★ 林星陳洪宇（.浙江中醫(yī)藥大學 杭州30053；.杭州市中醫(yī)院 杭州30007）

中醫(yī)藥抑制腎小球系膜細胞增殖及其機制的研究現(xiàn)狀*

★ 林星1陳洪宇2（1.浙江中醫(yī)藥大學 杭州310053；2.杭州市中醫(yī)院 杭州310007）

IgA腎病（I g A N）是導致終末期腎臟病的主要原因之一，西醫(yī)尚無理想的治療方法，中醫(yī)辨證從"虛、瘀、風濕"論治，在臨床應(yīng)用治療IgA腎病已收到良好療效，并不斷通過實驗研究對其作用機理予以了揭示。本文將IgA腎病的中醫(yī)病因病機及腎病病理相結(jié)合，簡述了部分具有祛風濕、益氣血、消癥積作用的中藥及復(fù)方通過抑制腎小球系膜細胞增殖來治療IgA腎病及其機制方面的實驗研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對腎小球系膜細胞確有一定的抑制作用，然而還有很多重要的機制尚未完全清楚，從而限制了其深入開發(fā)與推廣應(yīng)用。因此，對臨床上治療IgA腎病確有療效的中藥進行深入、系統(tǒng)的研究，探索其作用機理和作用環(huán)節(jié)，才能在中醫(yī)藥治療IgA腎病方面取得突破性進展。

I g A N；系膜細胞；中醫(yī)藥；研究現(xiàn)狀

IgA腎?。↖gA nephropathy，Ig AN）是以腎小球系膜區(qū)Ig A沉積為特征的免疫復(fù)合物腎小球腎炎，是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，在我國約占原發(fā)性腎小球疾病的54.3%[1]，是導致終末期腎臟病的主要原因之一[2]，其發(fā)病機制尚未完全闡明，西醫(yī)尚無理想的治療方法。越來越多的臨床實踐表明：中醫(yī)藥在IgA腎病的治療上具有獨特優(yōu)勢，在臨床防治IgA腎病方面起了重要作用，但因作用機理不明限制了其深入開發(fā)應(yīng)用。系膜細胞（mesangial cells，MC s）增殖是IgA腎病發(fā)展中的核心病理環(huán)節(jié)，因此抑制MCs增殖對于減輕IgA腎病腎小球硬化、延緩疾病進展具有十分重要的意義。目前，國內(nèi)中醫(yī)藥抑制系膜細胞增殖的實驗研究己取得了較大進展。本文就IgA腎病的病因病機及部分中醫(yī)藥抑制腎小球系膜細胞增殖及其機制的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 IgA腎病的病因病機

IgA腎病歸屬于中醫(yī)“腎風”“尿血”“虛勞”等疾病范疇，病機多虛實夾雜。顧向晨等[3]認為：IgA腎病屬于本虛標實、表里同病癥候，采用中醫(yī)的和解法治療此病療效顯著。孫建實[4]則認為本病的基本病機是風熱侵襲、瘀血濕熱、氣陰兩虛、腎脾虛弱。著名中醫(yī)腎病專家王永鈞教授認為IgA腎病雖可以分為風熱上擾、下焦?jié)駸?、氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻和風濕內(nèi)擾5個證候，但其中風熱、濕熱兩證多為一過性，并隨即轉(zhuǎn)入風濕、虛或瘀的證候，并根據(jù)葉天士“久病入絡(luò)”“久病血瘀”理論和自身長期臨床實踐，創(chuàng)新性提出了“風濕擾腎”理論，認為IgA腎病的主要病機為“風濕擾腎、氣血虧虛、腎絡(luò)瘀痹”[5]。因此，虛、瘀、風濕三證是IgA腎病的主要臨床證候。

西醫(yī)認為，IgA腎病主要的腎臟病理特征是多聚IgA1分子（pIgA1）及其免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)的沉積以及系膜增生、擴張[6]。系膜細胞是腎小球中最活躍的固有細胞成分，是多種細胞因子作用的靶點，其自身還能產(chǎn)生多種細胞因子，直接參與組織的損傷過程[7]。IgA腎病患者血中的p IgA1或IgA1免疫復(fù)合物與系膜細胞IgA1受體具有高度親和力，兩者結(jié)合后可以釋放各種炎癥細胞因子（如I L-6、T G F-β等），誘發(fā)MCs過度活化、增殖，這些炎癥因子還可以通過“系膜細胞-足細胞-腎小管上皮細胞”之間的互相作用[8，9]，進一步介導足細胞、腎小管上皮細胞的損傷，形成惡性循環(huán)，加重腎小球損傷，引起IgAN的腎臟病理變化。如果任其發(fā)展，最終將導致漸進性的腎小球硬化和不可逆的腎功能受損。因此，抑制MCs增殖對于爭取IgA腎病腎小球病變的逆轉(zhuǎn)、減輕腎小球硬化、延緩疾病進展具有十分重要的意義。

王永鈞教授將中醫(yī)辨證與西醫(yī)腎臟病理相結(jié)合，并指出IgA腎病進展隱匿，其慢性過程中隱伏著活動性變數(shù)，與風濕“風為陽邪、其性開泄、善行數(shù)變”，而“濕為陰邪、其性凝滯”的特性相符，而腎小球系膜細胞過度增生，足細胞肥大、脫落或足突融合，細胞性新月體形成等正是IgA腎病風濕證的微觀表現(xiàn)[10]；IgA腎病細胞外基質(zhì)的積聚沉積，以及因此導致的毛細血管管腔狹窄或閉塞、血流障礙，正與中醫(yī)的“結(jié)聚阻絡(luò)，瘀血不行”病機理論相吻合。因此，中醫(yī)辨證從“虛、瘀、風濕”論治，以祛風除濕、益氣養(yǎng)血、活血化瘀為治療原則，正切中IgA腎病的主要證候病機，在臨床應(yīng)用治療IgA腎病已收到良好療效。

2 中醫(yī)藥對抑制腎系膜細胞增殖的實驗研究

近年來，中醫(yī)藥在治療I g A腎病及其機制研究方面取得了很大進展，其中包括在對具有祛風濕、益氣血、消癥積作用的單味藥及中藥復(fù)方在抑制腎小球系膜細胞增殖方面所進行的大量研究，取得了諸多進展。

2.1 單味藥對系膜細胞增殖的實驗研究

2.1.1 祛風勝濕藥 雷公藤是中醫(yī)風濕類藥物的典型，因具有免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制、抗炎等藥理作用已廣泛應(yīng)用于臨床。毛煒等[11]研究表明雷公藤對體外培養(yǎng)的大鼠MCs增殖有明顯的抑制作用，并可下調(diào)細胞表達IL-6的水平。楊楨華等[12]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可以明顯抑制高糖環(huán)境下MCs的增殖，其機理可能是通過下調(diào)系膜細胞PDGF-BB的表達，達到其保護MCs的結(jié)構(gòu)及功能的作用。萬毅剛等[13]研究認為，雷公藤多苷能夠抑制阿奇霉素模型鼠MCs增殖和ECM沉積，改善腎小球硬化特征性病變，并認為其機制可能是通過調(diào)節(jié)腎組織TGF-β1/Smad信號通路中關(guān)鍵信號分子——Smad3、p-Smad2/3的表達，從而干預(yù)TGF-β1/Smad信號通路的信號轉(zhuǎn)導。

2.1.2 益氣養(yǎng)血藥 黃芪具有益氣養(yǎng)血化瘀的作用，臨床實踐表明其具有顯著降低蛋白尿的作用，是中醫(yī)治療腎炎的重要藥物之一。房信勝等[14]通過用MTT法研究不同濃度的黃芪皂苷和黃芪多糖對大鼠MCs增殖的影響，認為黃芪多糖僅在高濃度時才有一定的抑制作用，在低濃度時反而能夠促進細胞的增殖，而黃芪皂苷則在不同濃度時都能起到抑制作用，且具有一定的量-效關(guān)系。孫晉芳等[15]研究還發(fā)現(xiàn)在一定濃度范圍內(nèi)（50~200mg/L），黃芪皂甙可以將MCs阻滯在G0/G1期，且其阻滯效果隨著黃芪皂甙濃度的增加而遞增，這進一步表明黃芪皂苷對MCs增殖的具有抑制作用，且其機制可能是通過影響細胞周期、阻止細胞周期進程實現(xiàn)的。

2.1.3 活血化瘀藥 積雪草具有清熱利濕，活血化瘀之效，賈國琴等[16]發(fā)現(xiàn)體積雪草提取物能有效抑制血管緊張素II（Ang II）刺激下的MCs增殖、降低升高的C a2+的水平，并認為積雪草提取物抑制M C s的機制可能是通過下調(diào)系膜細胞內(nèi)C a2+的水平達到的。

川芎具有行氣活血化瘀、祛風止痛的功效，臨床常用于治療慢性腎臟疾病，林小春等[17]通過觀察川芎嗪對IgA腎病大鼠模型的作用，發(fā)現(xiàn)川芎嗪可能是通過下調(diào)腎小球TGF-β的水平，上調(diào)NephrinmRNA的表達，從而減少IgA腎病大鼠系膜區(qū)IgA的沉積，減輕其系膜細胞和細胞外基質(zhì)的增生，達到治療IgA腎病的作用。

大黃具有清熱瀉火、祛瘀攻積滯的作用，研究顯示其所含的大黃素、大黃酸在誘導細胞凋亡、影響細胞周期方面都有作用。吳喜利等[18]發(fā)現(xiàn)大黃素對體外培養(yǎng)的大鼠MCs增殖具有抑制作用，其機制可能與下調(diào)系膜細胞IL-6的表達有關(guān)。還有研究表明[19]大黃素可能是通過阻抑MCs由G1期向S期轉(zhuǎn)化，從而抑制MCs的增殖。郭禹等[20]分別用不同濃度（20，40，80 μmol/L）的大黃酸和大黃素刺激高糖培養(yǎng)的大鼠MCs，實驗結(jié)果表明不同濃度的大黃酸、大黃素均可誘導MCs凋亡，且大黃酸的藥效更強。

2.2 中藥復(fù)方對系膜細胞增殖的實驗研究

2.2.1 腎平顆粒 腎平顆粒（由生地、女貞子、龜甲、山藥、生蒲黃等組成）具有滋陰補腎，健脾利濕之功，是將中醫(yī)辨證與IgA腎病腎小球系膜及基質(zhì)增生的病理結(jié)合所創(chuàng)立的，是延緩IgA腎病的有效方劑。沈蓮莉等[21]實驗研究也證實了腎平顆粒能夠通過下調(diào)IgAN小鼠腎小球TGF-β1的表達，從而抑制MCs和ECM的增生，減緩腎小球硬化，防治IgA腎病。另外，鐘逸斐等[22]研究發(fā)現(xiàn)腎平顆粒還可能通過下調(diào)1-磷酸鞘氨醇（S1P）通路相關(guān)的EDG3、EDG5和下游CTGF的表達，實現(xiàn)其抑制S1P刺激的大鼠MCs增生的作用。

2.2.2 復(fù)方積雪草合劑 復(fù)方積雪草合劑（由積雪草、黃芪、雷公藤等組成）以益氣養(yǎng)血、化瘀消癥、祛風勝濕為原則，切中了IgA腎病的主要證候病機，臨床療效顯著，程曉霞等[23]通過體外實驗表明復(fù)方積雪草合劑能抑制IgA1誘導的MCs增殖，同時能減少MCs的IL-6mRNA、TGF-β1mRNA及其蛋白質(zhì)的表達，其中高、中濃度組的復(fù)方積雪草合劑對IL-6 mRNA的抑制作用更明顯，效果優(yōu)于潑尼松組及纈沙坦組。陳洪宇等[24]研究還表明復(fù)方積雪草合劑能減少IgA在系膜區(qū)的沉積，減輕腎小球MCs及基質(zhì)的增生，并明顯改善腎臟足細胞的融合情況。

2.2.3 祛風通絡(luò)方 孫萬森等[25]認為腎病是一種絡(luò)病，運用絡(luò)病學理論，從病因病機入手，以祛腎絡(luò)之風邪，補腎絡(luò)之虛損和通腎絡(luò)之瘀滯為法則，創(chuàng)立了具有祛風通絡(luò)、益氣補腎作用的祛風通絡(luò)方（由黃芪、海風藤、青風藤等組成），并通過實驗證實，祛風通絡(luò)方能明顯降低實驗大鼠血清IL-6、IL-8的含量，減輕MCs和系膜基質(zhì)增生情況，抑制MCs的增殖，并減輕腎臟的免疫炎癥損傷，該方所體現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)、抗凝及抗增生作用，與腎小球的病理機制相符。

2.2.4 益腎蠲濕合劑 益腎蠲濕合劑以黃芪為君，輔以枸杞、豬苓等藥物，有益氣滋陰、清熱化瘀的作用。孫影等[26]研究表明益腎蠲濕合劑（由黃芪、枸杞、豬苓等組成）對大鼠MCs增殖有明顯的抑制作用，并且其抑制作用隨著劑量和作用時間的增加逐漸增強，同時，益腎蠲濕合劑在不同濃度時均能明顯抑制ERK1/2的磷酸化，表明益腎蠲濕合劑能夠延緩腎小球的纖維化，其機制可能是通過抑制ERK1/2的磷酸化從而抑制了大鼠MCs的增殖。

2.2.5 腎絡(luò)康沖劑 腎絡(luò)康沖劑（方由太子參、黃芪、熟地黃、山茱萸、丹參等組成）具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、祛風利濕之效，臨床用于針對IgA腎病屬于氣陰兩虛兼夾濕熱血瘀的有良好療效，孟昱林等[27]通過實驗證實腎絡(luò)康沖劑可顯著減少IgAN腎病大鼠系膜區(qū)免疫復(fù)合物的沉積，抑制大鼠MCs的過度增殖，并且能夠減少TGF-β1的分泌，從而減輕腎臟纖維化，達到改善腎功能，延緩腎衰竭的目的。

2.2.6 腎病Ⅰ號方 腎?、裉柗剑ㄓ刹窈ⅫS芩、半夏、白芍、土茯苓等組成）具有清熱利濕、疏利三焦的功效，該方所體現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)、抗凝及抗增生作用，與腎臟疾病發(fā)展的病理機制一致，胡振奮等[28-29]發(fā)現(xiàn)該方可顯著抑制大鼠MCs的增殖，且具有一定的劑量和時間依賴效應(yīng)，實驗也進一步證實了腎病Ⅰ號方可能通過下調(diào)I L-6m R N A表達和F N的產(chǎn)生，達到抑制大鼠MCs的增殖的作用，繼而減少細胞外基質(zhì)的沉積，從而延緩腎小球硬化。

3 小結(jié)

以上綜述了部分具有祛風濕、益氣血、消癥積作用的中藥及復(fù)方在抑制腎小球系膜細胞增殖方面的研究現(xiàn)狀。目前，國內(nèi)眾多中醫(yī)藥抑制系膜細胞增殖的實驗研究證實，中醫(yī)藥對體外培養(yǎng)的MCs增殖確有一定的抑制作用，然而其有效機制是通過多環(huán)節(jié)、多靶點發(fā)揮作用的，還有很多尚未清楚的重要機制。因此，將中醫(yī)辯證與西醫(yī)腎病病理相結(jié)合，以臨床治療IgA腎病確有療效的中藥為研究對象進行深入、系統(tǒng)的研究，探索中藥抑制腎小球MCs增殖的作用機理和作用環(huán)節(jié)，方能在中醫(yī)藥治療IgA腎病方面取得突破性進展，為中醫(yī)藥的拓展研究和中藥現(xiàn)代化提供廣闊思路。

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The Research Status of Inhibition of Glomerular M esangial Cell Proliferation and its Mechanism by Traditional Chinese M edicine

LIN Xing1，CHEN Hong-yu2
1.Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,China;
2.TCM Hospital of Hangzhou,Hangzhou 310007,China.

IgAN is one of themain cause leading to the end stage renal diseases（ESRD）．There is no ideal treatmentmethod by western medicine.TCM treatment which based on differentiation from"deficiency,blood stasis,rheumatism",has received good curative effect in the treatmentof IgAN,and to disclose themechanism of TCM through the experiment research continuously.This article combinated TCM etiology and pathogenesis of IgAN,briefly described the experimental studies of part traditional Chinese herbs and compound which have the functions of expelling wind-damp,benefiting qiand blood,eliminating product to treat IgAN by inhibiting the glomerularmesangial cells（MCs）proliferation.Itwas found that TCM had certain inhibitory effect on MCs.However,there are a lot of importantmechanism has not yet clear,which limited its further development and application.Therefore,Chinese herbalmedicine which has curative effect in clinical treatment of IgAN become the research object for an in-depth and systematic study,to explore themechanism and function link of TCM,tomake a breakthrough in the treatment of IgAN by TCM．

IgAN;mesangial cells;TCM;research status

R265.5

A

2014-05-12）編輯：薛鐵瑛

國家自然科學基金項目（81373631）；浙江省科技廳公益性技術(shù)應(yīng)用研究計劃項目（2012C33032）。