蔡輝，劉春麗，趙智明

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，南京210002)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是全身性自身免疫性疾病，其主要病理表現(xiàn)是可動(dòng)關(guān)節(jié)的滑膜炎癥，其治療目標(biāo)是緩解疼痛、減輕炎性反應(yīng)、維持關(guān)節(jié)功能、結(jié)束病原過程。目前，治療RA的主要藥物是非甾體抗炎類藥(NSAIDs)、慢性抗風(fēng)濕病類藥物(DMARDs)以及生物制劑等。隨著對(duì)RA發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，世界范圍內(nèi)的研究者開始嘗試新免疫調(diào)節(jié)方法治療RA。

姜黃素是從草本植物姜黃的根莖中提取出來的酚類色素，是姜黃的主要成分，主要藥理特性有抗炎、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗脂質(zhì)過氧化、抗病毒等，而且毒性較低，越來越受到國內(nèi)外的重視。從上世紀(jì)80年代開始，國際上對(duì)中藥姜黃及姜黃素的藥理學(xué)作用已有概述，抗風(fēng)濕是姜黃素的主要藥理活性之一，其抑制RA作用已在許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，并成為近期研究熱點(diǎn)。因此，對(duì)姜黃素抗RA有效作用機(jī)制的精確把握，有助于開發(fā)新的RA治療措施。

1 姜黃素對(duì)RA免疫細(xì)胞的影響

RA屬于全身性自身免疫性疾病，是自身抗體與自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞共同參與的自身免疫性疾病，其中T淋巴細(xì)胞的自身免疫活性在RA發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。由此設(shè)想，可以通過恢復(fù)T細(xì)胞的免疫耐受作為疾病治療的手段之一。

Th細(xì)胞與成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)相互作用，在RA關(guān)節(jié)破壞過程中發(fā)揮重要作用。Th1和Th2細(xì)胞均能夠表達(dá)大量的巨噬細(xì)胞抑制因子(MIF)，F(xiàn)LS在與Th1和Th2細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)大量表達(dá)。利用抗MIF抗體中和MIF作用后，明顯降低FLS細(xì)胞MMPs的表達(dá)。MIF缺失的小鼠體內(nèi)分離出來的Th細(xì)胞所分泌的Th特有的細(xì)胞因子與野生型小鼠相比，F(xiàn)LS表達(dá)MMPs的能力明顯下降。因此，MIF可能是Th1和Th2細(xì)胞分泌的重要促炎癥因子，能夠誘導(dǎo)FLS表達(dá)MMPs，可能治療RA的重要靶向物質(zhì)［1］。

1.2 B淋巴細(xì)胞 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞和漿細(xì)胞在RA發(fā)病的始動(dòng)階段和持續(xù)進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。新的小鼠自發(fā)性關(guān)節(jié)炎模型，如K/BxN模型，可為這一理論提供支持。在該模型中，耐受功能的喪失導(dǎo)致了自身抗體的產(chǎn)生、天然免疫的活化和慢性滑膜炎的產(chǎn)生。而以CD20單抗為例的B細(xì)胞靶向治療對(duì)于治療RA確實(shí)有效，為以B細(xì)胞為靶點(diǎn)治療自身免疫紊亂提供理論基礎(chǔ)。

B淋巴細(xì)胞在介導(dǎo)RA過程主要通過誘導(dǎo)自身抗體、向其他單核細(xì)胞提供支持和直接作用于炎癥信號(hào)通路。B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體在RA疾病中發(fā)揮重要作用，包括類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等，此外B細(xì)胞還能夠產(chǎn)生細(xì)胞因子或作為抗原遞呈細(xì)胞以增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答。因此，影響RA病程中B細(xì)胞的激活和自身抗體的產(chǎn)生可能會(huì)對(duì)RA產(chǎn)生重要影響。

通過姜黃素對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的脾臟B細(xì)胞增殖反應(yīng)情況發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠抑制B淋巴細(xì)胞增殖，可能是抑制Toll樣受體(TLRs)配體刺激B細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路激活有關(guān)［9］。在成熟B細(xì)胞淋巴瘤研究中發(fā)現(xiàn)，低濃度姜黃素能夠抑制B淋巴細(xì)胞增殖，并能夠呈時(shí)間和劑量依賴性導(dǎo)致B細(xì)胞凋亡，主要作用機(jī)制為姜黃素下調(diào)B淋巴細(xì)胞生存基因egr-1、c-myc和bcl-XL以及促進(jìn)腫瘤抑制基因p53表達(dá)，并下調(diào)NF-κB結(jié)合活性有關(guān)［10］。這些為姜黃素抑制RA中B細(xì)胞激活提供治療思路。

1.3 巨噬細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞 激活的巨噬細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞是促炎癥因子，如TNF-α和IL-1β產(chǎn)生的重要來源，促炎癥因子能夠進(jìn)一步促進(jìn)炎性細(xì)胞的聚集和細(xì)胞因子、趨化因子、MMPs、環(huán)氧化酶-2以及其他炎性物質(zhì)的合成。

少突膠質(zhì)細(xì)胞是指分布在腦組織中的巨噬細(xì)胞，主要是起免疫監(jiān)督作用，在神經(jīng)系統(tǒng)方面發(fā)揮重要作用，具有神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù)性雙重作用，激活后能夠釋放大量的炎癥分子和神經(jīng)毒性因素，能夠?qū)е律窠?jīng)變性性疾病發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的激活，通過減少促炎癥因子生成和釋放［11］。姜黃素對(duì)巨噬細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞的影響主要是通過抑制細(xì)胞表面TLR配體和CD40配體的表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放。利用姜黃素干預(yù)脂聯(lián)素誘導(dǎo)的小鼠，發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠抑制巨噬細(xì)胞TLR2表達(dá)，以及腎細(xì)胞上TLR4依賴的細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞抑制蛋白-2的表達(dá)。巨噬細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞均在RA炎性過程中發(fā)揮重要作用，姜黃素能夠調(diào)節(jié)該過程，主要是通過影響細(xì)胞內(nèi)炎性信號(hào)通路來作用。

2 姜黃素對(duì)RA炎癥細(xì)胞因子的影響

2.1 促炎癥細(xì)胞因子 促炎癥細(xì)胞因子主要包括TNF-α、IL-6、IFN-γ和IL-1β等，主要由內(nèi)源性免疫細(xì)胞和Th1細(xì)胞分泌。TNF-α屬于TNF超家族，是RA的重要促炎癥細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞、多核白細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞以及激活的T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的。TNF-α主要通過激活NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)大量炎性細(xì)胞因子、趨化因子、誘導(dǎo)型NO合酶、環(huán)氧化酶-2和黏附分子等分泌。TNF-α的過度表達(dá)與RA發(fā)病有關(guān)，盡管TNF-α阻斷劑，如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普已被批準(zhǔn)用于RA的治療，但這些阻斷劑均顯示出諸多不良反應(yīng)。姜黃素是植物來源的多酚類物質(zhì)，可以在體外和體內(nèi)抑制TNF-α激活的炎癥信號(hào)通路，因而可能具有抗RA炎癥的潛力［12］。進(jìn)一步研究表明，姜黃素能夠在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上抑制TNF-α的表達(dá)，即可同時(shí)抑制TNF-α mRNA和蛋白的表達(dá)［13］。IL-6也是RA重要的炎性細(xì)胞因子，在RA發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，目前已有IL-6細(xì)胞因子拮抗劑投入到臨床使用。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠有效地阻斷RA患者FLS細(xì)胞IL-6表達(dá)，減輕滑膜炎性反應(yīng)［14］。

B細(xì)胞活化因子(BAFF)屬于TNF-α家族成員，主要由B細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，主要在B細(xì)胞的成熟以及自身抗體的產(chǎn)生方面發(fā)揮重要作用。有研究表明，BAFF的過量表達(dá)在RA的發(fā)病以及疾病狀態(tài)的維持密切相關(guān)。在CIA小鼠模型中，血清中BAFF與Ⅱ型膠原抗體含量相平行。臨床研究也表明，RA患者血清中BAFF水平與炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)。因此，BAFF也是RA治療的有效分子靶向物質(zhì)，抑制BAFF生成可能有利于RA病情的改善。通過姜黃素干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)其能夠抑制和治療膠原誘導(dǎo)型DBA/1 J小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀，這種治療作用與降低BAFF生成以及減少血清IFN-γ和IL-6水平有關(guān)。姜黃素體外干預(yù)B淋巴細(xì)胞也能夠明顯抑制IFN-γ誘導(dǎo)的BAFF的表達(dá)以及STAT1信號(hào)的激活［15］。

TNF-β也稱為淋巴毒素-α(LT-α)，與其受體在RA軟骨細(xì)胞炎癥過程中發(fā)揮重要作用。TNF-β參與RA軟骨細(xì)胞炎癥微環(huán)境過程中，并與TNF-α相平行，能夠?qū)е翹F-κB信號(hào)通路上調(diào)以及促炎癥活性的激活。炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)炎性反應(yīng)能夠加強(qiáng)人軟骨細(xì)胞上TNF-β及其受體表達(dá)，與之相伴隨的是炎癥(環(huán)氧化酶-2)、基質(zhì)降解(MMP-9、-13)和凋亡(p53、Caspase-3)信號(hào)通路的激活，這些均受到NF-κB信號(hào)調(diào)節(jié)。因此，TNF-β參與RA患者軟骨細(xì)胞炎癥微環(huán)境形成，并與TNF-α作用相平行，最終導(dǎo)致NF-κB信號(hào)通路的上調(diào)以及促炎癥活性的激活［16］。

IL-1β也是一種促炎癥細(xì)胞因子，在介導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎和RA的軟骨破壞方面發(fā)揮重要作用［17］。對(duì)軟骨細(xì)胞水平的研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β能夠激活MMPs，下調(diào)ECM表達(dá)，并誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡。姜黃素不僅能夠抑制巨噬細(xì)胞IL-1β分泌，而且對(duì)IL-1β誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞反應(yīng)起到抑制作用。此外姜黃素還能夠抑制IL-1β誘導(dǎo)的人軟骨細(xì)胞退化改變和Caspase-3的激活。姜黃素能夠降低膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎小鼠的臨床關(guān)節(jié)炎評(píng)分，抑制脾臟T細(xì)胞增殖，并通過抑制踝關(guān)節(jié)TNF-α和IL-1β表達(dá)來控制炎癥反應(yīng)［18］。

在對(duì)RA患者的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠成劑量依賴性下調(diào) Bcl-2和 Bcl-xL，上調(diào) Bax，激活Caspase-3、-9，降解滑膜成纖維樣細(xì)胞PARP酶。姜黃素還能夠通過抑制COX-2，隨后抑制前列腺素E2合成達(dá)到抑制FLS炎性反應(yīng)，并能夠?qū)?IL-1β和TNF-α刺激的人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞有治療作用。姜黃素通過減少IκBα磷酸化和降解以抑制 IL-1β誘導(dǎo)NF-κB和AKT的激活，從而下調(diào)COX-2和MMP-9。利用姜黃素治療50例OA患者發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠下調(diào)COX-2和脂氧合酶(LOX)表達(dá)。姜黃素與雙氯芬酸鈉同時(shí)治療活動(dòng)期RA患者，姜黃素治療組與雙氯芬酸組對(duì)活動(dòng)期RA患者的治療有相近的治療作用，均能夠明顯改善 RA患者 DAS和 ACR評(píng)分［19］。

2.2 抗炎細(xì)胞因子 RA抗炎細(xì)胞因子主要包括TGF-β、IFN-α和IL-10，主要由Th2細(xì)胞合成。TGF-β、IFN-α、IL-10具有免疫抑制的細(xì)胞因子，能對(duì)多種免疫細(xì)胞發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。姜黃素處理過的DC細(xì)胞能夠分泌TGF-β，誘導(dǎo)原始細(xì)胞分化成Treg細(xì)胞，主要包括Foxp3+Treg細(xì)胞，這種Treg細(xì)胞能體內(nèi)抑制抗原特異性T細(xì)胞激活，從而抑制RA免疫反應(yīng)［20］。

通過姜黃素對(duì)T細(xì)胞IL-12或IFN-α/β的反應(yīng)能力的影響發(fā)現(xiàn)，姜黃素抑制IL-12誘導(dǎo)的STAT4磷酸化，減少IFN-γ生成，增加IL-12Rβ1和β2的表達(dá)，IFN-β誘導(dǎo)的STAT4磷酸化，IL-10生成和IFN受體(IFNAR)亞基1和2的表達(dá)［21］。

3 姜黃素對(duì)RA炎癥趨化因子類影響

炎癥趨化因子類是一類小的肝素結(jié)合蛋白，能夠促進(jìn)身體各部的白細(xì)胞遷移至炎癥和損傷部位，在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用。大約有50種人趨化因子，按照結(jié)構(gòu)和功能的不同劃分為4大家族。最大的家族是CC趨化因子家族，主要是在慢性炎性過程中吸引單核細(xì)胞至炎癥位點(diǎn)。CC家族中研究最多的是單核細(xì)胞趨化蛋白-1，它是單核細(xì)胞、樹突狀巨噬細(xì)胞、記憶T細(xì)胞以及嗜堿性粒細(xì)胞們最顯著的激動(dòng)劑。其他CC趨化因子家族成員包括巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)-1α(CCL3)、MIP-1β(CCL4)和RANTES(CCL5)。IL-8(CXCL8)是標(biāo)準(zhǔn)的CXC趨化因子，在急性炎性過程中吸引多核巨噬細(xì)胞遷移至炎性位點(diǎn)。CXCL8也能夠激活單核細(xì)胞，直接募集這些細(xì)胞至血管損傷部位。趨化因子通過激活細(xì)胞表面跨膜G蛋白受體影響細(xì)胞。趨化因子結(jié)合受體后激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路導(dǎo)致基因重排，改變細(xì)胞形態(tài)。趨化因子受體也是重要的藥物作用靶點(diǎn)，能夠調(diào)節(jié)炎癥和自身免疫反應(yīng)。有研究報(bào)道，姜黃素能夠抑制免疫細(xì)胞的趨化因子及其受體作用，表明姜黃素也能夠作用于分子靶點(diǎn)達(dá)到調(diào)節(jié)RA的治療目的。

4 姜黃素對(duì)RA炎癥信號(hào)通路作用

眾多研究也表明，姜黃素能夠抑制RA發(fā)病，主要是通過阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括NF-κB、JAK-STAT以及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路來抑制炎性反應(yīng)。

4.1 NF-κB信號(hào)通路 NF-κB一旦激活后，能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子、趨化因子和黏附因子、炎癥介質(zhì)以及MMPs釋放。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)NF-κB的滅活是通過抑制因子κB(IκB)作用的，IκB的磷酸化受到κB激酶(IKK)作用，通過標(biāo)準(zhǔn)的NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致IκB隨后的泛素化以及蛋白酶解體。正是這種IκB降解產(chǎn)物釋放NF-κB，定位于細(xì)胞核，轉(zhuǎn)錄激活其相關(guān)基因。相反，異常激活的NF-κB有助于下調(diào)生長，抵抗凋亡和傾向于轉(zhuǎn)移。在許多腫瘤細(xì)胞中，NF-κB的效應(yīng)部分是由于NF-κB控制基因的上調(diào)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存功能，包括c-myc、Bcl-xL等，抑制基因凋亡家族成員。此外，許多抗癌藥物能夠誘導(dǎo)NF-κB的激活，導(dǎo)致治療效果的下降，因此，有效破壞NF-κB的信號(hào)通路有重要的治療潛力。EF24是姜黃素的衍生物，利用EF24能夠明顯降低細(xì)胞活動(dòng)性，主要與其損傷NF-κB核轉(zhuǎn)錄并抑制IKK有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，EF24誘導(dǎo)許多癌細(xì)胞細(xì)胞周期停滯和凋亡，主要與抑制NF-κB生存信號(hào)通路活性有關(guān)，EF24抑制肺癌A459細(xì)胞生長主要與阻止NF-κB亞基p65核轉(zhuǎn)位、阻斷IκB磷酸化以及抑制IKK蛋白復(fù)合物催化活性有關(guān)［22］。姜黃素也能夠抑制NF-κB的激活，阻斷炎性細(xì)胞介質(zhì)的釋放。

4.2 JAK-STAT信號(hào)通路 抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖需要2個(gè)步驟，通過T細(xì)胞受體驅(qū)使T細(xì)胞從停滯的G0期轉(zhuǎn)向G1期，然而T細(xì)胞從G1期向S/G2/M期轉(zhuǎn)變時(shí)需要IL-12或IL-12受體(IL-12R)。IL-12是G1期向S/G2/M期轉(zhuǎn)變以及Th1細(xì)胞分化的有力誘導(dǎo)劑，并在實(shí)驗(yàn)性過敏腦脊髓炎的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。IL-12信號(hào)通路通過IL-12β1受體和β2受體(IL-12Rβ2)，gp130細(xì)胞因子受體超家族成員，主要表達(dá)于激活的自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞。IL-12R β1和β2共同表達(dá)導(dǎo)致高親和力的IL-12R形成。通過受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，IL-12誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞JAK-STAT酪氨酸磷酸化并激活。激活的JAK-STAT信號(hào)通路導(dǎo)致IL-12增殖、Th1分化和IFN-γ生成相關(guān)反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。IL-23受體主要由IL-12Rβ1和專門的IL-23受體亞基共同組成。在其受體作用下，IL-23能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞JAK-STAT信號(hào)通路激活。激活的JAK-STAT信號(hào)通路能夠?qū)е翴L-23反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，包括IL-17，這些均與記憶T的增殖相關(guān)。在EAE的研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠抑制IL-12誘導(dǎo)的T細(xì)胞JAK-STAT酪氨酸磷酸化，Th1細(xì)胞分化以及EAE的發(fā)病。這些研究表明，作用于JAK-STAT的IL-12信號(hào)通路是姜黃素調(diào)節(jié)自身免疫疾病的靶向物質(zhì)。

4.3 P38 MAPK信號(hào)通路 MAPK免疫信號(hào)通路在自身免疫疾病發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)p38 MAPK抑制劑能夠?qū)ψ陨砻庖呒膊∮兄委熜Ч?。因此，炎癥反應(yīng)過程中可能與浸潤的免疫細(xì)胞中P38 MAPK信號(hào)通路的激活有關(guān)。通過研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠抑制炎性腸病動(dòng)物模型MAPK信號(hào)通路，以抑制炎癥活性。MAPK在軟骨細(xì)胞分化過程中受到刺激，是軟骨細(xì)胞分化和存活過程中重要的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)。姜黃素和白藜蘆醇可以協(xié)同抑制 IL-1β的分解，尤其是特異性抑制MAPK以及人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡［23］。姜黃素能夠抑制p38 MAPK磷酸化，減少NF-κB激活，減輕脂聯(lián)素誘導(dǎo)的脾臟B細(xì)胞的增殖反應(yīng)和IgM分泌［24］。至于p38 MAPK信號(hào)通路激活的其他作用尚不清楚，但是可能與炎癥趨化因子類、神經(jīng)肽以及其他營養(yǎng)因子類分泌有關(guān)。因此，MAPK的抑制可能是姜黃素抑制自身免疫疾病重要的靶向分子。

綜上所述，姜黃素對(duì)自身免疫疾病的保護(hù)治療作用已被證實(shí)，但其是否用于治療多種人類自身免疫性疾病尚未確定。已有的信息表明，含姜黃素的飲食可能降低自身免疫性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)病率和嚴(yán)重程度。至于姜黃素用于治療RA是否有力，還有許多工作需要做，以確定有效劑量，安全方案和分子靶向機(jī)制。我們相信姜黃素通過抑制炎性反應(yīng)可改善RA疾病進(jìn)展。

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