王 靜 綜述，張 俠

審校(1.北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診治中心 100007;2.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001)

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·綜 述·

惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

王 靜1，2綜述，張 俠1△

審校(1.北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診治中心 100007;2.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001)

惡性腫瘤； 高凝機(jī)制； 危險(xiǎn)因素； 常規(guī)凝血檢測(cè)； 血栓彈力圖

高凝狀態(tài)也稱為血栓前狀態(tài)，是指在多種生理及病理因素下引起的機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗凝活性減低、纖溶活力降低等功能失調(diào)導(dǎo)致的血液凝固性增高，是機(jī)體血液凝固機(jī)制紊亂、動(dòng)態(tài)失衡的狀態(tài)，有利于血栓形成。Trousseau教授1865年報(bào)道1例游走性血栓靜脈炎為首發(fā)癥狀的胃癌患者，首次揭示了惡性腫瘤、高凝狀態(tài)及血栓形成之間的相關(guān)性[1]。靜脈血栓栓塞癥(VTE)作為惡性腫瘤重要的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第2位原因，其中深靜脈血栓栓塞與肺血栓栓塞是實(shí)體惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥[2]。本文就惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素、相關(guān)發(fā)生機(jī)制及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)等方面進(jìn)行綜述，以期減少血栓相關(guān)不良事件的發(fā)生。

1 腫瘤高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素

腫瘤患者VTE發(fā)生率較高，除與腫瘤自身相關(guān)外，還與腫瘤有關(guān)治療、患者身體狀況及基礎(chǔ)合并疾病等密切相關(guān)?？偨Y(jié)歸類主要有以下3個(gè)方面：(1)腫瘤因素包括腫瘤的分期、腫塊的組織來(lái)源、解剖位置等。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的VTE發(fā)病率是局限期患者的數(shù)倍，腫瘤的惡性程度越高，凝血指標(biāo)異常愈明顯。不同類型腫瘤發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)亦不同，血液系統(tǒng)腫瘤、消化道腫瘤、肺癌、婦科腫瘤及腦癌的VTE風(fēng)險(xiǎn)較高，而乳腺癌、前列腺癌等生長(zhǎng)緩慢的生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)較低。(2)與患者密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括高齡、性別、肥胖、種族、既往VTE病史、基礎(chǔ)疾病，尤其是腎臟和肝臟疾病等，其中既往VTE病史使再次血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，上述變化在腫瘤患者中更顯著[3]。此外，伴有皮膚、呼吸道、腹腔及血液等感染的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的概率是非感染者的3倍[4]。(3)腫瘤治療的相關(guān)治療措施，如放化療、手術(shù)、生物學(xué)治療(如抗血管新生藥物、紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子)、激素治療、腸外營(yíng)養(yǎng)者、中心靜脈置管及輸血等，上述因素均會(huì)增加腫瘤患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)、中心靜脈置管可能與局部組織損傷、血管內(nèi)皮損傷、炎性因子釋放、血液動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致高凝狀態(tài)。胸腹部腫瘤(胰腺、食道、肝、胃、膽管)術(shù)前高凝高凝狀態(tài)可能與淋巴血管及神經(jīng)侵犯、腫瘤的進(jìn)展分期相關(guān)，其中胰腺癌高凝狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)最大；但術(shù)后，高凝狀態(tài)從術(shù)前的40%提高至術(shù)后1周的86%，并且在手術(shù)切除后至少持續(xù)1個(gè)月，這可能與術(shù)后及放化療過程中的制動(dòng)相關(guān)[5-6]。一些靶向治療藥物，如貝伐單抗、舒尼替尼及索拉非尼等雖藥物毒性較低，但能活化血小板、內(nèi)皮細(xì)胞，增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。化療加重高凝狀態(tài)形成血栓的機(jī)制主要有：細(xì)胞毒性藥物作用于腫瘤細(xì)胞，凋亡溶解后釋放炎性因子、促凝物質(zhì)；化療藥物損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng)促凝機(jī)制；此外，化療藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶及吉西他濱等誘導(dǎo)活化單核細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表面的組織因子，同時(shí)下調(diào)纖溶水平，導(dǎo)致蛋白C系統(tǒng)缺乏，抗凝血酶減少，有助于高凝狀態(tài)形成[7-8]。

2 腫瘤高凝狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制

2.1 腫瘤細(xì)胞分泌促凝物質(zhì)增加 組織因子(TF)即凝血因子Ⅲ，是一種相對(duì)分子質(zhì)量為47×103，含263個(gè)氨基酸的跨膜糖蛋白，與人凝血因子VIIa(FVIIa)相結(jié)合形成FVIIa-組織因子復(fù)合物啟動(dòng)外源性凝血，后者激活FIX，繼而啟動(dòng)凝血瀑布機(jī)制，使內(nèi)外源性凝血相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)。在正常生理情況下，TF不存在于循環(huán)血液中，主要常見于腎、肺、腦及胎盤等組織細(xì)胞中，此外血管內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞中也含有大量的TF。TF的高度表達(dá)及活性增強(qiáng)通常由原癌基因K-ras的突變和抑癌基因PTEN、p53等丟失失活誘導(dǎo)，是腫瘤患者高凝狀態(tài)形成的最重要機(jī)制[9]。此外，腫瘤細(xì)胞還可以通過分泌促炎性細(xì)胞因子及促血管生成因子，如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)并上調(diào)TF，促進(jìn)高凝狀態(tài)、腫瘤生長(zhǎng)和血管形成，進(jìn)而使腫瘤侵襲性增加[10]。研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定狀態(tài)肺癌腫瘤細(xì)胞系中，小細(xì)胞肺癌TF表達(dá)水平低于非小細(xì)胞肺癌，但對(duì)高度惡性進(jìn)展期小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系，其TF表達(dá)水平明顯高于非小細(xì)胞肺癌,同時(shí)伴有癌細(xì)胞黏附能力、基質(zhì)金屬蛋白-2及金屬基質(zhì)蛋白-9水平的升高。由此可見，TF通過多種途徑，參與腫瘤血管的生成、腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移及腫瘤相關(guān)血栓的形成。癌促凝物質(zhì)(CP)是一種維生素K依賴性蛋白，是腫瘤細(xì)胞合成的相對(duì)分子質(zhì)量為68×103含有674個(gè)氨基酸的半胱氨酸蛋白酶，其通過裂解FX重鏈21位Tyr和22位Asp間的肽腱，不依賴FVII直接激活FX，促進(jìn)凝血酶及血栓形成。CP能促進(jìn)血小板釋放二磷酸腺苷、反應(yīng)活性氧、血栓素A2等物質(zhì)活化血小板(PLT)；另一方面其通過提高血小板膜上GPIb、GPIIb/IIIa等多種糖蛋白分子的數(shù)量和活性，促進(jìn)PLT與膠原纖維血管性血友病因子的黏附，對(duì)血栓有促進(jìn)和穩(wěn)定作用。黏蛋白是腫瘤細(xì)胞分泌另一種促凝物質(zhì)，其進(jìn)入循環(huán)血液后直接激活凝血酶原，轉(zhuǎn)化為凝血酶直接激活凝血系統(tǒng)。

2.2 抗凝及纖溶系統(tǒng)活性物質(zhì)的改變

2.2.1 血液凝固調(diào)控變化 血管內(nèi)皮細(xì)胞在防止血液凝固蔓延中起重要作用，其抗凝主要通過以下3種途徑：(1)內(nèi)皮細(xì)胞合成并在膜上表達(dá)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)與抗凝血酶結(jié)合或者通過蛋白C系統(tǒng)滅活已活化的凝血因子。(2)內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌組織因子途徑抑制物(TFPI)、抗凝血酶，同時(shí)合成、釋放前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮從而抑制血小板聚集。(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞還能合成、分泌組織型纖溶酶原激活物(t-PA),降解已形成的纖維蛋白，阻止血栓延伸。臨床研究發(fā)現(xiàn)，蛋白C、蛋白S和TM低表達(dá)可見于結(jié)腸癌患者[11]；內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(ERCP)能夠抑制PC活化，導(dǎo)致凝血酶生成增多，使腫瘤轉(zhuǎn)移、血栓生成風(fēng)險(xiǎn)增多，其高表達(dá)可見于多數(shù)實(shí)體腫瘤[12]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵沧C實(shí)了活化蛋白C在抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過程中的作用[13]。208例門診腫瘤患者回顧性的臨床研究顯示，化療早期血漿中活化蛋白C依賴性凝血酶的動(dòng)態(tài)變化往往提示VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，其能預(yù)測(cè)VTE危險(xiǎn)分層，提高腫瘤血栓預(yù)防[14]。由此可見，抗凝系統(tǒng)改變?cè)谀[瘤進(jìn)展中發(fā)揮不可缺少的作用，且抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C低表達(dá)的腫瘤患者更易發(fā)生靜脈栓塞。

2.2.2 纖溶活性降低 健康人體內(nèi)存在多種物質(zhì)可以激活、抑制纖溶系統(tǒng)，主要包括組織型纖溶酶源激活物(t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)和抗纖溶酶及其特殊受體，腫瘤細(xì)胞能表達(dá)所有上述纖溶調(diào)節(jié)活性物質(zhì)。相關(guān)研究證實(shí)，PAI-1除腫瘤細(xì)胞表達(dá)外，正常內(nèi)皮細(xì)胞、血小板也分泌，其通過抑制t-PA、u-PA二者活性，使纖維蛋白與凝血酶之間的活化和抑制失衡，干擾血栓正常溶解過程，其表達(dá)亢進(jìn)易形成高凝狀態(tài)，并且參與腫瘤細(xì)胞自身增殖、侵襲及腫瘤微環(huán)境形成[8]。此外，PAI-1還能直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面Fas配體裂解，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)通過抑制u-PA使腫瘤細(xì)胞基質(zhì)降解減少，促進(jìn)腫瘤組織微環(huán)境血管生成，從而加快腫瘤遷移[15]。此外，機(jī)體抗凝、纖溶過程中絕大多數(shù)酶類物質(zhì)激活需要Ca2+的參與，腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移也與之密不可分，腫瘤患者Ca2+水平的變化對(duì)血液高凝狀態(tài)、腫瘤進(jìn)展的影響值得關(guān)注。

2.3 其他腫瘤相關(guān)改變凝血活性的細(xì)胞因子 腫瘤實(shí)質(zhì)是原癌基因和抑癌基因改變、細(xì)胞異常增生形成新的蛋白分子，機(jī)體產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放某些促炎性細(xì)胞因子和趨化因子如VEGF、TNF-α、IL-1β，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞TF高表達(dá)，同時(shí)釋放基質(zhì)金屬蛋白酶、氧自由基，增加內(nèi)皮黏附分子表達(dá)，下調(diào)TFPI、TM表達(dá)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板激活，上調(diào)PAI-1途徑、抑制PC途徑，從而啟動(dòng)凝血，促進(jìn)VTE，上述途徑也是腫瘤細(xì)胞透過血管內(nèi)皮細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。VEGF作為一類較強(qiáng)的血管生長(zhǎng)因子，能增大血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，從而增加血管內(nèi)皮通透性，在腫瘤血管生長(zhǎng)過程中起著重要的作用；此外，其亦是巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的趨化因子，上調(diào)TF表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌vWF，促進(jìn)PLT的黏附。VEGF的過度表達(dá)可見于多種惡性腫瘤，如胃癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等[16]。臨床已有抗VEGF的肽類疫苗用于卵巢癌抗血管生成，并且能夠產(chǎn)生高效價(jià)的抗VEGF抗體[17]。

2.4 體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞的激活 臨床中可見多數(shù)惡性腫瘤合并PLT增多，進(jìn)而導(dǎo)致血栓疾病，晚期惡性腫瘤中更普遍。腫瘤細(xì)胞能直接或間接觸發(fā)PLT的黏附、聚集與釋放一系列反應(yīng)，形成PLT、白細(xì)胞-纖維蛋白微血栓，上述血栓包裹物能幫助腫瘤細(xì)胞逃避自然殺傷細(xì)胞的攻擊，并為其遠(yuǎn)處種植轉(zhuǎn)移提供基質(zhì)[18]。此外，PLT可以分泌、釋放內(nèi)部顆粒和生長(zhǎng)因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、VEGF、凝血酶、纖維蛋白原等，促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤生長(zhǎng)。PDGF是一種以α顆粒的形式儲(chǔ)存于血小板中的促有絲分裂因子，能刺激特定細(xì)胞群分裂增殖；還能募集周細(xì)胞進(jìn)而刺激腫瘤血管的發(fā)生，在肝臟受損時(shí)，巨噬細(xì)胞、血小板、受損的內(nèi)皮細(xì)胞均可分泌PDGF，可以通過抑制其受體進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)[19]。凝血系統(tǒng)被激活以后，經(jīng)過一系列多種凝血因子參與的復(fù)雜酶促反應(yīng)后，由凝血酶和纖維蛋白承擔(dān)最后的重要環(huán)節(jié)，亦為腫瘤進(jìn)展提供了必要支持。纖維蛋白形成微血栓后包裹于腫瘤細(xì)胞周圍，使腫瘤組織免受免疫系統(tǒng)的攻擊，同時(shí)刺激血管生成。凝血酶除能激活血小板、促進(jìn)纖維蛋白形成外，還能協(xié)同TF幫助腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)上調(diào)TF、原癌基因c-myc的表達(dá)。相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)，凝血酶抑制劑阿加曲班通過抑制凝血酶導(dǎo)致的TF、VEGF高表達(dá)，有效預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移[20]。上述可見，凝血纖溶機(jī)制的異常與腫瘤生物學(xué)進(jìn)展之間的相互作用值得深入探討，有利于明確治療靶點(diǎn)，及早進(jìn)行干預(yù)預(yù)防，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

3 高凝狀態(tài)實(shí)驗(yàn)室檢查

凝血過程是多種凝血因子相繼被激活的瀑布聯(lián)級(jí)反應(yīng)，腫瘤患者體內(nèi)凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡是導(dǎo)致高凝狀態(tài)根本原因。目前常用傳統(tǒng)評(píng)估凝血功能指標(biāo)包括：(1)活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、止血缺陷篩查實(shí)驗(yàn)?zāi)冈瓡r(shí)間(PT)及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，是內(nèi)外源性凝血途徑最常用的敏感篩選試驗(yàn)，上述時(shí)間縮短多提示高凝狀態(tài)存在，但并無(wú)確切的相關(guān)性。(2)血小板計(jì)數(shù)及功能檢測(cè)如血小板聚集試驗(yàn)、PLT黏附試驗(yàn)、血小板活性因子定量測(cè)定PLT膜糖蛋白、β-血小板球蛋白、P-選擇素等。其中，PLT計(jì)數(shù)因其有較高的特異性，成為臨床基本篩查項(xiàng)目。(3)抗凝及纖溶系統(tǒng)活化標(biāo)志物包括纖維蛋白原(FIB)、TF等凝血因子活化標(biāo)志物；抗凝血酶-III、血漿蛋白C、血漿蛋白S、組織因子途徑抑制物等抗凝活化標(biāo)志物；組織型纖溶酶原活化劑、尿激酶型纖溶酶原活化劑、D二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)等纖溶活化標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)靜脈血栓形成和D-二聚體大于3.8 μg/mL與癌存在有關(guān)，雖仍需前瞻性研究，仍提示D-二聚體升高在提示靜脈血栓、腫瘤發(fā)生的特異性[21]。(4)血管性血友病因子和血栓調(diào)節(jié)蛋白能反映血管內(nèi)皮損傷。上述指標(biāo)雖能從微觀上精確定量凝血過程中活性組分，但只能部分、片段地描述記錄，且檢測(cè)過程中干擾因素較多，存在檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化的問題，如PT、APTT僅反映的是血液凝固初始階段，此時(shí)僅有5%的凝血酶生成。D-二聚體、PLT、FIB與腫瘤高凝狀態(tài)的相關(guān)性顯著高于余常規(guī)凝血檢測(cè)指標(biāo)。

血栓彈力圖(TEG)是近年常用的凝血狀態(tài)檢測(cè)方法，以細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)為模式，高嶺土為激活劑，短時(shí)間內(nèi)用少量全血模擬體內(nèi)凝血和纖溶過程，動(dòng)態(tài)全面地記錄血流動(dòng)力學(xué)、凝血因子、纖維蛋白與血小板之間的相互作用的變化過程，近2年在我國(guó)廣泛用于心血管手術(shù)、肝移植術(shù)及監(jiān)測(cè)抗凝治療。其通過圖形描記曲線讀出相關(guān)信息，共產(chǎn)生近20個(gè)參數(shù)，其中最常用的為：R時(shí)間、α角度、凝集時(shí)間(K值)、MA值、纖溶指標(biāo)LY30等5個(gè)指標(biāo)。MA值反映血凝塊的最大強(qiáng)度，由80%血小板和20%纖維蛋白因素決定，同時(shí)反應(yīng)了血小板數(shù)量、質(zhì)量及功能[22]。R時(shí)間主要反映凝血因子質(zhì)和量，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究顯示，R時(shí)間與APTT、PT均有明顯相關(guān)性，且對(duì)APTT即內(nèi)源性凝血因子的貢獻(xiàn)較大[23-24]。在低劑量華法林治療時(shí)，R值雖然明顯增加，仍在正常參考范圍值內(nèi)，但I(xiàn)NR明顯增高并超出參考范圍，與上述文獻(xiàn)結(jié)論一致[25]。血小板質(zhì)和量的嚴(yán)重異常也會(huì)導(dǎo)致R值、α角、MA值異常，也符合TEG各個(gè)參數(shù)之間相互影響和關(guān)聯(lián)的結(jié)論。Toukh等[26]前瞻性臨床研究中，32例前列腺癌患者被分成A組(11例根治性治療復(fù)發(fā)觀察組)、B組(10例轉(zhuǎn)移性ADT 組)、C組(11例激素耐受組)、D組(對(duì)照組)，TEG提示22例患者(68.8%)存在高凝狀態(tài)，并且B組均提示高凝狀態(tài)，同時(shí)B組TF-MPS明顯升高，但常規(guī)凝血指標(biāo)均正常；在隨后1年隨訪中，22例患者中有7例(31.8%)發(fā)生血栓相關(guān)不良事件。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌患者術(shù)前TEG凝血功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大部分的患者并非高凝狀態(tài)，肺癌晚期初診患者僅42.2%存在凝血功能異常，明顯低于常規(guī)凝血檢測(cè)提示的94.4%的異常率[27-28]。上述研究說明，腫瘤高凝狀態(tài)TEG檢測(cè)的靈敏度和特異性優(yōu)于常規(guī)凝血檢測(cè)，并可能有助于血栓的危險(xiǎn)分層。

TEG因其試劑統(tǒng)一、檢測(cè)過程易規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，有較好的重復(fù)性，逐漸廣泛應(yīng)用于臨床和科研中。但其也存在一定局限性：(1)檢測(cè)時(shí)需開機(jī)預(yù)熱，在低溫狀態(tài)下無(wú)法反映真實(shí)的凝血狀況。(2)體內(nèi)凝血過程是從內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板黏附聚集開始，TEG無(wú)法反映上述相互作用情況。(3)國(guó)內(nèi)TEG的檢查費(fèi)用相對(duì)較高，腫瘤相關(guān)的TEG研究較少，還需進(jìn)一步探討。

綜上所述，惡性腫瘤患者的高凝狀態(tài)形成是多因素導(dǎo)致的動(dòng)態(tài)變化過程，并且與腫瘤本身有密切關(guān)系。由于基礎(chǔ)疾病、腫瘤本身、抗腫瘤治療如手術(shù)、介入、放化療、生物治療等使血栓形成前期的高凝狀態(tài)更為顯著。針對(duì)上述狀態(tài)，傳統(tǒng)凝血檢測(cè)和TEG常用于臨床檢測(cè)，但目前的指標(biāo)并沒有完全涵蓋腫瘤高凝危險(xiǎn)因素，且尚無(wú)統(tǒng)一的腫瘤高凝狀態(tài)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，期待進(jìn)一步臨床研究完善腫瘤高凝狀態(tài)篩檢優(yōu)化流程，減少血栓相關(guān)不良事件的發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.15.064

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1672-9455(2015)15-2284-04

2015-02-28

2015-04-20)

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