科學(xué)尚未打開“腦洞”

王珊

人類認(rèn)識(shí)阿爾茨海默病百余年來，對(duì)它的研究進(jìn)展一直非常緩慢。

阿爾茨海默病治療藥物研制的不斷失敗，讓不少人將這一世紀(jì)頑疾稱為投資的“墳場”。

盡管如此，越來越多的國家開始將阿爾茨海默病的研究與防治提升到國家計(jì)劃層面

“我想使你們通過觀察嬰兒……”講臺(tái)上的愛麗絲50歲，是一名受歡迎的大學(xué)教授，然而現(xiàn)在，她忘詞了。她的嘴唇張開又合上，重復(fù)了幾次?！拔揖椭啦辉摵饶潜銠?，”她打趣地將原因歸結(jié)為餐前酒。這時(shí)的她還沒有意識(shí)到，噩夢已經(jīng)開始。

去年12月，電影《依然愛麗絲》將阿爾茨海默病患者的生活搬上銀幕。女主角愛麗絲是一個(gè)早發(fā)性阿爾茨海默病患者，從說話偶然性忘詞，到不認(rèn)識(shí)自己的女兒、生活不能自理，愛麗絲的記憶在被慢慢地“偷”走。

“我感到有東西徹底從我的腦子里消失了，我的生活正在離我而去。”在全世界范圍內(nèi)，像愛麗絲這樣的阿爾茨海默病患者已達(dá)到3600萬人。不過，和愛麗絲一樣，對(duì)這些人來說，甚至科學(xué)家還不清楚究竟是誰“偷走”了他們的記憶。

誰“偷走”了記憶

1906年，德國醫(yī)生阿羅伊斯·阿爾茨海默最先描述了一種病癥。這是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，阿爾茨海默的一名女患者在51歲的時(shí)候出現(xiàn)了特殊的癡呆癥狀：健忘、幻覺、妄想，而且偏執(zhí)并有攻擊性。

5年后這名患者過世，阿爾茨海默醫(yī)生對(duì)她的身體進(jìn)行了解剖，結(jié)果非常令人震驚：她的大腦嚴(yán)重變小，皮層隨處可見棕色斑塊;與此同時(shí)，神經(jīng)纖維混亂如野草一般。阿爾茨海默醫(yī)生沒有想到，他的這一發(fā)現(xiàn)，持續(xù)聚集了科學(xué)家100多年的目光，并影響了成千上百萬人的生活。

在對(duì)大量類似病例的腦組織進(jìn)行解剖研究后科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，幾乎所有患者的大腦都出現(xiàn)了萎縮和神經(jīng)細(xì)胞壞死的癥狀，而他們大腦內(nèi)部的β-淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維均產(chǎn)生病變。

β-淀粉樣蛋白是淀粉樣斑塊的主要組成部分，它是大腦代謝的一種正常產(chǎn)物，會(huì)被大腦內(nèi)的酶清理掉，但阿茨海默病患者的大腦則出現(xiàn)了β-淀粉樣蛋白分泌過多、清潔工“小酶”來不及處理的狀況，最終積聚成淀粉樣斑塊，影響物質(zhì)的運(yùn)載。

而神經(jīng)纖維的纏結(jié)則是大腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞之間運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)和其他重要原料的微管出現(xiàn)了問題：一種穩(wěn)定微管的“Tau蛋白”對(duì)運(yùn)輸起著重要的作用，但是在患者大腦中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了“Tau蛋白”的異常。

對(duì)阿爾茨海默病已有的研究大多是圍繞上述兩大病理特征展開的，科學(xué)家們希望從這里出發(fā)，叩開阿爾茨海默病的大門。不過，這扇門到現(xiàn)在為止還緊閉著。

早期的阿爾茨海默病患者會(huì)有輕度的記憶障礙，會(huì)忘掉熟悉的事情甚至最熟悉的人，并變得消沉、多疑。從發(fā)病到死亡，阿爾茨海默病的生命周期大概為8～10年，但也有些患者病程可持續(xù)15年以上。到了重度階段，大部分患者腦部皮層會(huì)嚴(yán)重?fù)p壞、出現(xiàn)明顯萎縮，患者將喪失語言、行走能力，甚至包括基本的吞咽能力。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦部出現(xiàn)膽堿神經(jīng)元缺失的狀況，而它和人的記憶形成有著很大的關(guān)聯(lián)。后續(xù)的臨床研究也證明，抗膽堿脂酶藥物可以在一定程度上改善阿爾茨海默病患者的記憶功能。

目前，美國和歐洲阿爾茨海默病指南中公認(rèn)有效的藥物有兩類，膽堿酯酶抑制劑就是其中一類，比如多奈哌齊、艾斯能等，適用于輕至中度阿爾茨海默病的癥狀。還有一種藥也對(duì)阿爾茨海默病的癥狀緩解起到一些作用，就是2002 年英國批準(zhǔn)的美金剛，它也只是改善癥狀的藥物，可用于中重度患者。

美國羅斯坎普醫(yī)學(xué)研究所腦疾病高級(jí)治療戰(zhàn)略研究中心主任、中國科技大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心教授申勇告訴《中國新聞周刊》，“既有的這些藥，只能起到對(duì)癥狀緩解的作用，而且臨床上的不良反應(yīng)也很大。”

新藥研究的“墳場”

人類認(rèn)識(shí)阿爾茨海默病百余年來，對(duì)它的研究進(jìn)展一直非常緩慢。在既有藥物不理想的情況下，科學(xué)家們開始探尋新的藥物靶點(diǎn)，這仍主要依賴于既有的研究假說，其中主要的假說就是β-淀粉樣蛋白的聚集和淀粉樣斑塊形成?？茖W(xué)家試圖通過尋找各種抗體藥物，用以減少其在大腦內(nèi)的沉積，以延緩或者減輕阿爾茨海默病的發(fā)展。

2014年1月23日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》宣告，跨國藥業(yè)巨頭強(qiáng)生和輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)的一種針對(duì)β-淀粉樣蛋白的抗體藥物巴匹珠單抗的3期臨床試驗(yàn)失敗。科學(xué)家和公眾對(duì)于巴匹珠單抗抱有很大的希望，曾一度認(rèn)為它距離攻克阿爾茨海默病只差一步。臨床前數(shù)據(jù)也顯示，巴匹珠單抗可以活化具有吞噬能力的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致斑塊消除。

在規(guī)模龐大的臨床試驗(yàn)中，樣本涉及2552人，其中1221人可能有罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)——因?yàn)樗麄償y帶著一種危險(xiǎn)的基因，而這種基因有可能促進(jìn)淀粉斑塊的出現(xiàn)。然而，累計(jì)78周的對(duì)照研究結(jié)果卻顯示，巴匹珠單抗并未改善阿爾茨海默病海默病患者的認(rèn)知和生活能力，其效果與安慰劑差不多。而在安全性方面，服用者還出現(xiàn)了腦水腫，其程度隨巴匹珠單抗劑量增加而增加。

這一研究結(jié)果讓整個(gè)業(yè)界唏噓不已。不過，業(yè)內(nèi)人士似乎已習(xí)慣了這樣的結(jié)局。2012年，禮來公司研發(fā)的索拉珠單抗也在III期臨床試驗(yàn)止步。之前，人們同樣充滿期待。緊隨其后，羅氏公司研發(fā)的單抗Gantenerumab也在迅速通過Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)后以悲慘結(jié)局而收尾。其他一些靶點(diǎn)甚至已經(jīng)被科學(xué)家們所放棄。例如，針對(duì)γ-分泌酶靶點(diǎn)的新藥甚至在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可引發(fā)癌癥。

科學(xué)家在探討了諸多新藥研究失敗的原因后認(rèn)為，β-淀粉樣蛋白只是開啟了阿爾茨海默病早期的癥狀，而后續(xù)的一系列病理過程將不再依賴于它;就像一根火柴點(diǎn)燃了柴火，后面即使去除火柴，也起不到阻止燃燒的作用。當(dāng)然，這也只是一種猜測。

阿爾茨海默病治療藥物研制的不斷失敗，讓不少人將這一世紀(jì)頑疾稱為投資的“墳場”。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和腦科學(xué)研究院教授鐘春玖說，“2003年以后，沒有一個(gè)針對(duì)阿爾茨海默病治療的藥物成功上市。在西方，一個(gè)新藥從研發(fā)到進(jìn)入臨床至少需要十多億美元，耗時(shí)長達(dá)10年。由于風(fēng)險(xiǎn)太大，許多制藥巨頭都開始收縮阿爾茨海默病的戰(zhàn)線。很多大的藥企，如葛蘭素史克、輝瑞，都在一些場合表達(dá)過對(duì)阿爾茨海默病新藥研發(fā)的失望?！?/p>

2013年發(fā)布的《阿爾茨海默病報(bào)告》顯示，從1998到2011年，藥物研發(fā)商已取消或終止101個(gè)阿爾茨海默病藥物臨床開發(fā)項(xiàng)目，藥物研發(fā)的成功/失敗比為1：34。

申勇也在阿爾茨海默病的藥物研究上遭遇了多次失敗，他參與的其中一次研究損失高達(dá)上億美元?！白鳛橐幻芯考膊〉尼t(yī)學(xué)科學(xué)家，最終目的是要解決病人的痛苦?！北M管如此，他仍保留著在這一領(lǐng)域工作的熱情。

拯救未來的計(jì)劃

“我總以為母親永遠(yuǎn)不會(huì)老去，她是鐵打的、堅(jiān)不可摧的。她的記憶力曾經(jīng)如同高效數(shù)據(jù)庫，能隨口說出幾年前的經(jīng)濟(jì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，不用查閱任何資料。實(shí)在難以想象，曾經(jīng)睿智能干的母親已患上癡呆癥?！?/p>

在《在金魚碗里游泳》一書中，英國前首相瑪格麗特·撒切爾之女卡羅爾·撒切爾詳述了昔日“鐵娘子”晚年的生活細(xì)節(jié)，從曾經(jīng)的叱咤政壇到晚年生活不能自理，不免讓人感慨。

在全球范圍內(nèi)，阿爾茨海默病患者的人數(shù)越來越多。根據(jù)美國阿爾茨海默病協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)，如今全球的阿爾茨海默病患者數(shù)量達(dá)3600萬人。有預(yù)測顯示，到2050年，這一數(shù)據(jù)將增長4倍。

阿爾茨海默病給各國帶來巨大的疾病負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2010年，全球在癡呆癥上的社會(huì)成本就已高達(dá)6040億美元。因此，越來越多的國家開始將阿爾茨海默病的研究與防治提升到國家計(jì)劃層面。

2011年1月4日，美國總統(tǒng)奧巴馬簽署了國家阿爾茨海默病計(jì)劃草案，這一計(jì)劃的第一大目標(biāo)就是爭取在2025年有效預(yù)防阿爾茨海默病，其中包括擴(kuò)大現(xiàn)有的研究范圍及研究病征的早期表現(xiàn)。隨后，一系列預(yù)防性試驗(yàn)和流行病學(xué)篩查在相繼開展，而歐洲和日本亦有相關(guān)計(jì)劃在醞釀中。

隨著越來越多的科學(xué)家開始探尋新的方法來應(yīng)對(duì)阿爾茨海默病，最新的科學(xué)進(jìn)展也給人們帶來新的希望。

2015年3月《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究，講述了他們用超聲波來治療阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)。來自昆士蘭大學(xué)尤爾根·格茨（Jürgen Gtz）教授以及他的團(tuán)隊(duì)，利用超聲波達(dá)到了對(duì)小鼠大腦中的β淀粉樣蛋白清除的功效。

血腦屏障是大腦血管壁上的一層緊密細(xì)胞鏈接 ，它就像一堵“城墻”，可以保護(hù)大腦抵御感染、毒素以及其他來自外界的威脅。不過，這一屏障的存在，也使得藥物很難抵達(dá)大腦并起作用。而超聲微泡造影劑可以完成這個(gè)任務(wù)。人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以利用微泡在超聲介導(dǎo)下的空化效應(yīng)靶向傳輸基因或藥物，達(dá)到治療疾病的目的。

“這是令人振奮的研究?！彼固垢４髮W(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)外科醫(yī)師杰拉爾德？格蘭特非?？春眠@種進(jìn)行腦病研究的手段，“我們一直思考著打開血腦屏障，作為把藥物輸入大腦的一條途徑。”

不過，藥物的有效性需要進(jìn)一步的臨床檢驗(yàn)?！氨M管人和老鼠的基因只有5%的差異，但在中樞神經(jīng)領(lǐng)域，在小鼠上表現(xiàn)出來的成功，進(jìn)入臨床仍然有可能會(huì)失敗?！鄙暧绿嵝训?。

已有研究證實(shí)，在阿爾茨海默病診斷之前的10年甚至更早，人的腦內(nèi)就已出現(xiàn)顯著改變。那么，尋找到早期干預(yù)靶點(diǎn)或者相應(yīng)的標(biāo)志物成為眾多科學(xué)家努力的目標(biāo)。申勇的研究將靶點(diǎn)定為腫瘤抑制因子，這是一種炎癥因子。申勇發(fā)現(xiàn)，在患者腦中，腫瘤壞死因子顯著增加，并會(huì)加重患者腦內(nèi)炎癥的情況。有很多藥物可以抑制炎癥，但在血腦屏障面前卻“無孔可入”。而近些年來重新受到世界關(guān)注的沙利度胺，卻可以輕易的穿過這道屏障，并起到抑制腫瘤壞死因子的作用。

沙利度胺是德國制藥商格蘭泰公司20世紀(jì)50年代推出的一種鎮(zhèn)靜劑，一度因?yàn)閷?duì)孕婦的不良影響，而令世界心驚膽戰(zhàn)，曾給社會(huì)帶來上萬例海豹肢畸形兒的恐懼。不過，近些年來，沙利度胺在抑制腫瘤上的作用開始被發(fā)現(xiàn)。申勇實(shí)驗(yàn)組曾給阿爾茨海默病小鼠長期注射該藥，并發(fā)現(xiàn)老鼠腦子里的淀粉樣斑塊會(huì)顯著下降。

“目前改造的藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床二期，礙于它的副作用，我們想對(duì)它的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾改造?！鄙暧抡f。既有的一切努力都是為了尋找新的靶點(diǎn)。老藥新用或改造，成為阿爾茨海默病早期干預(yù)的一個(gè)方向。“老藥在臨床上已得到證明，使得其安全性有很大的保障。”鐘春玖說。

單靶點(diǎn)的效率不高的現(xiàn)實(shí)，讓越來越多的學(xué)者認(rèn)為阿爾茨海默病應(yīng)該選擇“雞尾酒”式的多靶點(diǎn)治療，這類似于在癌癥和艾滋病上采用的辦法。

在65歲之后每增加5歲，阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加一倍，如果能夠在這段時(shí)間里延緩該病的發(fā)生，意味著就將發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)減少一半。“通過早期或者更大規(guī)模人群的篩查來尋找標(biāo)記物的線索，使得阿爾茨海默病的應(yīng)對(duì)具有了更多的可能?！辩姶壕琳f。

中國是阿爾茨海默病的高發(fā)國。英國倫敦國王學(xué)院精神病學(xué)研究所教授馬丁·普林斯（Martin Prince）在2014阿爾茨海默病國際大會(huì)上指出，全球每年新診斷阿爾茨海默病的 770萬例患者中，約有一半來自中國。對(duì)于已經(jīng)進(jìn)入老年社會(huì)的中國，作為一種勢頭兇猛的慢性病，阿爾茨海默病潛在的威脅很大，有可能成為“老年中國”的頭號(hào)敵人，使未來的中國不堪重負(fù)。

然而，“在應(yīng)對(duì)阿爾茨海默病上，國內(nèi)的科研力量還沒有做好準(zhǔn)備?！辩姶壕琳f，2013年，全球阿爾茨海默病年會(huì)在波士頓召開，“到會(huì)的科學(xué)家有4000多，來自中國大陸的卻不到30個(gè)?！庇袠I(yè)內(nèi)專家向記者表示，“國內(nèi)核心骨干隊(duì)伍還很小，距離國際前沿水平有很大差距?！倍谘芯拷?jīng)費(fèi)上，既有的資金支持則非常零散。鐘春玖說，“應(yīng)對(duì)一個(gè)重大疾病，需要上升到國家層面，給予更多的支持，其中包括新藥審批方面政策的相應(yīng)調(diào)整。”