王 瓊，馮 磊，陳 強(qiáng)，3

(1.常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇常州213164;2.常州南京大學(xué)高新技術(shù)研究院，江蘇常州 213164;3.南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇南京 210093)

以側(cè)鏈含有短鏈聚乙二醇為結(jié)構(gòu)特征的聚合物，由于可在人體溫度附近發(fā)生溫度敏感性相轉(zhuǎn)變，而成為新一代智能型生物材料［1－3］，受到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。含有聚乙二醇側(cè)鏈的脂肪族聚碳酸酯作為該類材料的代表［4－5］，正成為當(dāng)前生物材料研究的熱點(diǎn)。其中，合成的重點(diǎn)是含有聚乙二醇側(cè)鏈的碳酸酯功能單體［6－7］。

Akashi等［8］以三羥甲基乙烷(1)為原料，設(shè)計(jì)了5步合成側(cè)鏈帶低聚乙二醇的六元環(huán)狀碳酸酯單體的路線。該路線以苯甲醛保護(hù)兩個(gè)羥基，然后對(duì)側(cè)鏈進(jìn)行聚乙二醇醚化，再經(jīng)脫保護(hù)后制得關(guān)環(huán)前體，進(jìn)而關(guān)環(huán)制得單體。該路線采用不易放大的醚化工藝和繁瑣的保護(hù)-脫保護(hù)步驟，且使用了昂貴的關(guān)環(huán)試劑，反應(yīng)路線較長(zhǎng)，收率較低［17%(m=3)和3%(m=4)］，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

鑒于此，本文設(shè)計(jì)了含聚乙二醇側(cè)鏈的碳酸酯單體簡(jiǎn)便的3步合成路線。以1為原料經(jīng)酯交換和熱解脫羧制得氧雜環(huán)丁烷(2);2分別與聚乙二醇醚［3a(m=3)或3b(m=4)］經(jīng)開(kāi)環(huán)反應(yīng)制得二醇前體(4a和4b);4a和4b分別與三光氣經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了兩個(gè)含聚乙二醇側(cè)鏈的碳酸酯單體(5a和5b，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和IR確證。并以4a的合成為模板，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。

Scheme 1

該合成路線將文獻(xiàn)［8］方法的5步反應(yīng)簡(jiǎn)化為3步，單體的總收率分別由17%提高至44.8%(m=3)，由3%提高至31.2%(m=4)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AVANCEⅢ400M型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 460型紅外光譜儀(KBr壓片)。

［9］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4a和4b的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3a 1.8 L(12 mol)和濃硫酸幾滴，攪拌下升溫至135℃，緩慢滴加2 102 g(1 mol)的3a(400 mL)溶液，滴畢，保溫反應(yīng)6 h。冷卻，減壓回收過(guò)量3a，減壓蒸餾(178℃ ～180℃，266 Pa)得無(wú)色液體4a 168.5 g。

以3b(3 L)代替3a，用類似方法(于150℃反應(yīng)8 h，減壓蒸餾條件:186℃ ～187℃，133 Pa)合成無(wú)色液體4b 163.5 g。

4a:收率 63.3%;1H NMR δ:3.69 ～ 3.58(m，14H)，3.57 ～3.51(m，4H)，3.38(s，3H)，2.95(s，2H)，0.78(s，3H)。

4b:收率 52.7%;1H NMR δ:3.71 ～ 3.59(m，18H)，3.57 ～3.50(m，4H)，3.38(s，3H)，3.14(s，2H)，0.78(s，3H)。

(2)5a 和 5b 的合成［6－7，10］

在反應(yīng)瓶中依次加入 4a 133.0 g(0.55 mol)，吡啶20 mL和無(wú)水THF 1.5 L，攪拌使其溶解;升溫至60℃，緩慢滴加三光氣50.4 g(0.17 mol)的無(wú)水THF(560 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)11 h。過(guò)濾除去鹽酸鹽，濾液回收THF，殘余物用二氯甲烷萃取，合并萃取液，減壓蒸餾(193℃ ～196℃，266 Pa)得無(wú)色液體 5a 123.6 g。

用類似方法(反應(yīng)12 h，減壓蒸餾條件:209℃ ～210℃，133 Pa)合成無(wú)色液體5b 119 g。

5a:收率 84.5%;1H NMR δ:4.37(d，J=10.8 Hz，2H)，4.07(d，J=10.8 Hz，2H)，3.70 ～3.58(m，10H)，3.58 ～ 3.51(m，2H)，3.44(s，2H)，3.38(s，3H)，1.09(s，3H);13C NMR δ:148.08，73.73，72.03，71.66，70.79，70.35，70.23，70.18，58.71，32.78，16.98，16.94;IR ν:3 323，2 880，1 456，1 350，1 079，1 024 cm－1。

5b:收率 70.7%;1H NMR δ:4.35(d，J=11.0 Hz，2H)，4.06(d，J=11.0 Hz，2H)，3.69 ～3.57(m，14H)，3.57 ～ 3.51(m，2H)，3.44(s，2H)，3.37(s，3H)，1.08(s，3H);13C NMR δ:148.11，73.76，72.06，71.69，70.86，70.41，70.38，70.33，70.26，70.21，58.77，32.82，17.06;IR ν:2 873，1 455，1 350，1 297，1 092，1 037 cm－1。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在5的合成中，第二步反應(yīng)即二醇前體4a和4b的合成是該合成路線的關(guān)鍵步驟。為了尋找最佳合成工藝，以4a的合成為模板，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。

(1)催化劑

2 1 mol，其余反應(yīng)條件同 1.2(1)，考察不同催化劑對(duì)4a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。2的開(kāi)環(huán)反應(yīng)分堿催化機(jī)理和酸催化機(jī)理。堿性催化劑與醇形成烷氧基負(fù)離子，進(jìn)而使2開(kāi)環(huán)，但容易形成聚醚而影響收率。而在酸性條件下，2與質(zhì)子形成活化的氧鎓離子，醇羥基親核進(jìn)攻氧鎓離子的鄰位碳原子，形成產(chǎn)物并釋放出質(zhì)子。由表1可見(jiàn)，NaOH，HClO4或H2SO4為催化劑時(shí)，收率分別為43.0%，57.8和63.3%。因此，最佳催化劑為H2SO4。

表1 催化劑對(duì)4a收率的影響*Table 1 Effect of the catalysts on yield of 4a

(2)原料配比［r=n(3a)∶n(2)］

由于2四元環(huán)的張力有限，增加羥基的濃度有利于親核進(jìn)攻。以H2SO4為催化劑，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，進(jìn)一步考察r對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，當(dāng)r分別為8∶1，12∶1，14 ∶1和 16 ∶1 時(shí)，收率分別為 48.7%，57.4%，63.3%和65.7%。因此綜合試劑回收等因素，r=14 ∶1較佳。

表2 r對(duì)4a收率的影響*Table 2 Effect of r on yield of 4a

3 結(jié)論

設(shè)計(jì)了含聚乙二醇側(cè)鏈的碳酸酯單體新的路線合成。該方法所用試劑成本較低、毒性較小，工藝條件易于放大。該合成路線是一種簡(jiǎn)便、高效合成具有聚乙二醇側(cè)鏈的碳酸酯單體的新方法，對(duì)該類化合物的合成提供了參考。

參考文獻(xiàn)

［1］Roy D，Brooks W L，Sumerlin B S.New directions in thermoresponsive polymers［J］.Chem Soc Rev，2013，42(17):7214－7243.

［2］Aseyev V，Tenhu H，Winnik F M.Non-ionic thermoresponsive polymers in water［J］.Adv Polym Sci，2011，242:29 －89.

［3］Calejo M T，Sande S A，Nystrom B.Thermoresponsive polymers as gene and drug delivery vectors:Architecture and mechanism of action［J］.Expert opinion on drug delivery，2013，10(12):1669 －1686.

［4］Tempelaar S，Mespouille L，Coulembier O，et al.Synthesis and post-polymerisation modifications of aliphatic poly(carbonate)s prepared by ring-opening polymerisation［J］.Chem Soc Rev，2013，42(3):1312 －1336.

［5］Artham T，Doble M.Biodegradation of aliphatic and aromatic polycarbonates［J］.Macromol Biosci，8(1):14－24.

［6］Kim S H，Tan J P，F(xiàn)ukushima K，et al.Thermoresponsive nanostructured polycarbonate block copolymers as biodegradable therapeutic delivery carriers［J］.Biomaterials，2011，32(23):5505 －5514.

［7］Zhang X，Chen F，Zhong Z，et al.Amphiphilic blockgraft copolymers with a degradable backbone and polyethylene glycol pendant chains prepared via ring-opening polymerization of a macromonomer［J］.Macromol Rapid Commun，2010，31(24):2155 －2159.

［8］Ajiro H，Takahashi Y，Akashi M.Thermosensitive biodegradable homopolymer of trimethylene carbonate derivative at body temperature［J］.Macromolecules，2012，45(6):2668 －2674.

［9］Dale J，F(xiàn)redriksen S B.Cyclic trimerization of oxetanes［J］.Acta Chem Scand，1991，45(1):82 －91.

［10］Matsuo J，Aoki K，Sanda F，et al.Substituent effect on the anionic equilibrium polymerization of six-membered cyclic carbonates［J］.Macromolecules，1998，31(14):4432－4438.