宋媛媛 逄宇 趙雁林

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·述評(píng)·

加強(qiáng)循證醫(yī)學(xué)在科學(xué)防治結(jié)核病中的應(yīng)用

宋媛媛 逄宇 趙雁林

世界衛(wèi)生組織倡議的2035年結(jié)核病死亡數(shù)和發(fā)病率在2015年的基礎(chǔ)上分別減少95%和90%的終止結(jié)核病策略(end TB strategy)。為實(shí)現(xiàn)這一戰(zhàn)略性目標(biāo)，世界衛(wèi)生組織制定了里程碑性的指標(biāo)，其中2020年結(jié)核病死亡例數(shù)和發(fā)病率在2015年的基礎(chǔ)上分別減少35%和20%[1]，我國(guó)實(shí)現(xiàn)這一里程碑性指標(biāo)，面臨非常艱巨的挑戰(zhàn)和任務(wù)。

我國(guó)結(jié)核病疫情嚴(yán)峻，如若不能有效控制結(jié)核病在我國(guó)的流行，那么WHO確定的在2050年基本消除結(jié)核病的目標(biāo)將不能實(shí)現(xiàn)。依法防治和科學(xué)防治是結(jié)核病控制的基本原則，結(jié)核病的有效控制離不開(kāi)科學(xué)研究提供的技術(shù)支撐；結(jié)核病的防治需要依靠日益進(jìn)步的科學(xué)技術(shù)，就科學(xué)研究的應(yīng)用性而言，亦需面向結(jié)核病防治(簡(jiǎn)稱(chēng)“結(jié)防”)；科學(xué)防治的前提是把握疾病的傳播、流行等規(guī)律，在結(jié)核病診治過(guò)程中依據(jù)證據(jù)，遵循客觀指標(biāo)實(shí)施診治，體現(xiàn)循證醫(yī)學(xué)的理念。

一、當(dāng)前我國(guó)結(jié)防工作中的技術(shù)難題

當(dāng)前結(jié)防工作的主要技術(shù)難題有：不充分的患者發(fā)現(xiàn)；不充足的耐藥結(jié)核病患者治療；不完善的AIDS與TB人群雙向篩查并與治療配合[2]。我國(guó)結(jié)防工作亦面臨著許多技術(shù)挑戰(zhàn)：(1)在診斷方面，因癥就診患者占患者發(fā)現(xiàn)的絕大多數(shù)，主動(dòng)發(fā)現(xiàn)患者占的比例較少；病原和宿主的變化，使得患者癥狀體征越來(lái)越不典型，部分患者無(wú)明顯癥狀；被診斷為結(jié)核病的患者中有病原學(xué)依據(jù)的比例低，新技術(shù)沒(méi)有被廣泛應(yīng)用，混合感染不易區(qū)分[3]；過(guò)多地依賴(lài)于影像學(xué)檢查，而影像學(xué)檢查通常只是為臨床診斷建立初步的思路；許多醫(yī)生不重視尋找結(jié)核感染的證據(jù)和線索；支氣管鏡、經(jīng)皮肺穿刺或經(jīng)胸腔鏡肺活檢作病理和病原學(xué)檢查難以廣泛使用等。(2)在治療方面，初、復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化方案已經(jīng)被使用超過(guò)24年之久，沒(méi)有改變；除氟喹諾酮類(lèi)、利奈唑胺等藥物外，沒(méi)有新藥大規(guī)模地應(yīng)用到臨床治療，盡管目前有貝達(dá)喹啉(badaquiline，Bdq)、德拉馬尼(Delaminad，Dlm)等新藥在進(jìn)行Ⅱ和(或)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(上述兩個(gè)藥物在國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市)；標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是根據(jù)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、疫情狀況和醫(yī)療服務(wù)能力等綜合因素下解決主要矛盾的措施；個(gè)體化治療需要詢(xún)證醫(yī)學(xué)、高質(zhì)量醫(yī)療服務(wù)水平和充足的經(jīng)費(fèi)支持為基礎(chǔ)。(3)在預(yù)防方面，人群中感染結(jié)核分枝桿菌的比例較高(20%左右)[4]；結(jié)核病患者治療療程長(zhǎng)，傳染期與非傳染期不易識(shí)別；結(jié)核分枝桿菌通過(guò)飛沫和空氣傳播，不容易預(yù)防；預(yù)防性治療實(shí)施難度較大；沒(méi)有可以預(yù)防感染和患病的疫苗，BCG的保護(hù)力非常有限；除了隔離、提高人群免疫力沒(méi)有好的預(yù)防措施。

二、循證醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念和理念

20世紀(jì)以來(lái)，臨床醫(yī)學(xué)從以個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及主觀判斷為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)個(gè)體化治療，逐步發(fā)展到基于基礎(chǔ)及臨床研究數(shù)據(jù)的循證醫(yī)學(xué)，在很大程度上改變了臨床醫(yī)生的思維方法與診療模式。然而，由于對(duì)疾病模糊的診斷、分期、評(píng)估而實(shí)施的臨床研究，經(jīng)常產(chǎn)生不甚清晰的結(jié)論，使得其與實(shí)際應(yīng)用有一定的距離。21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)發(fā)展，面臨一場(chǎng)新的理念革命，大有超越循證醫(yī)學(xué)之勢(shì)：從分子生物學(xué)本質(zhì)思考疾病，依據(jù)分子標(biāo)識(shí)對(duì)疾病重新分類(lèi)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病精準(zhǔn)的診斷、分期、評(píng)估，以達(dá)到精準(zhǔn)的預(yù)防及治療，當(dāng)今醫(yī)學(xué)已邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代[5-7]。2004年，新英格蘭雜志發(fā)表了一篇精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的標(biāo)志性論文，描述了一個(gè)癌癥患者的治療過(guò)程：用基因測(cè)序的方法找到患者基因突變的靶標(biāo)，再輔以有針對(duì)性的化療藥物治療小細(xì)胞肺癌，即所謂的“精確打擊”，以代替腫瘤治療中的放射治療、化學(xué)藥物治療和手術(shù)等地毯轟炸式的治療手段，不僅可以提高治療效率，還能降低患者的痛苦程度和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療大多圍繞最難治愈的腫瘤和白血病等患者的基因測(cè)序和治療開(kāi)展。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因測(cè)序技術(shù)的迅速進(jìn)步，以及生物信息與大數(shù)據(jù)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式，本質(zhì)上是通過(guò)基因組和蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類(lèi)型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精確亞分類(lèi)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。

三、結(jié)核病循證醫(yī)學(xué)以及科研的現(xiàn)狀

當(dāng)前我國(guó)的結(jié)防工作迫切需要新診斷技術(shù)和新治療手段，需要制定兼顧公平性的政策，并考慮生物-社會(huì)因素的復(fù)雜性等。我國(guó)結(jié)防“十二五”規(guī)劃中明確提出加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和應(yīng)用性研究，本期組織的重點(diǎn)號(hào)論文體現(xiàn)了上述精神。李妍等[10]對(duì)200例初治結(jié)核病患者標(biāo)本分別進(jìn)行抗酸染色法、固體培養(yǎng)法、藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)及Xpert Mtb/RIF檢測(cè)，并且以固體培養(yǎng)結(jié)果和藥敏試驗(yàn)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)Xpert Mtb/RIF法檢測(cè)標(biāo)本中結(jié)核分枝桿菌及其對(duì)利福平的耐藥性進(jìn)行真實(shí)性評(píng)價(jià)和可靠性評(píng)價(jià)；結(jié)果顯示Xpert Mtb/RIF技術(shù)不但提高了敏感度，而且大幅度縮短了檢測(cè)時(shí)間。魯潔等[11]對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索建庫(kù)至2015年3月正式發(fā)表的文獻(xiàn)應(yīng)用薈萃分析方法，結(jié)果表明Xpert Mtb/RIF對(duì)兒童結(jié)核病具有較高的診斷應(yīng)用價(jià)值，可以為兒童結(jié)核病的早期快速診斷提供參考。劉保華等[12]分析我國(guó)不同地區(qū)3個(gè)區(qū)縣級(jí)項(xiàng)目點(diǎn)運(yùn)送痰標(biāo)本到地市級(jí)開(kāi)展基因芯片耐藥檢測(cè)的成本，結(jié)果顯示：影響縣級(jí)機(jī)構(gòu)運(yùn)送痰標(biāo)本開(kāi)展耐藥結(jié)核病快速檢測(cè)成本的主要因素包括單次標(biāo)本運(yùn)輸例數(shù)和基因芯片價(jià)格，綜合考慮運(yùn)輸成本和檢測(cè)效果，運(yùn)輸頻次為每周1次為宜，該研究為完善耐多藥結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)策略提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。李燕明等[13]對(duì)452株非結(jié)核分枝桿菌中的鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌進(jìn)行體外最低抑菌濃度試驗(yàn)，并對(duì)比上述2個(gè)菌種的臨床特征，研究結(jié)果顯示：胞內(nèi)分枝桿菌是目前最常見(jiàn)的非結(jié)核分枝桿菌，且胞內(nèi)分枝桿菌與鳥(niǎo)分枝桿菌的耐藥譜有明顯差別；臨床胞內(nèi)分枝桿菌肺病更易于發(fā)生在老年及具有慢性阻塞性肺病的患者中，為臨床醫(yī)生制定更合理的治療方案提供了依據(jù)。王忠東等[14]報(bào)道的2012年青島市結(jié)核病耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，青島市新發(fā)涂陽(yáng)肺結(jié)核患者與復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的總耐藥率為22.45%，初治患者耐藥率為21.75%，復(fù)治患者耐藥率為38.10%；總耐多藥率為4.69%，初治患者耐多藥率為4.05%，復(fù)治患者耐多藥率為19.05%，該研究為科學(xué)防治耐藥結(jié)核病提供了參考依據(jù)。孫勇等[15]對(duì)1480份臨床分離株進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌對(duì)Cm和Am耐藥與rrs和tlyA基因突變進(jìn)行了相關(guān)性分析，研究結(jié)果表明：結(jié)核分枝桿菌tlyA基因突變可能與Cm耐藥相關(guān)，而與Am耐藥不相關(guān)；rrs基因A1401G和C1402T突變可能與Am和Cm交叉耐藥有關(guān)，該研究為耐藥結(jié)核病的快速診斷和治療提供了依據(jù)。張智健等[16]從膿腫分枝桿菌復(fù)合群(MABC)命名的歷史由來(lái)及爭(zhēng)議、菌種鑒定、對(duì)克拉霉素的耐藥機(jī)制、體外藥敏試驗(yàn)、基因分型的研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，提示膿腫分枝桿菌可能存在人與人之間傳播。鄭楊等[17]對(duì)151株結(jié)核分枝桿菌臨床分離株，使用TREK Sensititre?MYCOTB進(jìn)行12種抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)，以MiddleBrook 7H10瓊脂比例法作為對(duì)照，研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)方法相比，MYCOTB對(duì)一、二線抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)具有較高的一致性。胡錦興等[18]收集162例結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液，檢測(cè)其腺苷脫氨酶(ADA)值，以年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙情況、既往患結(jié)核病及合并疾病為自變量建立logistic模型，結(jié)果提示，年齡、體質(zhì)量指數(shù)和吸煙對(duì)ADA值影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究可以在一定程度上認(rèn)識(shí)和提高臨床醫(yī)生早期正確診治結(jié)核性胸膜炎的水平。

四、需要關(guān)注的問(wèn)題

按照2015年后的結(jié)核病防治全球戰(zhàn)略和目標(biāo)，我國(guó)結(jié)核病防治需要通過(guò)以政府為主導(dǎo)的結(jié)核病綜合防治管理、可測(cè)量的監(jiān)控和評(píng)價(jià)指標(biāo)、充分與社會(huì)組織和民間團(tuán)體合作，以及保護(hù)和促進(jìn)社會(huì)公平性等來(lái)具體實(shí)施終止結(jié)核病策略。通過(guò)以患者為中心的結(jié)核病診斷治療和預(yù)防有機(jī)整合；應(yīng)用快速有效的診斷工具早期發(fā)現(xiàn)患者并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)；對(duì)密切接觸者和高危人群進(jìn)行篩查，積極治療耐藥結(jié)核病、HIV與Mtb雙重感染者，在特定人群中實(shí)施預(yù)防性治療等措施作為行動(dòng)方案來(lái)控制結(jié)核??；加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)管理和質(zhì)量管理，并且逐步向?qū)嶒?yàn)室認(rèn)證和認(rèn)可邁進(jìn)；在依法防治和科學(xué)防治原則下，繼續(xù)加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員、防治工作者和決策者應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)、循證決策的知識(shí)、理念和方法，切實(shí)落實(shí)科學(xué)防治的各項(xiàng)措施[19]；加強(qiáng)研究與交流，提升結(jié)核病治療和實(shí)驗(yàn)室的國(guó)際地位，積極參加全球合作項(xiàng)目，在國(guó)內(nèi)加強(qiáng)耐藥性監(jiān)測(cè)的廣度和深度，掌握或了解在人、動(dòng)物、環(huán)境和衛(wèi)生保健領(lǐng)域中國(guó)耐藥性細(xì)菌和相關(guān)遺傳因素的分布特征，為促進(jìn)合理應(yīng)用抗生素提供實(shí)施和評(píng)估的依據(jù)，在全球性工作中發(fā)揮大國(guó)應(yīng)該發(fā)揮的引領(lǐng)和支持性的作用；盡快建立和完善我國(guó)實(shí)驗(yàn)室信息化系統(tǒng)，使得醫(yī)生可以盡早獲得實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，有利于診斷技術(shù)和治療的有機(jī)結(jié)合。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念和體系應(yīng)當(dāng)構(gòu)建在當(dāng)代醫(yī)學(xué)、自然科學(xué)和技術(shù)及社會(huì)科學(xué)蓬勃發(fā)展的基礎(chǔ)之上，它是醫(yī)療模式從粗放型轉(zhuǎn)為集約型，從低效能轉(zhuǎn)為高效益，并且兼顧社會(huì)公平與效率的嶄新的醫(yī)療理念和方法；在結(jié)核病防治領(lǐng)域，尚需要在其框架下進(jìn)行大量具體化和明細(xì)化的研究，以使整個(gè)醫(yī)療技術(shù)體系達(dá)到實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控制理念的目標(biāo)?？茖W(xué)防治結(jié)核病必須依靠科學(xué)技術(shù)和循證決策，而實(shí)施循證醫(yī)學(xué)亦需要進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)和應(yīng)用性研究。

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(本文編輯：薛愛(ài)華)

2015年《中國(guó)防癆雜志》組織專(zhuān)題重點(diǎn)號(hào)的計(jì)劃

2013—2014年度《中國(guó)防癆雜志》入選“中國(guó)科協(xié)精品科技期刊工程項(xiàng)目”，影響因子與被引頻次不斷提升，充分彰顯了期刊在業(yè)界的權(quán)威性與影響力。依靠編委、審稿專(zhuān)家和廣大結(jié)核病防治工作者組織高水平的重點(diǎn)號(hào)是主要的成功之道。

根據(jù)“中國(guó)科協(xié)精品科技期刊工程項(xiàng)目”的“每年組織重點(diǎn)號(hào)數(shù)量不少于6個(gè)”的要求，2015年我刊將計(jì)劃由如下編委組織10期高水平重點(diǎn)號(hào)：(1)成詩(shī)明、鐘球教授：結(jié)核病防治三大挑戰(zhàn)及對(duì)策(已經(jīng)完成)；(2)成詩(shī)明、楊應(yīng)周教授：涂陰肺結(jié)核的流行病學(xué)與防治進(jìn)展(已經(jīng)完成)；(3)秦世炳教授：骨關(guān)節(jié)結(jié)核的診治與規(guī)范(已經(jīng)完成)；(4)吳雪瓊、張文宏教授：“γ干擾素釋放試驗(yàn)”的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、問(wèn)題和展望(已截稿)；(5)何廣學(xué)教授：結(jié)核病的感染控制現(xiàn)狀和進(jìn)展(截稿日期：2015年8月10日)；(6)趙雁林教授：結(jié)核病診治的基礎(chǔ)研究與實(shí)驗(yàn)室新技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展(已經(jīng)完成)；(7)王黎霞教授：結(jié)核病預(yù)防和控制的新經(jīng)驗(yàn)和新動(dòng)向(截稿日期：2015年6月 10日)；(8)肖和平教授：耐藥結(jié)核病防控、診治新進(jìn)展(截稿日期：2015年7月10日)；(9)吳雪瓊教授：中醫(yī)藥治療結(jié)核病的基礎(chǔ)與臨床研究(截稿日期：2015年9月10日)；(10)楊應(yīng)周教授：結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施效果綜合評(píng)價(jià)(截稿日期：2015年10月10日)。以上重點(diǎn)號(hào)成熟一個(gè)刊出一個(gè)，截稿日期僅供參考。

歡迎全國(guó)的同道積極參與符合上述重點(diǎn)號(hào)主題內(nèi)容的論文撰寫(xiě)、投稿，請(qǐng)注意各個(gè)重點(diǎn)號(hào)的截稿日期；論文可以通過(guò)《中國(guó)防癆雜志》網(wǎng)站(http://www.zgflzz.cn)上的我刊遠(yuǎn)程稿件管理系統(tǒng)注冊(cè)投稿(請(qǐng)?jiān)谕陡鍟r(shí)，“給編輯部留言”的步驟中注明是哪個(gè)重點(diǎn)號(hào))，收到后將與上述各位教授所組織的重點(diǎn)號(hào)論文一起進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶徃?，入選論文將在我刊重點(diǎn)號(hào)中刊出。

相信在各位編委、審稿專(zhuān)家和廣大結(jié)核病防治專(zhuān)家的積極參與下，我刊2015年的學(xué)術(shù)質(zhì)量和影響力會(huì)更上一層樓。

本刊編輯部

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.06.002

102206 北京，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心國(guó)家結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室

趙雁林，Email：zhaoyanlin@chinatb.org

2015-05-08)