仙草泡騰片干法制粒工藝研究

★ 龔明 饒小勇 張堯 張愛玲 何雁 楊婧 羅曉?。?(.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌330006;.中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心 南昌330006)

仙草泡騰片由人參、靈芝等藥材組成，具有增強(qiáng)免疫、緩解體力疲勞之功效。原處方為口服液，需添加防腐劑抑制其霉變，且攜帶運(yùn)輸極不方便［1］。泡騰片具有崩解快速、服用方便、起效迅速、生物利用度高等特點(diǎn)，能提高臨床療效，特別適用于兒童、老年人以及吞服藥丸困難的患者。由于泡騰片中含有酸源和堿源，故制劑產(chǎn)品對水分十分敏感，采用傳統(tǒng)的濕法制粒一般只能選用無水乙醇制粒，并嚴(yán)格控制生產(chǎn)環(huán)境的溫濕度，增加了生產(chǎn)成本。干法制粒適用于對濕、熱敏感物料的制粒需要，具有成本低，周期短，工藝簡單等優(yōu)點(diǎn)，在國外的應(yīng)用研究較為深入。Tend等［2］詳細(xì)綜述了制劑處方因素及設(shè)備因素對干法制粒的影響。Nabil等［3］應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)的理念設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，考察了不同廠家的甘露醇和磷酸氫鈣對干法制粒的影響。羅曉健等［4］采用干法制粒制備板藍(lán)根泡騰片，應(yīng)用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化了制備工藝參數(shù)。本文采用單因素結(jié)合中心復(fù)合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，以顆粒得率及脆碎度為指標(biāo)，研究仙草泡騰片干法制粒工藝，為仙草泡騰片研究開發(fā)和干法制粒在中藥制劑生產(chǎn)的推廣提供參考。

1 材料

仙草浸膏粉(自制);酒石酸(常茂生物化學(xué)工程股份有限公司);碳酸氫鈉(河北華晨藥業(yè)有限公司);山梨醇(廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司);鹽酸、氯化鈉、氯化鉀、乙酸鉀、硝酸鉀、溴化鈉和硝酸鋰均為分析純(北京化學(xué)二廠)。

電子天平(AL204 METTLER TOLEDO);LGJ干法制粒機(jī)(寧波市江東華中機(jī)械制造廠);春蘭除濕機(jī)CFZ3.2BD(江蘇春蘭除濕有限公司);脆碎度檢查儀FT-2000SE(天津天大天發(fā)科技有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 原輔料基本物性測定

2.1.1 休止角 將酒石酸、碳酸氫鈉、山梨醇和浸膏粉分別粉碎過80目篩，采用漏斗注入法測定其休止角，其休止角分別為53.8°，46.9°，48.5°和49.6°?？梢娕蒡v片所有原輔料的休止角均大于40°，流動性較差，需通過制粒增加混合物的流動性。

2.1.2 吸濕性 將底部盛有碳酸鉀過飽和溶液、硝酸鋰過飽和溶液、溴化鈉過飽和溶液、氯化鈉過飽和溶液、氯化鉀過飽和溶液的玻璃干燥器放入恒溫培養(yǎng)箱中25℃恒溫24h。在已恒重的扁稱量瓶底部放入厚約3mm已干燥恒重的浸膏粉，準(zhǔn)確稱重后置于上述過飽和溶液的干燥器中(將稱量瓶蓋揭開)，于恒溫培養(yǎng)箱中25℃保存，定時稱量，直至吸濕平衡為止，每個干燥器中樣品平行做3份，按下式計(jì)算吸濕百分率。

以百分吸濕量(%)為縱坐標(biāo)，相對濕度(%)為橫坐標(biāo)作圖，在曲線兩處作切線，兩切線交點(diǎn)的橫坐標(biāo)即為相對臨界濕度(CRH)，結(jié)果見圖1。由圖1可知，浸膏粉的相對臨界濕度為63.5%，說明其具有一定的吸濕性，在生產(chǎn)和貯存過程中應(yīng)注意防潮。

圖1 仙草浸膏粉吸濕平衡曲線

2.2 干法制粒方法與顆粒評價方法

2.2.1 制備方法 將酒石酸，碳酸氫鈉，山梨醇與浸膏粉按處方量混合均勻后，調(diào)節(jié)好干法制粒機(jī)的軋輪壓力和轉(zhuǎn)輪轉(zhuǎn)速后，加入到干法制粒機(jī)中壓制成片狀，經(jīng)破碎機(jī)破碎過24目篩，收集顆粒即可。

2.2.2 顆粒得率測定 取經(jīng)干法制粒的顆粒，精密稱定其質(zhì)量后置于24目與80目藥典篩中，過篩，水平左右往返，邊篩動邊輕叩3min，再精密稱定質(zhì)量，計(jì)算24～80目之間的顆粒得率。

2.2.3 顆粒脆碎度測定 取經(jīng)干法制粒的顆粒適量，過24目和80目藥篩，然后稱取24～80目的顆粒約30g，精密稱定其質(zhì)量后置于脆碎度儀中，外加平均直徑為4mm的玻璃珠200顆，旋轉(zhuǎn)4min，轉(zhuǎn)速為25rpm。旋轉(zhuǎn)完畢后，移出玻璃珠，過80目篩，再稱量剩余顆粒的重量，計(jì)算顆粒脆碎度。

2.3 仙草泡騰片干法制粒影響因素考察

2.3.1 軋輪壓力對干法制粒的影響 按2.2.1項(xiàng)下制備仙草泡騰片顆粒，軋輪轉(zhuǎn)速固定為10Hz，側(cè)封壓力為1.5MPa，分別設(shè)定軋輪壓力為0.5，1.0，1.5，2.0，2.5MPa，考察軋輪壓力對顆粒得率及脆碎度的影響。由圖2可知，隨著軋輪壓力的增大，顆粒得率逐漸升高，從2.0～2.5MPa時，得率反而出現(xiàn)下降，這是由于軋輪壓力在2.0～2.5MPa時，制粒過程中出現(xiàn)黏輪現(xiàn)象，導(dǎo)致其得率下降;圖3顯示，除壓力為0.5MPa顆粒脆碎度較高外，其他壓力值對隨著著軋輪壓力的下降而降低，而在1.0～2.5MPa時出現(xiàn)起伏，但總體都是較小的脆碎度。這是由于粉末受到壓力增大時，增加了粒子的塑性形變程度，使其結(jié)合得更加牢固。

圖2 軋輪壓力對顆粒得率的影響

圖3 軋輪壓力對顆粒脆碎度的影響

2.3.2 側(cè)封壓力對干法制粒的影響 按2.2.1項(xiàng)下制備仙草泡騰片顆粒，固定軋輪轉(zhuǎn)速為10Hz，軋輪壓力為2.0MPa，分別設(shè)定側(cè)封壓力為0.5，1.0，1.5，2.0，2.5MPa，考察側(cè)封壓力對顆粒得率及脆碎度的影響。由圖4可知，隨著側(cè)封壓力的增大，顆粒得率逐漸升高，從2.0～2.5MPa時，增加速率停止，反而出現(xiàn)下降，這是由于側(cè)封壓力在2.0～2.5MPa時，制粒過程中出現(xiàn)黏輪現(xiàn)象，導(dǎo)致其得率下降;而從圖5看，側(cè)封壓力對脆碎度的影響并沒有呈現(xiàn)一定的規(guī)律性。施加側(cè)封壓力是為了保證干法制粒過程中細(xì)粉不泄露，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，側(cè)封壓力并不顯著影響干法制粒的進(jìn)行。

2.3.3 轉(zhuǎn)輪轉(zhuǎn)速對干法制粒的影響 按2.2.1項(xiàng)下制備仙草泡騰片顆粒，固定軋輪壓力為2.0MPa，側(cè)封壓力為1.5MPa，分別設(shè)定轉(zhuǎn)輪轉(zhuǎn)速為6，9，12，15，18Hz，考察轉(zhuǎn)輪轉(zhuǎn)速對顆粒得率及脆碎度的影響。由圖6可知，隨著轉(zhuǎn)輪轉(zhuǎn)速的增大，顆粒得率逐漸降低，這是由于轉(zhuǎn)輪轉(zhuǎn)速越快，物料同軋輪表面的擠壓時間越短，物料粒子之間的粘結(jié)力越小，導(dǎo)致其得率下降;圖7顯示，顆粒脆碎度隨著轉(zhuǎn)輪轉(zhuǎn)速的增大而增大，轉(zhuǎn)輪轉(zhuǎn)速越快，物料同軋輪表面的擠壓時間越短，物料粒子之間的粘結(jié)力越小，使其結(jié)合得不夠牢固。

圖4 側(cè)封壓力對顆粒得率的影響

圖5 側(cè)封壓力對顆粒脆碎度的影響

圖6 轉(zhuǎn)輪頻率對顆粒得率的影響

圖7 轉(zhuǎn)輪頻率對顆粒脆碎度的影響

2.4 工藝參數(shù)優(yōu)化 在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定了影響仙草泡騰片干法制粒過程和顆粒質(zhì)量的主要因素為軋輪壓力(X1)和轉(zhuǎn)輪頻率(X2)，每個因素安排3個水平，使用Minitab16設(shè)計(jì)中心復(fù)合實(shí)驗(yàn)，以顆粒得率和顆粒脆碎度為指標(biāo)，數(shù)據(jù)使用Minitab16軟件進(jìn)行響應(yīng)面分析，因素水平表見表1，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3-4。

表1 中心復(fù)合設(shè)計(jì)因素水平表

表2 中心復(fù)合設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表3 顆粒得率的方差分析

表4 脆碎度的方差分析

對兩組結(jié)果的方差分析可得，軋輪壓力(P=0.001)和轉(zhuǎn)輪頻率(P=0.033)對顆粒得率有顯著性影響，軋輪壓力對顆粒得率的影響大于轉(zhuǎn)輪頻率，二者的交互作用對其影響不顯著，其回歸方程為Y(顆粒得率)=16.247 2X1-1.239 2X2-0.919 3X12+0.118 4X22-0.706 7X1X2+48.520 7;而對于脆碎度而言，只有軋輪壓力(P=0.006)和兩因素的交互作用(P=0.03)對其有顯著性影響，其回歸方程為:Y(脆碎度)=-31.148 7X1-0.459 4X2+2.745 5X12-0.165 4X22+1.616 7X1X2+56.218 9。

2.5 響應(yīng)曲面分析 使用Minitab16對顆粒得率和脆碎度的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行響應(yīng)曲面分析，顆粒得率的等值線圖和響應(yīng)曲面圖見8～9。由圖可知，對顆粒得率而言，響應(yīng)面呈線性上升現(xiàn)象，說明隨著軋輪壓力的升高，轉(zhuǎn)輪頻率的降低其顆粒得率在不斷提高，而從等值線圖可知，最大的顆粒得率出現(xiàn)在軋輪壓力2.25～2.5MPa，轉(zhuǎn)輪頻率6～7Hz的區(qū)間;對脆碎度進(jìn)行分析，響應(yīng)面呈曲面下降現(xiàn)象，說明隨軋輪壓力升高，轉(zhuǎn)輪頻率降低，顆粒的脆碎度不斷減少，從等值線圖可知，最小的顆粒脆碎度出現(xiàn)在2.4～2.5MPa，轉(zhuǎn)輪頻率6～6.5Hz區(qū)間。

圖8 顆粒得率等值線圖和響應(yīng)曲面圖

圖9 顆粒脆碎度等值線圖和響應(yīng)曲面圖

2.6 最佳干法制粒工藝參數(shù)計(jì)算 應(yīng)用Minitab16軟件自帶的響應(yīng)優(yōu)化器對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行優(yōu)化。預(yù)期顆粒得率越大越好，故對其設(shè)置為“望大”目標(biāo)，期望值在60%～70%，而顆粒脆碎度的值越小越好，對其設(shè)置為“望小”目標(biāo)，期望值在10%～20%，預(yù)測結(jié)果如圖10。由圖可知，最佳的工藝參數(shù)為軋輪壓力2.5MPa，軋輪頻率為6Hz，顆粒得率的預(yù)測值為69.62%，脆碎度的預(yù)測值為11.05%。

2.7 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 為了確定建立預(yù)測模型的可靠性，通過進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)來對其進(jìn)行評價。實(shí)驗(yàn)中，各因素取值為上述確定的最優(yōu)條件，即軋輪壓力為2.5MPa，軋輪轉(zhuǎn)速為6.0Hz，重復(fù)3次實(shí)驗(yàn)，結(jié)果參見表5。

圖10 最佳工藝參數(shù)預(yù)測

表5 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果 %

驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:顆粒得率與脆碎度的實(shí)測值與預(yù)測值的相對偏差分別為-3.46%和3.59%，說明所選工藝條件重現(xiàn)性較好，模型具有較好的預(yù)測性。

3 討論

仙草泡騰片原輔料的休止角均大于40。，無法滿足全粉末壓片的需要，需對其進(jìn)行制粒后壓片。泡騰片中含有的酸源堿源對水分十分敏感，濕法制粒過程需嚴(yán)格控制環(huán)境的溫濕度，并使用無水溶媒進(jìn)行制粒，工序復(fù)雜，耗時耗能。干法制粒過程中不需加入溶液黏合劑，無需干燥，最大限度減少了物料同水和熱的接觸，有利于提高制劑的穩(wěn)定性，縮短生產(chǎn)周期進(jìn)而節(jié)約成本。

本文在仙草泡騰片的制劑過程中考察了軋輪壓力和轉(zhuǎn)輪頻率兩個工藝因素對干法制粒的影響，確定了最佳工藝參數(shù)。干法制粒的主要缺點(diǎn)之一是顆粒得率不高［5］，仙草浸膏粉本身黏性不強(qiáng)，處方內(nèi)加入一定比例的山梨醇以作干黏合劑，并能減少處方中酸堿源比例，從而減少鈉離子的服用量;但山梨醇具有較強(qiáng)的吸濕性，而中藥泡騰片產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)過程中容易發(fā)生黏沖現(xiàn)象［6］，則需嚴(yán)格控制壓片環(huán)境的溫濕度，并選用適宜的潤滑劑和壓片設(shè)備。

［1］崔福德.藥劑學(xué)［M］.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013.

［2］Yue Teng，Zhihui Qiu，Hong Wen.Systematical approach of formulation and process development using roller compaction［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2009，73(2):219-220.

［3］Nabil Souihi，Melanie Dumarey，H?kan Wikstr?m，et al.A quality by design approach to investigate the effect of mannitol and dicalcium phosphate qualities on roll compaction［J］.International Journal of Pharmaceutics，2013，447(1-2):47-61.

［4］羅曉健，辛洪亮，饒小勇，等.板藍(lán)根泡騰片干法制粒工藝研究［J］.中國中藥雜志，2008，33(12):1 402-1 405.

［5］Sabine Inghelbrecht，Jean Paul Remon.Reducing dust and improving granule and table quality in the roller compaction process［J］.International Journal of Pharmaceutics，1998，171(2):195-206.

［6］羅曉健，辛洪亮，饒小勇，等.泡騰技術(shù)在藥物制劑中的研究進(jìn)展［J］.中國中藥雜志，2008，33(8):973-976.