李非 袁鵬 金丹 鄧剛

1 遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心 (沈陽 110003)

2 國家食品藥品監(jiān)督管理總局 (北京 100053）

國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇（IMDRF）提出以“醫(yī)療器械安全有效基本要求”為核心，以“符合性評價(jià)原則”為管理方法，以“注冊申報(bào)資料”為政府與企業(yè)之間的媒介，形成了三位一體的醫(yī)療器械上市前審查體系，其宗旨是為各國改革醫(yī)療器械市場準(zhǔn)入路徑、改善注冊管理提供參考，以達(dá)到科學(xué)審評并與國際接軌的最終目的[1]。

為了在注冊評價(jià)工作中貫徹醫(yī)療器械安全有效基本要求，IMDRF 在注冊申報(bào)資料中設(shè)計(jì)了“醫(yī)療器械安全有效基本要求清單”（以下簡稱清單）的資料。清單在國際上已經(jīng)得到多年的廣泛應(yīng)用。如美國FDA 對510（k）申報(bào)要求的“符合性聲明及證據(jù)摘要清單”（Declaration of Conformity and Summary Reports），歐盟對醫(yī)療器械產(chǎn)品申報(bào)要求的“基本要求清單”（Essential Requirements Checklist），日本從2005 年開始全面采用IMDRF的申報(bào)資料（STED）要求，包括清單；其他國家包括加拿大、澳大利亞都采用基本要求清單作為注冊申報(bào)資料。因此，研究清單的使用和作用，對完善我國醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料，提高注冊審評的科學(xué)性和系統(tǒng)性具有重要意義。

1.醫(yī)療器械安全有效基本要求概述

依據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（征求意見稿），醫(yī)療器械注冊是指食品藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)醫(yī)療器械注冊申請人的申請，依照法定程序，對其擬上市銷售醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結(jié)果進(jìn)行的系統(tǒng)評價(jià)，以決定是否同意其申請的審批過程。

既然注冊的核心是系統(tǒng)評價(jià)產(chǎn)品的安全有效，就需要理清什么是安全有效，如何能系統(tǒng)評價(jià)。我國開展醫(yī)療器械注冊工作近二十年，從2000 年實(shí)施《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》以來也有十四年，尚未對什么是產(chǎn)品安全有效、如何系統(tǒng)評價(jià)做出明確解答。歐美等具有更多醫(yī)療器械監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的國家，通過多年研究分別提出了解答，并在共同組建The Global Harmonization Task Force（以下簡稱GHTF）（IMDRF 前身）后達(dá)成了共識，從而發(fā)布了《醫(yī)療器械安全有效基本要求》[2]和《證明符合基本要求的技術(shù)匯總文件》[3]。

醫(yī)療器械安全有效基本要求（以下簡稱基本要求）是以醫(yī)療器械為對象，對其在整個生命周期內(nèi)必須達(dá)到的安全與性能做出明確規(guī)定。產(chǎn)品安全有效就是要符合規(guī)定的65 條基本要求。

通過清單實(shí)施65 條基本要求是一種公認(rèn)的方法。清單主要由三部分組成，一是基本要求，二是證明符合基本要求采用的方法，三是證明符合基本要求提供的證據(jù)。通過將要求、方法、證據(jù)組織在一起，建立關(guān)聯(lián)性的文件，就形成了系統(tǒng)評價(jià)的基礎(chǔ)。

2.清單編制調(diào)查研究

2.1 研究設(shè)計(jì)

如何編制清單在我國尚無經(jīng)驗(yàn)可循，研究小組組織有關(guān)部門或人員對醫(yī)療器械安全有效基本要求及其清單進(jìn)行調(diào)查研究。

研究方案主要包括入選標(biāo)準(zhǔn)、調(diào)查數(shù)量和統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。

入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)為：①依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)類別，選取第二類、第三類產(chǎn)品；②依據(jù)產(chǎn)品能源分類，選取有源產(chǎn)品、無源產(chǎn)品；③依據(jù)產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)規(guī)模，選取營業(yè)額年收入過億的產(chǎn)品、不過億的產(chǎn)品；④依據(jù)產(chǎn)品的區(qū)域，選取行業(yè)發(fā)達(dá)區(qū)域如北京、以及行業(yè)中等區(qū)域如遼寧。

調(diào)查數(shù)量設(shè)計(jì)為：根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)的4 個方面，每個方面選取2 個樣本，供設(shè)計(jì)選取2×2×2×2=24=16 個樣本。考慮到調(diào)查失訪因素，增加2 個樣本，共18 個樣本。

統(tǒng)計(jì)指標(biāo)主要有三個方面：①按照要求完成清單編制的產(chǎn)品百分比；②根據(jù)產(chǎn)品適用的清單要求，證據(jù)在注冊申報(bào)資料中的百分比；③證據(jù)在注冊申報(bào)資料中的主要項(xiàng)目。

表1. 入組產(chǎn)品類別情況

表3. 清單研究結(jié)果

根據(jù)上述入選標(biāo)準(zhǔn)，完成18 個產(chǎn)品的清單編制調(diào)查，入組產(chǎn)品類別情況見表1，入組產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)及區(qū)域情況見表2。

2.2 研究結(jié)果

按照要求完成清單編制的產(chǎn)品百分比，18 個產(chǎn)品的調(diào)查全部完成，編寫完成率100%。調(diào)查清單的填寫符合要求，要求提交的證據(jù)全部都在申報(bào)資料和質(zhì)量管理體系文件中，結(jié)果如表3。

研究結(jié)果顯示，注冊申報(bào)資料包含的要求包括：物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)；環(huán)境特性；有源器械風(fēng)險(xiǎn)防護(hù)；機(jī)械風(fēng)險(xiǎn)防護(hù)；輻射風(fēng)險(xiǎn)防護(hù)；有診斷或測量功能的產(chǎn)品；對非專業(yè)用戶使用風(fēng)險(xiǎn)的防護(hù)；提供患者能量或物質(zhì)而產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)；含軟件的醫(yī)療器械或獨(dú)立醫(yī)療器械軟件；說明書和標(biāo)簽；臨床評價(jià)要求。

根據(jù)以上研究得出：

①編制清單是在我國可行的，所需時間因企業(yè)研究基礎(chǔ)而定，一般為2～5 天；②清單要求的內(nèi)容在注冊申報(bào)資料中基本能夠體現(xiàn)（90%以上），證明產(chǎn)品符合安全有效的文件通常在風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告、研究資料、注冊檢驗(yàn)報(bào)告、臨床評價(jià)資料、說明書和標(biāo)簽中；③清單中要求的內(nèi)容通常不在注冊申報(bào)資料中的主要有：關(guān)于產(chǎn)品在使用期限內(nèi)的安全有效、產(chǎn)品在使用環(huán)境下的安全有效、凈化環(huán)境要求、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告中具體風(fēng)險(xiǎn)控制措施及其驗(yàn)證報(bào)告等。

2.3 研究結(jié)果應(yīng)用

研究的目的是為指導(dǎo)清單填寫。依據(jù)研究結(jié)果，筆者編制了《清單填寫說明》，明確各項(xiàng)內(nèi)容的填寫方式。

其中證明該器械符合安全有效基本要求的方法，通?？刹扇∠铝蟹椒ㄗC明符合基本要求：①符合已發(fā)布的醫(yī)療器械部門規(guī)章、規(guī)范性文件及注冊審查指導(dǎo)原則等規(guī)范性文件；②符合醫(yī)療器械相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)；③符合普遍接受的測試方法；④符合企業(yè)自定的方法；⑤與已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品的比較；⑥臨床確認(rèn)。

對于證明符合基本要求提供的證據(jù)經(jīng)研究主要有三種情況：①對于包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)說明其所在的具體申報(bào)資料和編號，以及在該資料中的具體位置。例如：注冊檢驗(yàn)報(bào)告（醫(yī)用電氣安全：機(jī)械風(fēng)險(xiǎn)的防護(hù)部分）；說明書第4.2 章；②如該資料不在注冊申報(bào)資料中，可不提供，應(yīng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系中的編號備查，如凈化間檢測報(bào)告（質(zhì)量管理體系文件編號）；③如其風(fēng)險(xiǎn)控制的措施和結(jié)果體現(xiàn)在風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中，并且風(fēng)險(xiǎn)管理控制措施的驗(yàn)證證據(jù)保存在質(zhì)量管理體系文件中，應(yīng)同時注明證據(jù)材料名稱和體系文件編號（如風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告5-1、《軟件兼容性評估資料》（質(zhì)量管理體系文件編號）。

3.我國醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查中應(yīng)用清單的主要作用

3.1 清單推動申請人履行第一責(zé)任人的要求，自主評價(jià)產(chǎn)品安全有效

《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（征求意見稿）規(guī)定，申請人對產(chǎn)品負(fù)法律責(zé)任。因此申請人在產(chǎn)品的研制和生產(chǎn)過程中，應(yīng)遵循醫(yī)療器械安全有效的基本要求?，F(xiàn)在大部分申請人并不知道產(chǎn)品在保證基本安全有效時應(yīng)注意什么，導(dǎo)致很多時候注冊申請人對產(chǎn)品安全有效保障方面存在較多缺漏，存在安全隱患。該清單有利于讓申請人理清其保證產(chǎn)品安全有效應(yīng)做的工作，全面識別和降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，有利于整個行業(yè)水平的提升。在提交注冊申請前，通過填寫清單，真正體現(xiàn)了申請人作為第一責(zé)任人評價(jià)產(chǎn)品安全和有效的符合性要求。

3.2 清單保證了注冊審查及申報(bào)資料的系統(tǒng)性

清單是注冊申報(bào)資料的核心文件，它對注冊審查的作用在于：第一，該清單是審評者評價(jià)產(chǎn)品安全有效的指引，提高了審評的科學(xué)性；第二，該清單提供了證明產(chǎn)品符合性的文件邏輯目錄，從而保證審評的系統(tǒng)性。

此次修訂的注冊申報(bào)資料、非臨床證據(jù)（產(chǎn)品研究資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告、生產(chǎn)制造信息等）和臨床證據(jù)（臨床評價(jià)資料）都是對應(yīng)清單設(shè)置的，保障了注冊申報(bào)資料的系統(tǒng)性，為科學(xué)開展注冊審查工作提供了基礎(chǔ)。

3.3 清單提供了注冊審查的統(tǒng)一尺度

我國醫(yī)療器械注冊與其他國家不同，主要在于分級審查模式。全國32 個注冊審查機(jī)構(gòu)長期以來存在兩個問題。第一，建設(shè)情況不盡相同，新審評人員較多。清單作為一種引導(dǎo)性工具，可幫助審評人員快速掌握什么是安全有效、如何系統(tǒng)評價(jià)的思考方法；第二，各個審查機(jī)構(gòu)尺度難以統(tǒng)一，主要原因之一是缺少統(tǒng)一的審查要求或準(zhǔn)則。幾年來國家食品藥品監(jiān)督管理總局編制了醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則，達(dá)到了良好的效果。清單可以看作是編制指導(dǎo)原則的指南，對落實(shí)指導(dǎo)原則有重要意義。

3.4 清單有助于提高我國醫(yī)療器械監(jiān)管水平，逐步與國際接軌

清單在發(fā)達(dá)國家醫(yī)療器械監(jiān)管已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，包括美國、歐盟、日本、加拿大和澳大利亞等國家都采用清單作為申報(bào)資料。清單作為歐盟指令的第一個附件，在長達(dá)10 余年時間內(nèi)，有效地指導(dǎo)行業(yè)如何設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出符合基本要求的產(chǎn)品，指導(dǎo)認(rèn)證機(jī)構(gòu)如何審查產(chǎn)品，對監(jiān)管水平的提高起到了關(guān)鍵作用。

中國已加入IMDRF，作為成員國實(shí)施論壇所推行的基本要求及其清單勢在必行，也對提高我國醫(yī)療器械監(jiān)管水平，逐步與國際醫(yī)療器械管理接軌具有長遠(yuǎn)意義。

4.在注冊審查中應(yīng)用清單的建議

通過以上研究，“醫(yī)療器械安全有效基本要求”解答了什么是產(chǎn)品安全有效，“清單”提供了如何開展系統(tǒng)評價(jià)的方法。結(jié)合我國實(shí)際情況，建議可通過如下方式在今后注冊審查中應(yīng)用清單。

4.1 落實(shí)強(qiáng)化清單對企業(yè)和審評工作的指導(dǎo)作用

當(dāng)前，對清單的考慮為“是否需收、是否需審”問題。研究表明，清單有利于提高企業(yè)對自身產(chǎn)品理解，提高產(chǎn)品安全有效保障水平，有利于推動企業(yè)作為第一責(zé)任人的落實(shí)。此外清單主要是指導(dǎo)審評人員如何評價(jià)產(chǎn)品，同時有利于保證審評系統(tǒng)性。因此不論企業(yè)還是審評部門都應(yīng)強(qiáng)化清單對評價(jià)產(chǎn)品的作用。。

4.2 設(shè)計(jì)以清單為核心的注冊申報(bào)資料，提高注冊審查的系統(tǒng)性

參照國際監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，建立以清單為核心的注冊申報(bào)資料要求，從而形成注冊申報(bào)資料，其組成大體可分為三個層次，第一層次為清單，起到了提綱挈領(lǐng)的作用，第二層次是按照大類關(guān)鍵點(diǎn)區(qū)分的技術(shù)文件要求，第三層次是細(xì)化文件要求，如圖1。

4.3 在現(xiàn)場核查中注意發(fā)揮清單作用，促進(jìn)企業(yè)履責(zé)

醫(yī)療器械注冊作為一項(xiàng)行政許可，需遵循許可與監(jiān)督相結(jié)合的原則。[4]在目前注冊審查工作中，需開展注冊現(xiàn)場核查，一方面是保證注冊申報(bào)資料與申請人現(xiàn)場情況關(guān)聯(lián)；另一方面確保對企業(yè)的體系核查更有針對性。

圖1. 注冊申報(bào)資料層次結(jié)構(gòu)圖

通過清單研究發(fā)現(xiàn)，清單中5%～20%的要求證據(jù)不在注冊申報(bào)資料中，而保存在企業(yè)的質(zhì)量管理體系文件中。因此，在現(xiàn)場核查中可考慮注意發(fā)揮清單作用，通過企業(yè)提供的清單，對企業(yè)如何從設(shè)計(jì)階段就按照體系要求，保證器械安全有效進(jìn)行充分的了解，為核查取得實(shí)效奠定基礎(chǔ)，從而促進(jìn)企業(yè)真正落實(shí)作為第一責(zé)任人的責(zé)任。

4.4 考慮制定清單相關(guān)指導(dǎo)原則，指導(dǎo)清單使用

從調(diào)查過程中發(fā)現(xiàn)，部分生產(chǎn)企業(yè)尤其是未建立全球市場的企業(yè)，對清單的65 條要求與產(chǎn)品特性的關(guān)系缺少理解，需要進(jìn)一步的指導(dǎo)。制定指導(dǎo)原則文件是解決生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用清單的有效措施。相應(yīng)指導(dǎo)原則應(yīng)至少包括三個方面內(nèi)容：對安全有效基本要求的使用說明；對65 條具體要求的闡述和舉例；各種代表性醫(yī)療器械產(chǎn)品的清單填寫范例。

4.5 組織培訓(xùn)，落實(shí)清單在各級審評機(jī)構(gòu)的作用

我國有國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評中心和各省級審評中心共32 個，符合性評價(jià)的水平差異較大。清單雖然在國外應(yīng)用多年，但我國多數(shù)審評審批人員對清單的了解尚不充分，因此應(yīng)著重組織培訓(xùn)宣傳，使系統(tǒng)內(nèi)人員和行業(yè)人員理解清單的作用，并能夠正確應(yīng)用清單對醫(yī)療器械每一個產(chǎn)品的安全有效要求進(jìn)行符合性評價(jià)。

4.6 進(jìn)一步研究清單在風(fēng)險(xiǎn)管理中的地位和作用

醫(yī)療器械產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的起點(diǎn)是對產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的分析，生產(chǎn)企業(yè)在分析的基礎(chǔ)上所采取設(shè)計(jì)及制造上的技術(shù)措施都是為控制風(fēng)險(xiǎn)[5]。清單也應(yīng)是產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)管理的產(chǎn)物。

清單對產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)包括化學(xué)、物理和生物學(xué)性質(zhì)、感染和微生物污染、環(huán)境特性等12 個方面；而醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理遵循標(biāo)準(zhǔn)YY/T0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)包括電氣危害、生物學(xué)危害、機(jī)械危害等8 個方面。因此，有必要進(jìn)一步研究清單在風(fēng)險(xiǎn)管理中的地位和作用，從而在風(fēng)險(xiǎn)管理中更好地發(fā)揮清單作用，而避免將清單作為孤立的要求看待，使得清單充分發(fā)揮其作用。

[1] 李非,袁鵬等. GHTF 安全與性能基本要求在我國醫(yī)療器械注冊審查中的應(yīng)用.中國醫(yī)療器械信息[J].2013,19(4):1-8.

[2] GHTF. Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices.[EB/OL].[ 2012-11-02]. http://www.imdrf.org.

[3] GHTF. Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices (STED) [EB/OL]. [2008-02-21]. http://www.imdrf.org.

[4] 應(yīng)松年，楊解君.行政許可法的理論與制度解讀[M].北京：北京大學(xué)出版社, 2004：90-112.

[5] 徐研偌.論醫(yī)療器械評價(jià)(注冊技術(shù)審查)的系統(tǒng)性.中國醫(yī)療器械信息[J].2011,17(6):46-48.