邱建紅

（江蘇省南通市中醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 226001）

中藥注射劑是藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。中藥注射劑在臨床上應(yīng)用廣泛。然而近些年關(guān)于中藥注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）也屢見報道，如魚腥草注射液、刺五加注射液和茵梔黃注射液等多個中藥注射劑就曾因嚴(yán)重不良反應(yīng)而被停止或暫停銷售與使用。因此，正確認(rèn)識中藥注射劑的不良反應(yīng)及安全使用已是當(dāng)務(wù)之急。

1 不良反應(yīng)表現(xiàn)

中藥注射劑成分復(fù)雜、作用靶點(diǎn)多、有效成分不明確，因此其ADR具有多發(fā)性和普遍性、臨床表現(xiàn)多樣性、不可預(yù)知性、不確定性及批與批之間的差異性等特點(diǎn)[2]。中藥注射劑ADR常累及多器官、多組織、多系統(tǒng)，其中全身性表現(xiàn)為過敏性反應(yīng)、過敏性休克、高熱、寒戰(zhàn)、皮疹及皮膚瘙癢等，呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸急促等，消化系統(tǒng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，血液系統(tǒng)表現(xiàn)為出血、過敏性紫癜等，心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為心律失常、心慌氣短等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為頭痛、頭暈、眩暈等，運(yùn)動系統(tǒng)表現(xiàn)為腰背劇痛、關(guān)節(jié)腫脹疼痛等[3]。其中過敏反應(yīng)發(fā)生頻率最高，也是導(dǎo)致嚴(yán)重ADR事件的主要原因。

2 ADR產(chǎn)生原因

2.1 藥物因素

中藥材受產(chǎn)地、氣候、采收季節(jié)、加工炮制、貯藏等因素影響，致使相同名稱的中藥注射劑在不同廠家或同一廠家不同批次之間質(zhì)量差異較大，質(zhì)量的不穩(wěn)定造成療效的不穩(wěn)定進(jìn)而影響藥物安全性。中藥注射劑多為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，原料藥味數(shù)越多，工藝越復(fù)雜，其ADR發(fā)生率越高。制備過程中對藥物提純不夠，制備多采用水醇法、醇水法、蒸餾法等方法，制得的中藥注射劑可能含有引起過敏反應(yīng)的致敏原，如某些植物蛋白、多糖等大分子物質(zhì)和綠原酸、鞣質(zhì)等小分子化合物。另外，在生產(chǎn)工藝中加入的增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑等附加劑均可能成為致敏原而使機(jī)體致敏。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠完善，無法對所有成分均作出定性鑒別和定量測定。上市前臨床試驗(yàn)病例較少，試驗(yàn)時間短，觀察期短，受試者選擇面較窄等因素，也可影響藥物不良反應(yīng)的觀察[4]。

2.2 醫(yī)源因素

選用不規(guī)范。中藥注射劑的使用應(yīng)遵循以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)的辨證施治。然而臨床醫(yī)生特別是西醫(yī)師往往按照現(xiàn)代藥理理論指導(dǎo)用藥，而忽略或拋棄中醫(yī)的辨證論治，寒證用寒藥、熱證用熱藥，可能會適得其反，或出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此使用時應(yīng)將中醫(yī)辨證與中醫(yī)辨病相結(jié)合、西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證相結(jié)合，使藥品適應(yīng)癥與臨床診斷相符，而不能僅僅依據(jù)西醫(yī)診斷作為選擇標(biāo)準(zhǔn)[5]。

超劑量使用。中藥注射劑應(yīng)按照說明書推薦劑量、調(diào)配要求及療程使用。劑量過大、溶媒量過少導(dǎo)致藥物濃度偏大、長期連續(xù)用藥均可導(dǎo)致藥源性疾病的發(fā)生。

配伍不當(dāng)。中藥注射劑宜單獨(dú)使用，與其他藥品配伍時易產(chǎn)生渾濁、變色或沉淀現(xiàn)象。如炎琥寧注射液不宜與氨基糖苷類、喹諾酮類藥物配伍。

盲目聯(lián)合用藥。不合理的聯(lián)合用藥將會增加不良反應(yīng)發(fā)生的幾率，如使用活血化瘀類中藥注射劑的同時使用低分子肝素鈉、依諾肝素鈉或肝素鈉等抗凝藥[5]，對于有出血傾向者慎用；對年齡偏大，合并有其他慢性疾病患者，兩者合用會增加出血風(fēng)險。

溶劑選擇不當(dāng)。中藥注射劑成分復(fù)雜，與輸液配伍后可能出現(xiàn)pH、澄明度的變化或不溶性微粒超標(biāo)等問題。靜脈輸液中微粒過多，會造成局部血管堵塞、供血不足，發(fā)生靜脈炎和水腫、肉芽腫、過敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)等。因此，應(yīng)根據(jù)藥液的pH質(zhì)控要求選擇合適的溶媒，不可隨意更改。如參麥注射液pH值為4～6.5，若與0.9%氯化鈉注射液配伍會產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加不良反應(yīng)的發(fā)生幾率[6]，因此一般使用5%葡萄糖注射液稀釋。用于糖尿病患者時建議選擇與5%葡萄糖注射液性質(zhì)較為接近的果糖注射液[7]，或在輸液前注射胰島素以維持血糖穩(wěn)定，盡量避免使用0.9%氯化鈉注射液。

操作因素。配制藥物時未嚴(yán)格遵循無菌原則，配制后放置時間過長、放置溫度過高或過低。滴速過快，分組輸液時未沖管等均可增加不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

2.3 患者因素

不同患者因遺傳、個體免疫系統(tǒng)、體內(nèi)代謝酶及對藥物的耐受不同，致使用藥后反應(yīng)各不相同。既往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)患者更易發(fā)生過敏反應(yīng)。老年人肝腎功能衰退、聯(lián)合用藥現(xiàn)象普遍，新生兒、嬰幼兒肝腎功能尚未發(fā)育成熟，這部分特殊人群耐受能力弱，當(dāng)正常劑量或小于正常劑量時即可發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。此外，患者精神不佳、過度勞累、用藥時間等也可導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)。

3 提高安全性措施

3.1 提高注射劑質(zhì)量

應(yīng)規(guī)范建立中藥材生產(chǎn)基地。生產(chǎn)廠家在GAP認(rèn)證的藥材基地采購原料藥，使中藥材在種植、采摘、加工等程序?qū)崿F(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，同時對處方中各中藥材采用指紋圖譜控制技術(shù)以保證原材料質(zhì)量的可靠和穩(wěn)定[8]。

規(guī)范和改進(jìn)制劑工藝。生產(chǎn)工藝的科學(xué)化、規(guī)范化以及穩(wěn)定性是保證中藥注射劑療效、減少其批間差異、降低ADR發(fā)生率的基本措施。應(yīng)制定國家統(tǒng)一的中藥注射劑生產(chǎn)規(guī)范和生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)，使中藥注射劑的生產(chǎn)有標(biāo)準(zhǔn)可循[3]。要加快推廣應(yīng)用微孔濾膜、超濾等現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)，逐步解決注射劑中的雜質(zhì)殘留、顆粒過大等問題。

嚴(yán)格制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。引入指紋圖譜，建立多指標(biāo)項(xiàng)含量測定的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性和安全性，進(jìn)而提高中藥注射劑不良反應(yīng)的控制水平。

3.2 規(guī)范臨床使用

中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的功能主治和給藥途徑使用，禁止超說明書用藥。應(yīng)遵循辨證施治的原則進(jìn)行個體化給藥，要辨別陰陽、寒熱、表里、虛實(shí)，有針對性地選擇中藥注射劑。嚴(yán)格掌握用法用量及療程，選擇正確的溶媒，避免加大濃度，防止長期用藥，把握“中病即止”的原則。科學(xué)配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需要聯(lián)合使用其他藥物時應(yīng)考慮與中藥注射劑的間隔時間及藥物相互作用等問題。建立靜脈用藥調(diào)配中心，最大限度降低藥液配置過程被有害化學(xué)成分、微粒、細(xì)菌和熱源等污染的概率[9]。按照說明書推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度規(guī)范操作。把握配藥后放置時間，嚴(yán)格控制滴速，使用帶終端濾器的輸液器具，保持治療室、輸液室和病房清潔，空氣暢通。

3.3 重視患者個體差異

用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者有無藥物過敏史，對老人、兒童及肝腎功能異常等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應(yīng)慎重使用，加強(qiáng)輸液巡回觀察，增強(qiáng)臨床監(jiān)護(hù)意識。

3.4 開展ADR監(jiān)測

臨床藥師要深入臨床進(jìn)行干預(yù)指導(dǎo)，配合臨床醫(yī)生做好不良反應(yīng)報告的收集、整理和分析，建立醫(yī)院不良反應(yīng)動態(tài)數(shù)據(jù)庫，對疑似藥品造成的不良反應(yīng)要及時呈報上級主管部門，為逐步建立和完善上市藥品再評價體系提供可靠的臨床一線資料。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典一部[M].2010版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

[2] 陳曉.中藥注射劑不良反應(yīng)分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，34（3）：435-436.

[3] 尹婕，金少鴻.中藥注射劑不良反應(yīng)現(xiàn)狀及風(fēng)險控制措施淺析[J].中國藥事，2013，27（9）：989-993.

[4] 丁紅，趙俊蘋.淺談中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生原因[J].醫(yī)藥與保健，2014，22（1）：128-129.

[5] 沈國琴，黃貫平.我院骨科活血化瘀中藥注射劑使用情況分析[J].中國藥業(yè)，2014，23（16）：66-68.

[6] 陽國英，付京.中藥注射劑不良反應(yīng)風(fēng)險識別及干預(yù)[J].護(hù)理實(shí)踐與研究，2014，11（8）：152-153.

[7] 鄭雪.中藥注射劑溶媒選擇的統(tǒng)計分析[J].中國藥事，2014，28（7）：795-798.

[8] 王振中，劉濤，凌婭.中藥注射劑安全性問題的探討[J].藥物警戒，2006，3（4）：229-231.

[9] 呂霞，張曉紅.幾種含人參皂苷成分中成藥制劑的輸液管理[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，16（1）：56-58.