李湘洲，張盛偉，顧勝華，王郝為

（中南林業(yè)科技大學 材料科學與工程學院，湖南 長沙 410004）

植物提取物超微粉體制備技術研究進展

李湘洲，張盛偉，顧勝華，王郝為

（中南林業(yè)科技大學 材料科學與工程學院，湖南 長沙 410004）

植物提取物大都是脂溶性成分，因其水溶性差、生物利用度低，故其在臨床上的推廣應用受到了一定程度的限制。文章綜述了有關能增強植物提取物水溶性的超臨界流體技術、高壓均質技術、液相可控沉淀技術、噴霧干燥技術、乳化溶劑擴散技術、機械研磨技術等超微粉體制備技術的研究進展。

植物提取物；水溶性；生物利用度；超微粉體技術；綜述

我國擁有豐富的藥用植物資源，已經從植物提取物中發(fā)現了大量具有顯著生理或藥理活性的有效成分。如姜黃素具有抗腫瘤[1-2]、抗炎[3]、抗氧化[4]多種生物活性；甘草酸在抗炎[5]、保肝解毒[6]等方面有較好的療效；紫杉醇對多種腫瘤細胞具有明顯的抑制作用[7-8]；水飛薊賓在誘導腫瘤細胞凋亡[9]、抗炎癥[10]和抗氧化[11]等方面有顯著療效。但是，很多植物提取物中的有效成分往往存在水溶性差、生物利用度低、體內組織代謝轉化迅速等問題[12]，這在一定程度上限制了植物提取物在臨床上的推廣應用[13]。

隨著藥學科學的不斷進步及各種超微粉體在藥物制劑學方面的成功應用，超微粉體制備技術已成為人們關注的重點[14]。有關研究結果表明，超微粉體因為粒徑小，比表面積大大增加，與大顆粒相比，藥物顆粒具有更好的水溶性和更高的飽和溶解度[15]。目前國內外學者對如何解決植物提取物水溶性差等問題進行了一些卓有成效的研究，文中綜述了植物提取物超微粉體制備技術的研究進展，以期為其深入研究與推廣應用提供參考。

1 植物提取物超微粉體制備技術的研究進展

1.1 植物提取物超微粉體的超臨界流體制備技術

超微粉體的超臨界流體制備技術原理是利用超臨界流體與藥物溶液混合后從噴嘴噴出，在噴出的瞬間形成超微粒子[16]。目前，用于制備超微粉體的超臨界流體技術主要有超臨界流體快速膨脹技術（SAS）和超臨界流體抗溶劑結晶技術（RESS）及以這兩種技術為基礎而衍生出的氣體抗溶劑結晶技術（GAS）、超臨界流體干燥技術（SFD）、超臨界反向結晶技術（RCM）、氣體飽和溶液技術（PGSS）等技術。

李慶勇等人[17]利用超臨界抗溶劑技術制備了羥基喜樹堿微粉，所制備的羥基喜樹堿微粉的平均粒徑為（150±40）nm，有效改善了羥基喜樹堿的溶解度和抗腫瘤活性。薛淼等人[18]以芹菜素為原料，利用超臨界抗溶劑法制備了芹菜素微粒，120 min內，體外溶出速率達到70%，明顯高于未經微粉化處理的芹菜素。汪雷等人[19]制備了平均粒徑為81.2 nm的銀杏提取物超微粉體，體外實驗結果表明，其溶出率明顯高于原藥，170 min時累積溶出90.7%，而原藥僅有21.3%。

以甘草酸為原料制備的甘草酸超微粉體，其溶解度和溶出度均明顯高于甘草酸原料，其溶解度比甘草酸原料的溶解度提高了7倍。同時，甘草酸超微粉體在大鼠血漿中的溶解度也高于原料，前者在0.5 h達到最大值，而灌服甘草酸原料的大鼠其血漿中甘草酸的濃度則在1 h后才達到最大值[20]。

超臨界流體技術雖然能夠較好地控制藥物顆粒的大小，但在工業(yè)化生產過程中存在成本較高、操作復雜、缺乏產業(yè)化規(guī)模的高壓容器等缺點，這些缺點制約了超臨界流體技術在植物超微粉體制備中的應用。

1.2 植物提取物超微粉體的高壓均質制備技術

高壓均質法，即利用高壓均質機在高壓下形成的空穴和氣穴效應，將藥物粉碎為納米尺度的粒子，同時降低藥物粒子的多分散系數。高壓均質法適用的范圍廣泛且制備過程簡單，不需使用有機溶劑，對難溶于水和油的植物提取物都適用，而且工藝的重現性好，易于大規(guī)模工業(yè)化生產。

靳世英等人[21]研究了黃芩苷納米粉體（BC-NC）的制備及其溶出率與生物利用度。有關研究結果表明，黃芩苷納米粉體的平均粒徑為（248±6）nm，BC-NC生物利用度與原料藥相比有顯著提高，藥時曲線下面積（AUC）提高了2.22倍，其體內吸收速率比原料藥也有明顯的提高。波棱甲素制成超微粉體后，體外累積溶出率20 min即達到84.31%，而原藥的最大累積溶出率僅為39.85%[22]。

為了提高牡荊苷的水溶性和體外溶出度，郭東杰等人利用高壓均質技術制備了牡荊苷納米凍干粉，其平均粒徑為（135.7±10.0）nm，Zeta電位為（－17.05±1.40）mV。有關體外溶出度的實驗結果[23]表明：5 min時，牡荊苷超微粉體累計溶出量為77.14%，而牡荊苷原藥在5 min時的累計溶出量僅為16.91%；30 min時，牡荊苷超微粉體的累計溶出量已接近100%，而原藥的累計溶出量僅為31.63%，體外溶出速率提高了4.5倍。

王言才等人以水飛薊賓為原料，將其制備成水飛薊賓超微粉體，微粉的平均粒徑為（127±1.9）nm，Zeta電位為（－25.5±0.7）mV。有關體外實驗結果表明，水飛薊賓超微粉體在水中的溶解度較原藥提高了2.2倍，微粉化可顯著提高水飛薊賓的口服生物利用度和保肝藥效[24]。

李學明等人[25]制備的紫杉醇納米超細粉體的平均粒徑為214.4 nm，Zeta電位為－22.7 mV，且體系穩(wěn)定；紫杉醇納米超細粉體在大鼠體內的消除半衰期是原料的1.47倍，AUG降低了2.9倍。

盡管有關以高壓均質技術制備超微粉體的研究已取得長足進展，但通過高壓均質技術制備超微粉體的技術還不是很成熟，一些植物提取物經高壓均質后其有效成分和理化性質會發(fā)生變化，這給藥物的質量控制留下了隱患。

1.3 植物提取物超微粉體的液相可控沉淀制備技術

液相可控沉淀技術被廣泛應用于植物提取物超細粉體的制備，其制備原理是把藥物的良性溶劑的溶液加入到可以跟良性溶劑互溶的不良溶劑中去，并要不斷地攪拌才能達到均勻混合。在此過程中發(fā)生化學或物理反應，從而改變藥物在溶液中的溶解度，形成其過飽和溶液，使藥物顆粒從溶劑中結晶析出。該制備方法因具有操作簡單、成本較低、所制備的超微粉體粒子的粒徑小且分布窄等優(yōu)點而被廣泛應用。液相可控沉淀法包括水熱合成法、溶劑蒸發(fā)法、反溶劑重結晶等三種主要技術。

王麗娟等人[26]制備了平均粒徑為250 nm的小麥醇溶蛋白納米粒子，其體系穩(wěn)定，2周內未出現失穩(wěn)現象且復溶后粒徑及多分散性無明顯改變。以二甲基亞砜為溶劑、水為反溶劑制備的羥基喜樹堿納米微球結晶度比原料藥低，而其化學結構和組分與原料藥都相同，其體外溶出速率為原料藥的8.3倍[27]。

高緣等人[28]研究了以乙醇-水為體系的黃芩素超微粉體的制備及其在大鼠體內的生物利用度，結果表明，灌胃給予等劑量的黃芩素超細粉體與原料藥后，大鼠血漿中的藥峰濃度前者是后者的1.5倍，黃芩素超微粉體經口腔給藥后的相對生物利用度為166.1%，可見黃芩素超微化后其生物利用度可顯著提高。

謝玉潔等人[29]以青蒿素為原料，以羥丙甲纖維素為輔料，以乙醇-水為體系，制備了青蒿素超細粉體，結果顯示，利用液相可控沉淀技術，青蒿素超細粉體的結晶度和熔點都較低，比表面積增至原料藥的26.4倍，體外溶出速率比青蒿素原料藥提高了41.1倍。金楠等人[30]制備了平均粒徑為200 nm的氧化苦參堿膠束納米粉體，低質量濃度時其抑制腫瘤細胞的活性強于原料藥，且具有一定的緩釋作用。

液相可控沉淀技術是制備超微粉體的一種常用方法，采用此法所制備的超微粉粒其粒徑小且分布窄，但對于在水溶劑和有機溶劑中都難溶的藥物，很難選擇合適的溶劑-反溶劑體系，另外，需溶劑和反溶劑的回收設備，這就增加了產品生產的成本。

1.4 植物提取物超微粉體的噴霧干燥制備技術

噴霧干燥技術是指通過霧化器使植物提取液噴射成霧狀的液滴，并與熱空氣接觸蒸發(fā)其中的溶劑，快速干燥制備固體超微粉體的技術。藥劑中加入賦形能夠精確控制的粒徑，提高藥效。噴霧干燥技術具有干燥過程短、簡單直接、對設備要求不嚴格等優(yōu)點。據報道[31]，通過噴霧干燥制得的抗癌納米藥物可以用于治療肺癌。

蔣艷榮等人[32]運用噴霧干燥技術制備的丹參酮顆粒的粒徑大幅度減小，其比表面積增大，藥物主要以非晶形式存在，4 h內累計溶出度達到81.9%。張鍇等人[33]以鹽酸小檗堿為原料，以HP-β-CD為包合材料，制備了鹽酸小檗堿-HP-β-CD超微粉體，其體外溶出度在30 min已達到100%，是原料藥溶出度的2.5倍。

以聚乙烯醇為載體，黃小玲等人[34]采用噴霧干燥技術制備了鹽酸小檗堿聚乙烯醇超微粉體。實驗結果顯示，所制得的鹽酸小檗堿聚乙烯醇微粒的平均粒徑為17.21 μm，跨距為0.86，包封率為93.94%，載藥量為31.73%，75 min內體外累積溶出率可達90%以上，緩釋作用顯著。同樣以聚乙烯醇為載體，用噴霧干燥法制備杜仲提取物微粒體，其外溶出速率也大幅度提高，50 min時體外累積溶出度達90%以上[35]。

利用噴霧干燥技術制備超微粉體的工藝簡單、生產能力強、易于實現工業(yè)化生產，但同時存在所制備的超微粉體粒子的粒徑較大，設備造價相對較高，能耗大等缺點。

1.5 植物提取物超微粉體的乳化溶劑擴散制備技術

乳化溶劑擴散技術，即將植物提取物成分分散在溶有載體材料的溶液中，擴散作用引起藥物溶解度迅速變化，從而誘導形成載藥納米粒。乳化溶劑擴散法適用于提取物中有難溶性和揮發(fā)油等成分的納米微粒的制備，在擴散的過程中，可加入表面活性劑來控制粒子的增長，并增強其穩(wěn)定性。采用此法制備的微粉，其晶型圓整、無粘連、粒徑分布均勻，同時有較高的載藥量和包封率。

閆石等人[36]以葉黃素為原料，以乙酸乙酯為有機相，運用乳化溶劑擴散法制備出葉黃素緩釋微球，結果表明：葉黃素緩釋微球外觀圓整，其流動性好；包封率可達82.1%，且具有較好的緩釋效果。劉明星等人[37]制備的雷公藤甲素聚合物納米粒的粒徑在150 nm左右，其包封率大于74%，分散性指數小于0.1%。有關體外釋放實驗結果表明，前0.5 h處于突釋階段，釋放量為11.45%；此后為緩釋階段，24 h末的釋放量達到23.95%，緩釋效果明顯。

為了提高南五味子的生物利用度，可將南五味子制備成粒子平均粒徑為（36.7±4.4）nm、多分散性指數為（0.231±0.031）的納米超微粉體，其體外累積釋放量達到70%以上，相對生物利用度有較大提高[38]。

乳化技術的特點是不需要特殊的反應設備，通過控制液滴的尺度就可以達到控制藥物顆粒的粒度。但反應過程中需加入表面活性劑來維持體系的穩(wěn)定，因此需以后處理步驟去除表面活性劑，以便得到較純的藥物。

1.6 植物提取物超微粉體的機械研磨制備技術

機械研磨法是制備超微粉體的一種傳統(tǒng)物理方法。其原理是通過研磨機器提供外力，破壞顆粒之間的分子內聚力，從而使物料被粉碎成納米級粒子。機械研磨的成本低、工藝簡單、生產能力強。

陳軍等人[39]為了提高蓮心中的有效成分的溶出速率，運用氣流粉碎技術制備了蓮心超微粉體，并考察了SiO2添加量、粉碎壓力、進料壓力對制備蓮心超微粉體的影響情況，所制備的超微粉粒子的粒徑為4～18 μm ，微粉化明顯提高了蓮心有效成分在水和乙醇中的溶出速率。馬林等人[40]以水飛薊素為原料，以苷露醇和PVP K30為親水載體材料，按1∶1∶1的比例混合，研磨6 h，制備所得超微粉體的平均粒徑為327.4 nm，20 min時，其體外藥物累積釋放達到80%，60 min內，其體外藥物累積釋放接近100%。

機械研磨技術雖然操作簡單、生產能力強，但主要問題是碾磨過程中會出現碾磨介質的溶燭、脫落，其混入產品中會造成污染。

1.7 植物提取物超微粉體的多種制備技術的集成使用

上述每種技術自身都存在一定的局限性，為了完善適用于各種用途的超微粉體制備技術，常把多種技術集成在一起。如孟麗等人[41]以甘草酸、羥基喜樹堿為原料，利用乳化法與高壓均質法相結合的方法，制備了平均粒徑為157.5 nm、電位為－22.51 mV的肝癌靶向制劑，結果顯示，其具良好的緩釋性和抑制肝癌細胞的作用；靳世英等人為解決黃芩苷的生物利用度問題，利用噴霧干燥與高壓均質法相結合的方法，制備了黃芩苷超微粉體，其在大鼠體腸內的吸收速率較原藥提高了3.46倍，吸收半衰期也有所減小，同時大鼠體內的藥代動力學試驗結果也表明，黃芩苷藥峰濃度增高了115%，生物利用度顯著提高[42]。此外，還有沉淀法與其它方法相結合[43]、碾磨法與高壓均質法相結合[44]的超微粉體制備技術。將多種技術集成使用，可以克服單一的超微粉體制備技術的缺點。如將碾磨技術與高壓均質技術結合使用后，能制備出粒徑更小的超微粉體；將沉淀技術與高壓均質技術集成使用，能制備出形貌更規(guī)則的超微顆粒。

2 結 論

植物提取物具有來源天然，有確切的生物活性及毒性小等特點，通過后續(xù)加工可用作食品添加劑或藥物，但因其大部分是脂溶性成分，溶解度差，這使其應用受到一定的限制。采用超微技術可有效提高植物提取物在水中的溶解度和生物利用度，為其應用奠定了良好的基礎。

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Advance in research on ultra fi ne powder preparation techniques of botanical extracts

LI Xiang-zhou, ZHANG Sheng-wei, GU Sheng-hua, WANG Hao-wei

(1. College of Material Science and Engineering, Central South University of Forestry & Technology, Changsha 410004,Hunan, China)

Most botanical extracts are fat-soluble components. They are limited in clinical application due to low watersoluble and low bioavailability. The research advances of ultra fi ne powder preparation techniques for enhancing solubility of botanical extracts were summarized, including supercritical fl uid technique, high pressure homogeneous technique,liquid controlled precipitation technique, spray drying technique, emulsion solvent diffusion technique, mechanical trituration technique.

botanical extracts; water-solubility; bioavailability; ultra fi ne powder techniques; literature review

S609.9；TQ460

A

1003—8981(2015)02—0167—05

2014-12-15

國家林業(yè)公益性行業(yè)科研專項（201204811）。

李湘洲，教授，博士研究生導師。E-mail：rlxz@163.com

李湘洲,張盛偉,顧勝華,等.植物提取物超微粉體制備技術研究進展[J].經濟林研究,2015,33(2):167－171.

10.14067/j.cnki.1003-8981.2015.02.029

http: //qks.csuft.edu.cn

[本文編校：伍敏濤]