趙玉靈，仇記寬

(河南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院精細(xì)化學(xué)品綠色制造河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，河南新鄉(xiāng) 453007)

環(huán)己基甲胺是重要的有機(jī)合成中間體，可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成，如制備鎮(zhèn)痛劑［1］、二肽半胱天冬酶抑制劑［2］、JNK 抑制劑［3］等。雙氟代環(huán)己基甲胺作為環(huán)己基甲胺的衍生物，在醫(yī)藥及農(nóng)藥方面有著潛在的應(yīng)用價值，其合成方法也是科學(xué)工作者研究的重點。該類化合物現(xiàn)有的合成方法存在諸多不足，如:步驟較多，后處理比較繁瑣［4－5］;需要用劇毒物質(zhì) KCN，安全系數(shù)低［4］;滴加LiN(Pr-I)2需要低溫，滴加完成后需加熱回流，還原后有大量的副產(chǎn)物不宜分離［5］;需要用氨基鋰試劑，反應(yīng)條件相對苛刻，且合成方法對3，3-二氟環(huán)己基甲胺(4)類衍生物具有一定的局限性，給產(chǎn)業(yè)化帶來不便［6］等等。

本文報道一種合成4的新路線，即以環(huán)己烯酮為原料，與硝基乙酸乙酯經(jīng)Michael加成制得2-硝基-2-(環(huán)己基3-酮)乙酸乙酯(1);1經(jīng)水解脫羧制得3-硝基環(huán)己基酮(2);2與二乙胺基三氟化硫(DAST)經(jīng)親核氟化反應(yīng)制得1，1-二氟-3-硝甲基-環(huán)己烷(3);3經(jīng)氫化還原反應(yīng)合成了4(Scheme 1)，總收率55%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。并對還原反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DPX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker Esquire 3000型離子阱液相色譜質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1的合成

在三口瓶中依次加入乙腈250 mL和環(huán)己烯酮20.6 g(214.30 mmol)，攪拌使其溶解;加入硝基乙酸乙酯30 g(225.39 mmol)和N，N-二異丙基乙胺(DIEA)29 g，氮氣保護(hù)下于室溫反應(yīng)12 h。蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯200 mL溶解，用3 mol·L－1鹽酸 (2 ×100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1］純化得淡黃色油狀液體1 41.7 g，收率 85%;1H NMR δ:1.34(t，J=3.6 Hz，3H，CH3)，1.59 ～ 1.75(m，2H，CH2)，2.01 ～2.18(m，2H，CH2)，2.24～2.50(m，4H，CH2)，2.79 ～2.81(m，CH)，4.27 ～4.36(m，2H，OCH2)，5.01 ～5.08(m，1H，CHNO2);MS m/z:230{［M+H］+}。

(2)2的合成

在三口瓶中依次加入乙醇100 mL和1 20 g(87.25 mmol)，攪拌使其溶解;加入 LiOH 10.9 g(259.77 mmol)的水(100 mL)溶液，于80 ℃反應(yīng)4 h。蒸餾除溶劑，殘余物用乙酸乙酯200 mL溶解后用3 mol·L－1鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀液體2 23.8 g，收率87%;1H NMR δ:1.47 ～ 1.55(m，1H，CH)，1.68 ～1.99(m，2H，CH2)，2.02～2.30(m，2H，CH2)，2.32 ～2.64(m，4H，CH2)，4.31 ～4.34(m，2H，CH2NO2);MS m/z:158{［M+H］+}。

(3)3的合成

在三口瓶中依次加入二氯甲烷200 mL和2 15 g(95.44 mmol)，攪拌使其溶解;氮氣保護(hù)下于0 ℃滴加 DAST 31.5 g(195.42 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)6 h。加入100 mL冰水萃滅反應(yīng)，用二氯甲烷(2×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=30∶1)純化得淡黃色油狀液體3 15.48 g，收率 91%;1H NMR δ:1.06 ～ 1.14(m，1H，CH)，1.43 ～1.88(m，4H，CH2)，2.03 ～2.52(m，4H，CH2)，4.30(d，J=7.2 Hz，2H，NO2CH2);MS m/z:180{［M+H］+}。

(4)4的合成

在三口瓶中依次加入無水乙醇100 mL和3 15 g(83.73 mmol)，攪拌使其溶解;加入Raney Ni 12 g，通入氫氣，于室溫反應(yīng)12 h。過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體4 10.2 g，收率82%;1H NMR δ:1.02 ～ 1.15(m，1H，CH)，1.41 ～2.15(m，8H，CH2)，2.84 ～2.87(d，J=9.2 Hz，2H，CH2);13C NMR δ:122.15，46.68，40.54，40.21，38.16，31.67，28.98，13.44;MS m/z:150{［M+H］+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成4的反應(yīng)條件優(yōu)化

為提高4的總收率，重點對合成4的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。3 83.73 mmol，其它反應(yīng)條件同1.2(4)，考察了反應(yīng)溶劑、催化劑種類及其用量對4收率的影響，結(jié)果見表1。

由表1 中 No.3和 No.5 ～No.8 可見，在其余反應(yīng)條件相同的情況下，EtOH為溶劑時收率最高(78%)。最佳溶劑為EtOH。

由表1中No.1～No.4可見，以EtOH為溶劑時，收率隨著Raney Ni用量的增加而增加，用量超過80%時，收率會降低。MS跟蹤分析發(fā)現(xiàn)有其他副產(chǎn)物產(chǎn)生，所以催化劑最佳用量為80%。

此外，還對比了Raney Ni(80%)+NH3·H2O，Pd/C和Pt/C為催化劑對4收率的影響，結(jié)果見表1中 No.9～No.11。從中可見，以 Raney Ni(80%)+NH3·H2O為共催化劑時的收率最好(82%)。通過MS檢測分析，Raney Ni還原3時會產(chǎn)生一定量的偶聯(lián)副產(chǎn)物，該偶聯(lián)產(chǎn)物極性和4的極性相近，難以分離純化，加入催化量的氨水可以抑制偶聯(lián)產(chǎn)物的生成。

表1 溶劑及催化劑對反應(yīng)收率的影響Table 1 Effect of solvent＆reacion conditions on yield

綜上所述，合成4的最佳反應(yīng)條件為:1，1-二氟-3-硝甲基環(huán)己烷 83.73 mmol，Raney Ni(80%)和NH3·H2O為共催化劑，EtOH為溶劑，于室溫反應(yīng)12 h，收率82%。

3 結(jié)論

以環(huán)己酮為原料，通過Michael加成、水解脫羧、氟化和Raney Ni還原反應(yīng)合成3，3-二氟環(huán)己基甲胺的方法為首次報道。該方法具有試劑廉價易得，反應(yīng)條件溫和，分離純化容易，收率高等優(yōu)點。為實驗室制備環(huán)己基甲胺提供了一種新途徑，也為合成環(huán)烷基甲胺類化合物提供了一種新方法，具有一定的工業(yè)化應(yīng)用價值。

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