劉耀杰，咸 漠，劉福勝，孫偉之

(1.青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東青島 266042;2.中國(guó)科學(xué)院青島生物能源與過(guò)程研究所中國(guó)科學(xué)院生物基材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東青島 266101)

1，3，5-三甲氧基苯(TMB)是一種重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥和精細(xì)化工產(chǎn)品的合成中，如用于血管擴(kuò)張劑鹽酸丁咯地爾［1］和普福美［2］的合成。目前，合成TMB的方法主要有三種:一是以六氯苯為原料經(jīng)醚化和脫氯二步反應(yīng)制備 TMB［3］。二是以1，3，5-三溴苯為原料經(jīng)甲氧基化反應(yīng)制備 TMB［4－5］。三是以間苯三酚(PG)為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備 TMB［6－7］。方法一步驟較多且六氯苯毒性較大，使用甲醇鈉，需要無(wú)水操作，總收率較低(54%)。方法二原料昂貴，成本高，也使用甲醇鈉，需要無(wú)水操作，反應(yīng)條件繁瑣，周期較長(zhǎng)。方法三工藝條件簡(jiǎn)單，后處理容易，收率較高。由PG甲基化制備TMB的傳統(tǒng)甲基化試劑為硫酸二甲酯和鹵代甲烷等劇毒試劑，污染嚴(yán)重、毒性大。與硫酸二甲酯等相比，碳酸二甲酯(DMC)是近年發(fā)展起來(lái)的一種綠色甲基化試劑［8－10］，無(wú)毒無(wú)腐蝕性，可代替硫酸二甲酯和鹵代甲烷等傳統(tǒng)試劑以實(shí)現(xiàn)酚類(lèi)的綠色甲基化［11－15］。

因此，本文以DMC為甲基化試劑，在K2CO3/(Bu)4NBr體系催化下，以PG為原料合成了TMB(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HRESI-MS確證。并對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。

Scheme 1

該方法克服了傳統(tǒng)合成方法的不足，提高了生產(chǎn)過(guò)程的安全性，為T(mén)MB的綠色合成提供了一條新的路徑。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

AVANCEⅢ600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker maXis UHR-TOF型液相色譜-超高分辨四極桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜(QTOF)聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 TMB 的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入PG 1.26 g(10 mmol)，K2CO32.07 g(15 mmol)，(Bu)4NBr 0.48 g(1.5 mmol)，DMC 10.8 g(120 mmol)和 DMSO 15 mL，攪拌使其溶解;回流(160℃)反應(yīng)24 h。冷卻至室溫，加入去離子水80 mL，攪拌30 min;用二氯甲烷(100 mL)萃取，萃取液用1 mol·L－1氫氧化鈉溶液(2×100 mL)洗滌，蒸干后用石油醚重結(jié)晶得白色針狀晶體 TMB，收率76.0%，m.p.52.5℃(52.5 ℃［3］);1H NMR δ:3.77(s，9H，OCH3)，6.09(s，3H，ArH);13C NMR δ:161.55，92.93，55.36;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C9H13O3{［M+H］+}168.085 9，found 168.085 8。與文獻(xiàn)［3，16］報(bào)道一致。

2 結(jié)果與討論

2.1 工藝條件優(yōu)化

(1)相轉(zhuǎn)移催化劑

在弱堿性條件下，以DMC為甲基化試劑，考察相轉(zhuǎn)移催化劑的催化性能。

PG 10 mmol，其余反應(yīng)條件同 1.2，分別以(Bu)4NBr，(Bu)4NOH，(Bu)4PCl，18-冠-6，PEG-800和PEG-2000作為相轉(zhuǎn)移催化劑，考察其對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，無(wú)K2CO3且無(wú)相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，無(wú)TMB生成;僅在K2CO3催化下，TMB收率僅為16.7%，說(shuō)明 K2CO3對(duì) PG甲基化的催化活性較低;加入相轉(zhuǎn)移催化劑后，在K2CO3/相轉(zhuǎn)移催化劑體系下，TMB收率有明顯提高，其催化活性順序?yàn)?Bu)4NBr＞18-冠-6＞PEG-800＞PEG-2000＞(Bu)4PCl＞(Bu)4NOH，其中在K2CO3/(Bu)4NBr體系下，TMB收率最高(61.3%)。故最佳的相轉(zhuǎn)移催化劑為(Bu)4NBr。

表1 相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)TMB收率的影響*Table 1 Effect of phase transfer catalysts on yield of TMB

(2)相轉(zhuǎn)移催化劑用量

(Bu)4NBr為相轉(zhuǎn)移催化劑，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察(Bu)4NBr用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，隨著(Bu)4NBr與PG摩爾比{r=n［(Bu)4NBr］∶n(PG)}增大，TMB 收率呈先升高后降低的趨勢(shì);當(dāng)r=0.15∶1時(shí)，TMB收率達(dá)最高值61.3%;繼續(xù)增加(Bu)4NBr用量反而減弱了反應(yīng)活性，TMB收率降低。故最佳r為 0.15 ∶1。

圖1 r對(duì)TMB收率的影響*Figure 1 Effect of r on yield of TMB

(3)固體堿

r為0.15 ∶1，其余反應(yīng)條件同 2.1(2)，分別以固體堿 K2CO3，CaCO3，KHCO3和 KOH 與(Bu)4NBr組成催化體系，考察固體堿對(duì)TMB收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可以看出，無(wú)固體堿催化劑時(shí)，TMB收率較低;不同固體堿對(duì)PG甲基化反應(yīng)的催化活性順序?yàn)?K2CO3＞KHCO3＞CaCO3＞KOH。因此，最優(yōu)的固體堿為K2CO3，即最佳的催化體系為K2CO3/(Bu)4NBr。

表2 固體堿對(duì)TMB收率的影響*Table 2 Effect of solid alkali on yield of TMB

(4)K2CO3用量

K2CO3為固體堿，反應(yīng)條件同2.1(3)，進(jìn)一步考察K2CO3用量對(duì)TMB收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖2。從圖2可以看出，K2CO3用量較少時(shí) TMB收率較低;隨著K2CO3用量增加，TMB收率也隨之迅速提高，在 K2CO3與 PG的摩爾比［γ=n(K2CO3)∶n(PG)］為1.5 ∶1時(shí)，TMB 收率較高(71.4%);此后隨著 K2CO3用量的繼續(xù)增加，TMB收率無(wú)明顯提高，當(dāng)γ＞2.0時(shí)，收率反而略有下降。原因可能是隨著K2CO3用量增加，反應(yīng)體系堿性增強(qiáng)，加快了DMC的分解，從而導(dǎo)致TMB收率降低。故γ=1.5∶1較佳。

(5)反應(yīng)溫度

γ =1.5 ∶1，其余反應(yīng)條件同 2.1(4)，考察反應(yīng)溫度對(duì)TMB收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖3。由于該反應(yīng)是熱力學(xué)吸熱反應(yīng)，升溫有利于反應(yīng)進(jìn)行。從圖3可以看出，隨著反應(yīng)溫度升高，TMB收率逐漸增加，當(dāng)反應(yīng)溫度為160℃，TMB收率最高(67.3%);再增加溫度，TMB收率反而降低。其原因?yàn)闇囟冗^(guò)高時(shí)，一方面DMC容易氣化揮發(fā)，導(dǎo)致TMB收率降低;另一方面溫度過(guò)高時(shí)DMC易分解，同樣不利于TMB收率的提高。故最佳的反應(yīng)溫度為160℃。

(6)DMC用量

反應(yīng)溫度為160℃，其余反應(yīng)條件同2.1(5)，考察DMC用量對(duì)TMB收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖4。從圖4可以看出，當(dāng) DMC用量較少時(shí)，TMB收率較低。隨著DMC用量的增加，TMB收率逐漸提高，當(dāng)n(DMC)/n(PG)=12時(shí)收率最高(76.2%);繼續(xù)增大DMC用量，TMB收率基本不變。故n(DMC)/n(PG)=12較佳。

圖2 γ對(duì)TMB收率的影響*Figure 2 Effect of γ on yield of TMB

圖3 反應(yīng)溫度對(duì)TMB收率的影響*Figure 3 Effect of reaction temperature on yield of TMB

圖4 DMC用量對(duì)TMB收率的影響*Figure 4 Effect of DMC dosage on yield of TMB

3 結(jié)論

以間苯三酚(PG)為原料，采用無(wú)毒的碳酸二甲酯(DMC)代替硫酸二甲酯和碘甲烷等傳統(tǒng)劇毒試劑作為甲基化試劑，在K2CO3/(Bu)4NBr體系催化下，合成了1，3，5-三甲氧基苯。確定了最佳工藝條件為:PG 10 mmol，n(DMC)∶n［(Bu)4NBr］∶n(K2CO3)∶n(PG)=12 ∶0.15 ∶1.5 ∶1，于 160 ℃反應(yīng)24 h，收率76.0%。

該合成工藝環(huán)境友好，克服了傳統(tǒng)工藝毒性大、環(huán)境污染嚴(yán)重的缺陷，且操作簡(jiǎn)便，過(guò)程易于控制，具有良好的應(yīng)用前景。

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