26-27］研究也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠提高PCOS患者排卵率和妊娠率，且二甲雙胍與枸櫞酸氯米芬合用比單一藥物效果好。

吡格列酮和羅格列酮等噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones,TZDs)能夠增加機(jī)體外周組織對(duì)胰島素的敏感性，增加葡萄糖的利用，減輕胰島素抵抗和高胰島素血癥，降低雄激素濃度，從而有效改善卵巢功能，恢復(fù)排卵。Du等［28］研究表明，與安慰劑組相比，TZDs能夠顯著降低PCOS患者空腹血糖和胰島素水平，但是在降低雄激素水平方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且TZDs可能會(huì)導(dǎo)致體重增加。因此，TZDs目前不作為PCOS治療一線的選擇，可用于存在胰島素抵抗但二甲雙胍無(wú)效或不耐受的患者，且噻唑烷二酮為妊娠C級(jí)藥物，不推薦有生育要求的患者使用。

GLP-1類似物為新型降糖藥物，在降糖的同時(shí)還能通過(guò)減輕饑餓感和能量攝入降低體重和體脂量。Elikind-Hirsch等［29］進(jìn)行了一項(xiàng)24周的初步研究，研究對(duì)象為肥胖、低排卵的PCOS婦女，合用GLP-1組在排卵率、激素水平、代謝水平等方面明顯優(yōu)于單用二甲雙胍組。另一項(xiàng)研究提示，通過(guò)二甲雙胍治療6個(gè)月后而體重減輕小于5%的肥胖PCOS患者，GLP-1可以進(jìn)一步降低體重［30］。

7 降脂藥物

他汀類降脂藥是一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過(guò)抑制雄激素的底物膽固醇的合成，從而減少雄激素的生成。Sathyapalan等［31］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲空白對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，PCOS患者服用阿托伐他汀12周后，炎癥和高雄激素血癥，以及TC、LDL-C、TG、C反應(yīng)蛋白、雄激素、HOMA-IR(一種用于評(píng)價(jià)胰島素抵抗的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))等相關(guān)代謝參數(shù)都有顯著降低。Kaya等［32］將PCOS患者隨機(jī)2組，分別給予阿托伐他汀(20 mg/d)和辛伐他汀(20 mg/d)，結(jié)果顯示，兩種他汀都能夠有效減輕PCOS患者炎癥、高雄激素血癥、氧化應(yīng)激和代謝參數(shù)，阿托伐他汀主要改善空腹胰島素和胰島素敏感性，而辛伐他汀改善睪酮水平更有優(yōu)勢(shì)。Puurunen等［33］將PCOS患者隨機(jī)分為阿托伐他汀組(20 mg/d)和安慰劑組，時(shí)間為6個(gè)月，結(jié)果顯示，阿托伐他汀能夠改善慢性炎癥和脂質(zhì)代謝，但降低了PCOS患者的胰島素敏感性，以上研究結(jié)果存在一定的差別，這可能與研究對(duì)象、試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)以及測(cè)定方法等因素有關(guān)，但是他汀在改善炎癥和脂質(zhì)代謝方面是一致的，他汀治療PCOS仍有待于進(jìn)一步研究。

8 總結(jié)

綜上所述，PCOS患者的臨床表現(xiàn)多樣，生活方式的調(diào)整，包括飲食控制、增加運(yùn)動(dòng)和控制體重是PCOS患者特別是超重和肥胖患者治療的基礎(chǔ)。根據(jù)患者不同的臨床表現(xiàn)和治療要求，可以選擇不同的藥物進(jìn)行治療，用藥中須注意藥物使用的禁忌和藥物不良反應(yīng)。另外，對(duì)于藥物治療失敗的患者也可選擇卵巢打孔術(shù)和體外受精等其他治療。

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Advances in the treatment of polycystic ovary syndrome

LIU Zhi-guo1,ZHU Ling-qi2*,ZHU De-qiu2

(1.The First People′s Hospital of Suqian,Suqian 223800,China;2.Tongji Hospital of Shanghai,Shanghai 200031,China)

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine disease in women,the clinical manifestation of PCOS is varied.Modifications in lifestyle and weight loss is the basic treatment for PCOS,it can improve the clinical symptoms of the PCOS patients.Oral contraceptive pills (OCP) can adjust the menstrual cycles and improve hyperandrogenism.Antiandrogens,including flutamide,finasteride,spironolactone and so on,can be used alone or in combination with OCP.Clomiphene citrate (CC) is one of the fist-line treatments for ovulation induction,selective aromatase inhibitors are promising new ovulation-inducing agents.The efficacy and adverse reaction are probably better than CC.Metformin should be used as the first-line drugs to improving the insulin resistance in PCOS patients.The application of thiazolidinediones is limited due to the weight gain and other adverse reactions.New antidiabetes drug GLP-1 can effectively reduce the weight of PCOS patients.There are also several studies of statins in the treatment of PCOS,but the evidence is not sufficient.

Polycystic ovary syndrome;Ovulation induction;Insulin sensitizers

2014-12-03

1.宿遷市第一人民醫(yī)院，江蘇 宿遷 223800；2.上海市同濟(jì)醫(yī)院，上海 200031

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201509027