中國防癆協(xié)會

《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》編撰說明

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·臨床指南·

耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)

中國防癆協(xié)會

《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》編撰說明

中國是耐藥結(jié)核病高負擔(dān)國家(HBC)之一，尤其是耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)，是目前結(jié)核病控制工作中遇到的重大挑戰(zhàn)和主要障礙。2010年中國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，中國每年約有10萬例新發(fā)耐多藥結(jié)核病患者，廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)更是占據(jù)所有菌株的2.1%，足以說明中國結(jié)核病耐藥疫情的嚴(yán)重性。眾所周知，控制耐藥結(jié)核病流行的重要手段之一仍是通過有效的化學(xué)治療治愈現(xiàn)癥耐藥結(jié)核病患者，以消除其傳染源。為更好地對耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療提供指導(dǎo)，中國防癆協(xié)會早在2002年就組織有關(guān)專家并且由肖和平教授執(zhí)筆編撰了《耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療的意見(試行)》。隨著對耐藥結(jié)核病認識的加深和化學(xué)治療的發(fā)展，2002年《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的意見(試行)》已經(jīng)不能完全適應(yīng)實際情況的需要。2008年中國防癆協(xié)會組織有關(guān)專家，由肖和平教授牽頭，在參考WHO出版的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南(2008年緊急更新版)》和中國實際情況的基礎(chǔ)上，經(jīng)過1年多的努力，在《耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療的意見(試行)》的基礎(chǔ)上編撰了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》。該指南于2010年先后在《中國防癆雜志》、《中華結(jié)核和呼吸雜志》發(fā)表，2011年2月由人民衛(wèi)生出版社正式出版，在全國各地發(fā)行，深受同行們的歡迎，對耐藥結(jié)核病的控制發(fā)揮了重要作用。

中國防癆協(xié)會考慮到結(jié)核病流行態(tài)勢的變化、耐藥結(jié)核病的嚴(yán)重威脅，以及近幾年耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的進展和治療耐藥結(jié)核病經(jīng)驗的積累，需要向全國的結(jié)核病防治工作者提供更為先進的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療知識和理念、最新的信息和有效應(yīng)對耐藥結(jié)核病的建議，乃于2013年再次組織專家并由肖和平教授領(lǐng)銜對《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》進行了討論和修改。經(jīng)過近2年來的反復(fù)研討，結(jié)合2014年WHO出版的CompanionhandbooktotheWHOguidelinesfortheprogrammaticmanagementofdrug-resistanttuberculosis，逐字逐句推敲，于2015年2月完成了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》的編撰。

本指南的重點是對耐藥結(jié)核病尤其是利福平耐藥結(jié)核病、耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病提出了當(dāng)前相對成熟的抗結(jié)核藥物的應(yīng)用和有效規(guī)范治療方案制定的建議，而對正在研究尚未上市的新藥暫不做介紹或評價。本指南同時提供了耐藥結(jié)核病的定義、治療轉(zhuǎn)歸的標(biāo)準(zhǔn)，將有助于數(shù)據(jù)收集分析的一致性，也有利于對初復(fù)治耐藥結(jié)核病、利福平耐藥結(jié)核病、耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療方案及其療程展開進一步研究。

本指南重點關(guān)注的是耐藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療，但需要強調(diào)DOTS策略仍是結(jié)核病控制的基石，是預(yù)防耐藥結(jié)核病發(fā)生和傳播的最有效手段。

有關(guān)單位、領(lǐng)導(dǎo)和眾多專家對上一版及本版的編寫、出版、發(fā)行做出了重要的貢獻，在此致以衷心感謝。

最后，希望廣大結(jié)核病防治工作者對本指南存在的不足或錯誤，不吝指正，提出寶貴意見，使其不斷改進，更好地為大家服務(wù)。

中國防癆協(xié)會

2015年2月

由中國防癆協(xié)會組織編撰的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》從2010年4月首發(fā)在《中國防癆雜志》至今已經(jīng)過去了5年，中國和世界結(jié)核病防治情勢已經(jīng)發(fā)生了重大變化，防控與診治新理念、新觀點、新技術(shù)、新方案不斷涌現(xiàn)。為了適應(yīng)新的形勢、與時俱進，中國防癆協(xié)會重新組織編撰了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》，供廣大結(jié)核病防治工作者在學(xué)習(xí)、研究與臨床實踐中參考。

定 義

1. 單耐藥結(jié)核病(mono-resistant tuberculosis，MR-TB)：結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌(Mtb)經(jīng)體外藥物敏感性試驗(drug susceptibility testing，DST)證實對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥。

2. 多耐藥結(jié)核病(poly-resistant tuberculosis，PR-TB)：結(jié)核病患者感染的Mtb經(jīng)體外DST證實對1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)。

3. 耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)：結(jié)核病患者感染的Mtb經(jīng)體外DST證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。

4. 廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)：結(jié)核病患者感染的Mtb經(jīng)體外DST證實在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時對一種氟喹諾酮類和一種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

5. 利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)：結(jié)核病患者感染的Mtb經(jīng)體外DST證實對利福平耐藥，包括對利福平耐藥的上述任何耐藥結(jié)核病類型：MR-TB、PDR-TB、MDR-TB和XDR-TB。

總 論

本指南適用于所有類型的耐藥肺結(jié)核和耐藥肺外結(jié)核的化學(xué)治療。

一、Mtb的耐藥特點

熟悉和掌握Mtb對抗結(jié)核藥物的耐藥特點將有助于耐藥結(jié)核病抗結(jié)核藥物的選擇和化學(xué)治療方案的制定。

(一)藥物暴露與藥物耐藥

細菌對抗生素的接觸可稱之為藥物暴露(drug exposure)，藥物暴露后即有可能產(chǎn)生藥物耐藥。由于抗生素的藥物暴露、特別是不合理的用藥，將使殘存細菌在抗生素的壓力下適應(yīng)性生長，從而導(dǎo)致該藥療效下降甚至無效，造成細菌耐藥?？梢哉f，抗生素本身就是細菌耐藥的篩選劑。

結(jié)核病患者既往抗結(jié)核用藥史提示，患者感染的Mtb與抗結(jié)核藥物的接觸，可視為抗結(jié)核藥物暴露，不僅表現(xiàn)為Mtb臨床分離株對既往使用過的某種或某些抗結(jié)核藥物的耐藥性增加，也是復(fù)發(fā)結(jié)核病患者耐藥率明顯升高的主要原因。初治失敗的結(jié)核病患者，其感染的Mtb因與抗結(jié)核藥物長期接觸，對已使用過的藥物耐藥率明顯增加。即使是間隔多年后復(fù)發(fā)的結(jié)核病患者，對原方案內(nèi)的藥物耐藥率仍明顯升高，體現(xiàn)了既往藥物暴露對細菌耐藥的直接影響。當(dāng)然，抗結(jié)核藥物的使用不當(dāng)是Mtb發(fā)生耐藥的主要原因。耐藥Mtb菌株的傳播，是藥物暴露導(dǎo)致藥物耐藥的另一種類型。因藥物暴露發(fā)生在Mtb進入被感染者機體以前，感染該耐藥菌株被稱之為原發(fā)或初始耐藥菌感染，是這類耐藥結(jié)核病治療療效不佳的主要原因。

需要引起注意的是氨基糖苷類、氟喹諾酮類等藥，既往作為抗感染藥使用時也會對潛伏的Mtb產(chǎn)生藥物暴露，并可能導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。研究表明，既往使用過氟喹諾酮類藥物進行抗感染治療的結(jié)核病患者，其體內(nèi)的Mtb對該類藥物的耐藥率明顯上升。因此，不能排除結(jié)核病的感染者，應(yīng)盡量避免使用氨基糖苷類或氟喹諾酮類藥物進行診斷性抗炎治療。

(二)自然耐藥

自然耐藥也可稱之為天然耐藥(natural drug resistance，NDR)，指從未接觸過任何抗結(jié)核藥物的Mtb菌株(野生菌株)，對從未接觸過的某些藥物產(chǎn)生耐藥。Mtb自然耐藥的原因并不清楚，可能與屏障機制等多種機制有關(guān)，也可能因基因突變產(chǎn)生所致。如牛分枝桿菌對吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)自然耐藥，非洲分枝桿菌對氨硫脲(thioacetazone，Thz)自然耐藥。自然耐藥也并非絕對不變，部分Mtb野生菌株在持續(xù)繁殖中產(chǎn)生耐藥突變，也是一種自然耐藥，同時也屬于原發(fā)耐藥，這種菌株稱之為野生型耐藥突變株。Mtb對不同抗結(jié)核藥物自然耐藥的發(fā)生頻率見表1。Mtb的自然耐藥不足以影響正規(guī)抗結(jié)核化學(xué)治療的效果，但需注意以上情況對療效可能產(chǎn)生影響。

(三)原發(fā)耐藥

原發(fā)耐藥(primary drug resistance)是指接受抗結(jié)核治療前結(jié)核病患者即對某種或某些藥耐藥。原發(fā)耐藥產(chǎn)生的原因在于耐藥結(jié)核分枝桿菌的傳播。原發(fā)耐藥常見于對1種或2種藥(鏈霉素或異煙肼)耐藥，同時耐2種藥物較少見。

(四)初始耐藥

因既往用藥不詳，或既往抗結(jié)核用藥不足1個月的患者存在的耐藥現(xiàn)象稱之為初始耐藥(initial drug resistance)。初始耐藥包括原發(fā)耐藥，也包含用藥史缺失或隱瞞用藥史的部分獲得性耐藥。由于初始耐藥的產(chǎn)生是耐藥結(jié)核分枝桿菌感染的結(jié)果，尤其當(dāng)以前曾有過治療史的患者在新發(fā)現(xiàn)患者中的比例很小時，這種耐藥水平對結(jié)核病控制規(guī)劃的調(diào)節(jié)不甚敏感。因此，初始耐藥水平已成為檢驗結(jié)核病控制規(guī)劃成效的標(biāo)志。

表1 結(jié)核分枝桿菌自然耐藥的發(fā)生頻率

注 R：利福平，H：異煙肼，S：鏈霉素，PAS：對氨基水楊酸，Pto：丙硫異煙胺，Km：卡那霉素，Cs：環(huán)絲氨酸，Vm：紫霉素，F(xiàn)Q：氟喹諾酮類藥物

(五)獲得性耐藥

抗結(jié)核藥物使用達到或超過1個月后發(fā)生的耐藥，稱之為獲得性耐藥(acquired drug resistance)，也叫繼發(fā)性耐藥。獲得性耐藥通常耐2種或2種以上藥物，耐多藥結(jié)核病相對多見，對結(jié)核病化學(xué)治療效果的影響更為嚴(yán)重。

(六)交叉耐藥

交叉耐藥是指對某一種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥突變，可能也對該類藥物中的其他或全部藥物產(chǎn)生耐藥。對不同種類藥物的交叉耐藥少見。交叉耐藥具有復(fù)雜性、不完全性、甚至矛盾性。越來越多的證據(jù)顯示，對于大多數(shù)藥來說，耐藥表型和基因突變存在聯(lián)系。但也不是所有的基因突變都會導(dǎo)致耐藥，同時很多的基因突變并未被闡明。

1.單向交叉耐藥：Mtb對A藥耐藥時，對B藥并不耐藥；但對B藥耐藥時，對A藥也同時耐藥。如為2種以上藥物，對A藥耐藥時，對B、C藥并不耐藥；而對C藥耐藥時，對A、B藥均同時耐藥。明確有單向交叉耐藥性的藥物有乙(丙)硫異煙胺和氨硫脲；阿米卡星(卡那霉素)與鏈霉素，如耐鏈霉素的結(jié)核分枝桿菌使用阿米卡星(卡那霉素)往往有效，但耐阿米卡星(卡那霉素)時對鏈霉素也通常耐藥。

2.雙向交叉耐藥：Mtb對A藥耐藥的同時對B藥也耐藥；而對B藥耐藥的同時也對A藥耐藥。確定有雙向交叉耐藥性的藥物有異煙肼和異煙腙、利福類藥物(利福平、利福定、利福噴丁和利福布汀等)、阿米卡星和卡那霉素、乙硫異煙胺和丙硫異煙胺、氟喹諾酮類藥物(氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星和莫西沙星等)、環(huán)絲氨酸和特立齊酮、紫霉素和卷曲霉素、紫霉素和結(jié)核放線菌素。但雙向交叉耐藥也有不完全性。有資料表明少數(shù)菌株對利福平耐藥，但在體外可能對利福布汀敏感；對氧氟沙星耐藥，但仍可以考慮用莫西沙星替代。詳見表2。

(七)耐藥的穩(wěn)定性

Mtb產(chǎn)生耐藥后的耐藥穩(wěn)定性并非一成不變，隨著Mtb菌株的傳代，耐藥性會產(chǎn)生或多或少的變化，不同藥物、不同程度的耐藥性將表現(xiàn)出不同程度的穩(wěn)定性或易變性。臨床上耐藥產(chǎn)生后初期并不穩(wěn)定，表現(xiàn)為波浪形，耐藥菌和敏感菌交替出現(xiàn)或混合存在；而隨著時間的推移，藥物暴露產(chǎn)生的篩選作用之下耐藥Mtb逐漸成為優(yōu)勢細菌，耐藥程度增高，耐藥的穩(wěn)定性增強，保持時間長。也可能在Mtb耐藥性不嚴(yán)重的情況下，其耐藥性可能會隨著Mtb的傳代逐漸減弱甚至消失，從而恢復(fù)對藥物的敏感性，稱之為Mtb產(chǎn)生耐藥后的復(fù)敏現(xiàn)象。但也不盡如此，針對不同的抗結(jié)核藥物，Mtb耐藥的穩(wěn)定性也各不相同，大體可分為以下三類。

1.耐藥穩(wěn)定性強類：(1)鏈霉素：Mtb對鏈霉素產(chǎn)生的耐藥性比較穩(wěn)定。對鏈霉素耐藥者，在停用鏈霉素1～2年后，其耐藥程度沒有多大變化。此時如果使用異煙肼或(和)對氨基水楊酸，Mtb耐鏈霉素的穩(wěn)定性可受到一定程度的影響，耐藥性減弱。(2)氨硫脲：穩(wěn)定性很好，少見有復(fù)敏現(xiàn)象。(3)環(huán)絲氨酸和乙(丙)硫異煙胺：一旦耐藥則不易恢復(fù)，穩(wěn)定性強，停藥后亦是如此。(4)氟喹諾酮類藥物：耐藥后不易恢復(fù)，較難復(fù)敏。無論是臨床分離耐藥株或誘導(dǎo)耐藥菌株，經(jīng)10代以上的傳代，未見氟喹諾酮類藥物的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)值有變化，仍需進一步觀察[楊華，胡忠義，沙巍，等.結(jié)核分枝桿菌對氧氟沙星耐藥的體外誘導(dǎo)及穩(wěn)定性研究.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2014，4(48):318-323.]。

表2 不同抗結(jié)核藥物的交叉耐藥性

注 本表格內(nèi)容引自：World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva:World Health Organization，2014.

2.耐藥穩(wěn)定性中等類：主要的代表性藥物為利福平。耐利福平的Mtb一般在停藥后仍有少部分可恢復(fù)對利福平的敏感性，復(fù)敏率約4.2%，分別發(fā)生于停藥后的第6、15、31、52個月等時段。

3.耐藥穩(wěn)定性差類：(1)異煙肼：Mtb對異煙肼耐藥的穩(wěn)定性是所有已知抗結(jié)核藥物中最差的，耐藥性很容易減弱。停止使用異煙肼36周，Mtb對異煙肼的復(fù)敏率大約為88.5%。Mtb對異煙肼耐藥性的減弱不但會經(jīng)常發(fā)生在停藥后，甚至在用藥期間也有可能發(fā)生。異煙肼的復(fù)敏現(xiàn)象在臨床上觀察到，并得到了實驗室的證實[Richardson ET, Lin SY, Pinsky BA, et al.First documentation of isoniazid reversion inMycobacteriumtuberculosis.Int J Tuberc Lung Dis，2009，13(11):1347-1354.]。(2)對氨基水楊酸：有研究提示，使用對氨基水楊酸120 d而形成耐藥的患者，在停用對氨基水楊酸一段時間后，絕大多數(shù)都恢復(fù)了敏感性，復(fù)敏率約83.3%。

(八)中國耐藥結(jié)核病疫情

為方便耐藥結(jié)核病化學(xué)治療時藥物的選擇和治療方案的制定，將2010年中國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果展示的一線和二線抗結(jié)核藥物的耐藥情況列于表3、4，以供參考。

表3 結(jié)核分枝桿菌臨床分離株對一線抗結(jié)核藥物不同耐藥類型的統(tǒng)計分析

注 INH：異煙肼；RFP：利福平；EMB：乙胺丁醇；S：鏈霉素。本表格內(nèi)容引自：王宇.全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料匯編.北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2011.

表4 結(jié)核分枝桿菌臨床分離株對二線抗結(jié)核藥物不同耐藥類型的統(tǒng)計分析

注 Ofx：氧氟沙星；Lfx：左氧氟沙星；Km：卡那霉素；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸。本表格內(nèi)容引自：王宇.全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料匯編.北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2011.

二、耐藥結(jié)核病實施化學(xué)治療的基礎(chǔ)

耐藥結(jié)核病實施化學(xué)治療的基礎(chǔ)(條件)包括：(1)需要具備有質(zhì)量保證的實驗室提供的藥物敏感性試驗(drug sensitivity test，DST)結(jié)果及本地區(qū)耐藥檢測資料，作為方案制定和藥物選擇的依據(jù)。(2)掌握本地區(qū)既往用藥情況和患者既往用藥史，了解患者既往各種抗結(jié)核藥物應(yīng)用總量及聯(lián)合用藥情況，便于選擇用藥。(3)充分評估本地區(qū)耐藥患者的數(shù)量、類型和發(fā)展趨勢，以及二線抗結(jié)核藥物使用的種類、頻度，以便有把握地挑選用于耐藥結(jié)核病治療的藥物品種。(4)每一例耐藥結(jié)核病患者必須有一線抗結(jié)核藥物尤其是異煙肼和利福平的DST結(jié)果，有條件的地區(qū)或單位可開展對二線抗結(jié)核藥物的DST，以確定耐藥的種類，為制定合理的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案提供依據(jù)。(5)具備提供充足藥物的資金和渠道。(6)具備制定合理化學(xué)治療方案和處理藥物不良反應(yīng)的能力。

三、耐藥結(jié)核病實施化學(xué)治療的方式

以下3種方式可供參考。

1.標(biāo)準(zhǔn)化治療：依據(jù)國家或本地區(qū)耐藥結(jié)核病檢測資料、針對不同耐藥類型群體設(shè)計統(tǒng)一的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案進行治療，該治療方案將涵蓋絕大多數(shù)患者。本指南所提供的各種耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案可供中國各地針對耐藥結(jié)核病實施標(biāo)準(zhǔn)化治療時參考。

2.個體化治療：依據(jù)結(jié)核病患者臨床分離菌株的DST結(jié)果、既往用藥史、耐藥結(jié)核病接觸史和患者的依從性進行綜合考慮后實施的治療方法。由于部分一線和大部分二線抗結(jié)核藥物DST的可靠性及其臨床應(yīng)用價值尚未完全確定，DST不能100%預(yù)測藥物的有效或無效，例如鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、第4組和第5組藥物。因此，WHO建議不應(yīng)完全依據(jù)這些藥物的DST結(jié)果設(shè)計個體化治療方案。異煙肼、利福平、氟喹諾酮類和二線注射劑的DST結(jié)果準(zhǔn)確、重復(fù)性好，如果這些藥物的DST結(jié)果是從質(zhì)量得到保障的實驗室中獲得的，個體化治療方案可以基于這些藥物的DST結(jié)果進行設(shè)計。

3.經(jīng)驗性治療：指高度懷疑但未確診為耐藥結(jié)核病之前，依據(jù)當(dāng)?shù)鼐哂写硇缘哪退幗Y(jié)核病檢測資料、患者既往用藥史、耐藥結(jié)核病接觸史及對藥物的耐受性，結(jié)合臨床經(jīng)驗而實施的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方法。本指南原則上不推薦經(jīng)驗性耐藥結(jié)核病化學(xué)治療，即便需要，也應(yīng)該在專家組的指導(dǎo)下進行。

經(jīng)驗性治療方法的使用旨在避免耐藥結(jié)核分枝桿菌的傳播和患者病情的加重，以及人道方面的考慮。但是，一旦獲得可靠的DST結(jié)果后，應(yīng)結(jié)合患者的臨床病史和對藥物的耐受性，及時對原方案進行調(diào)整，給予標(biāo)準(zhǔn)化或個體化耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案。

四、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計

耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計應(yīng)由專家組集體討論決定，而非專家的個人行為。以下要素可供耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案設(shè)計時參考。

1. 藥物效果：評價抗結(jié)核藥物有效性，主要有如下參考標(biāo)準(zhǔn)：(1)被選藥物沒有在患者既往治療失敗的方案中被使用過；(2)DST結(jié)果提示被選藥物為敏感藥物(異煙肼、利福平、第2組和第3組藥物的DST結(jié)果往往可靠，其他藥物的DST結(jié)果的可靠性較低)；(3)被選藥物與已知耐藥藥物間沒有較高的交叉耐藥性。

有DST結(jié)果者符合上述所有條件或“(2)+(3)”為有效，暫無DST結(jié)果者符合上述條件中的“(1)+(3)”為有效。有效的抗結(jié)核藥物是組成方案的核心藥物。不符合上述條件，經(jīng)過專家組討論后仍可入選的藥物為可能有效，但不能作為方案中的核心藥物對待。

同時要注意了解與藥物有效性密切相關(guān)的代表性數(shù)據(jù)，包括新發(fā)、復(fù)發(fā)、失訪后再治療，以及一線抗結(jié)核藥物治療失敗的初始或復(fù)治、二線抗結(jié)核藥物治療失敗等，這些數(shù)據(jù)對于耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計非常關(guān)鍵。

2. 藥物數(shù)量：至少含有4種有效的抗結(jié)核藥物和吡嗪酰胺組成。無4種有效的抗結(jié)核藥物組成方案時或方案中某種藥物的有效性不確定或有疑問時，方案中藥物使用的數(shù)量可超過5種，這些情況常見于廣泛耐藥結(jié)核病。

3. 藥物劑量：年齡和體質(zhì)量是藥物劑量確定的基本要素，為避免新的耐藥產(chǎn)生，應(yīng)盡可能足量使用。明確會產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)或不良反應(yīng)較大的藥物，可采用開始從低劑量遞增的方法在1～2周內(nèi)達到足量，如丙硫異煙胺、對氨基水楊酸和環(huán)絲氨酸等。

4. 用藥方法：原則上采用全程每日用藥法和頓服法。吡嗪酰胺、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥物應(yīng)每天一次頓服。頓服法也適用于第4組口服二線抗結(jié)核藥物，但為減少不良反應(yīng)，提高患者的可接受性，乙硫異煙胺和(或)丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸習(xí)慣上還是分次服用。注射類抗結(jié)核藥物應(yīng)每天一次給藥，即不要將一天劑量分開使用。注射類抗結(jié)核藥物的間歇療法(每周3次)，可以在強化期延長或藥物毒性對患者危害風(fēng)險增大的情況下考慮，該方法宜在痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后實施。

5. 用藥階段：方案由2個階段組成，第1階段為強化期，第2階段為繼續(xù)期。強化期的最佳持續(xù)時間取決于痰菌是否陰轉(zhuǎn)，如果陰轉(zhuǎn)，意味著治療成功的概率增加。因此，建議強化期結(jié)束時痰菌仍未陰轉(zhuǎn)的患者可酌情延長其強化期。

6. 療程：根據(jù)耐藥和療效情況而定，總療程一般為9～30個月。詳見“耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療方案”和“耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸”。

7. 治療管理：實施全程督導(dǎo)下的化學(xué)治療管理模式(DOT)。

8. 方案書寫：方案中強化期和繼續(xù)期采用“/”隔開。藥物書寫以藥物名縮寫表示，備選藥物放在括號內(nèi)。方案中藥物書寫順序一般按藥效降序排列，注射類抗結(jié)核藥物排在口服藥前。藥與藥之間采用“-”符號隔開，如H-R-Z-E。藥名縮寫前數(shù)字代表用藥的月數(shù)，藥名縮寫下方數(shù)字代表每周用藥次數(shù)，藥名縮寫下方無數(shù)字表示每日用藥。

五、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥物的選擇

1.順序選藥法：參照藥物的五組分類，由第1組順序向下選擇合適的抗結(jié)核藥物的選藥方法，適合于非耐利福平的MR-TB、PDR-TB。

2. 五步選藥法：以二線注射類和氟喹諾酮類藥物為首選，在選擇好4種有效的二線抗結(jié)核藥物的基礎(chǔ)上常規(guī)加用吡嗪酰胺的方法，適用于RR-TB、MDR-TB和XDR-TB(表5)。

3. 避免在同一方案中選用2種同一類藥物：例如，注射類抗結(jié)核藥物中的阿米卡星與卷曲霉素，以及氟喹諾酮類藥物中的莫西沙星與加替沙星等。

表5 五步選藥法(適用對象：RR-TB、MDR-TB和XDR-TB)

注 本表格內(nèi)容主要參考：World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva:World Health Organization，2014.

4. 避免使用與已知耐藥藥物具有雙向交叉耐藥的品種：例如，卡那霉素和阿米卡星、乙硫異煙胺和丙硫異煙胺，以及環(huán)絲氨酸和特立齊酮；當(dāng)其中任一藥物耐藥時，不能再選用同組中的另一種藥物。inhA基因存在突變時，仍然可以使用乙硫異煙胺(丙硫異煙胺)，但不能作為核心藥物對待。

5. 推薦全程使用吡嗪酰胺：耐藥尤其是耐多藥肺結(jié)核患者往往存在肺部的慢性炎癥，理論上講，吡嗪酰胺在炎癥產(chǎn)生的酸性環(huán)境中更為有效。如果治療效果好，在保證患者能夠繼續(xù)保持具有至少3種有效藥物的基礎(chǔ)上，吡嗪酰胺可以與注射類抗結(jié)核藥物同時停用。

6. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)耐藥結(jié)核病的藥物選擇：耐藥肺外結(jié)核選擇藥物的策略與耐藥肺結(jié)核相同，惟一的例外是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者。如果耐藥結(jié)核病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，方案中應(yīng)采用能通過血腦屏障經(jīng)腦膜充分滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺(丙硫異煙胺)和環(huán)絲氨酸都具有良好的腦膜滲透性，而卡那霉素、 阿米卡星、鏈霉素只有在腦膜炎癥存在的情況下腦膜滲透性提高。對卷曲霉素腦膜滲透性的研究較少，療效不肯定。對氨基水楊酸和乙胺丁醇腦膜滲透性較差或無滲透性。氟喹諾酮類藥物腦膜滲透性不一，動物研究表明莫西沙星具有更好的滲透性。氯法齊明或克拉霉素的腦脊液滲透性缺乏數(shù)據(jù)。利奈唑胺可滲透至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并在腦膜炎的治療中使用。亞胺培南具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，但用于治療小兒腦膜炎時，有較高的癲癇發(fā)作風(fēng)險，推薦首選美羅培南。

7. 抗結(jié)核新藥的選擇：本指南納入了已經(jīng)在國外上市的貝達喹啉和德拉馬尼2種抗結(jié)核新藥，并被歸類于第5組。根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究資料，貝達喹啉和德拉馬尼無論對耐多藥、廣泛耐藥結(jié)核病，還是敏感的結(jié)核分枝桿菌均有明確的殺菌效果，顯然不同于其他的第5組抗結(jié)核藥物。為了確?？菇Y(jié)核新藥的合理使用，有待貝達喹啉和德拉馬尼在中國正式上市后另行制定、頒布使用規(guī)范。

六、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的實施路徑

1. 無DST結(jié)果的復(fù)治結(jié)核病：(1)根據(jù)就診患者的病史(病程)和既往治療史，評估耐藥的可能性，同時送檢痰液行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、菌種鑒定和DST。(2)根據(jù)既往用藥的種類、總量和聯(lián)合用藥的情況，采用未曾應(yīng)用過的藥物和估計有效的藥物，設(shè)計經(jīng)驗性化學(xué)治療方案予以治療。(3)獲得可靠的DST結(jié)果后，符合者可繼續(xù)原有的經(jīng)驗性化學(xué)治療方案；不符合者可根據(jù)其結(jié)果對方案進行相應(yīng)調(diào)整，實施標(biāo)準(zhǔn)化或個體化治療。

2. DST結(jié)果提示耐藥的結(jié)核?。?1)根據(jù)DST結(jié)果確定耐藥類型，根據(jù)患者對藥物的耐受情況給予標(biāo)準(zhǔn)化或個體化治療。(2)同時再次送檢痰液行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、菌種鑒定和DST，目的是驗證以往的細菌學(xué)檢測結(jié)果和及時發(fā)現(xiàn)新的耐藥藥物。(3)再次獲得DST結(jié)果后，符合者繼續(xù)采用原方案治療；不符合時，應(yīng)與實驗室溝通，必要時重復(fù)DST或送交專家組討論。

3. 耐藥結(jié)核病初治化學(xué)治療方案有效者的處理步驟：耐藥結(jié)核病初治化學(xué)治療方案有效，是指初治結(jié)核病患者在接受初治化學(xué)治療方案過程中，療前DST結(jié)果顯示耐藥，但患者接受初治化學(xué)治療方案以來痰菌一直陰性，病灶有吸收。建議處理步驟如下。(1)未滿療程者：繼續(xù)使用原初治方案至滿療程；療程結(jié)束后予以密切觀察，觀察期間每3個月復(fù)查痰涂片和痰培養(yǎng)。(2)已滿療程并治愈者：予以密切觀察，觀察期間每3個月復(fù)查痰涂片和痰培養(yǎng)。(3)觀察周期：療程結(jié)束后對非耐利福平的MR-TB、PDR-TB患者觀察12個月，RR-TB、MDR-TB和XDR-TB 患者的觀察周期可延長至24個月。(4)治療過程中或觀察期間發(fā)現(xiàn)痰菌再度陽性、經(jīng)菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌和DST結(jié)果提示耐藥時，啟動耐藥結(jié)核病化學(xué)治療流程。

抗結(jié)核藥物

本部分涉及的抗結(jié)核藥物介紹，最終以其藥品說明書為準(zhǔn)。目前，一些可用于結(jié)核病治療的其他抗感染藥品(抗生素)說明書中未包括治療結(jié)核病的內(nèi)容，如適應(yīng)證、療程、劑量等，在其說明書未得到修改前可遵循相關(guān)規(guī)范和指南用藥。

針對利福平耐藥、耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病患者，超說明書用藥不可避免，而且可能是合理的。例如，(1)氨基糖苷類藥物的長療程使用：二線注射劑中的卡那霉素和阿米卡星同屬于氨基糖苷類抗結(jié)核藥物，是治療耐多藥結(jié)核病的核心藥物，注射用藥時間可長達6個月之久；如果是廣泛耐藥結(jié)核病，則需使用12個月?？敲顾睾桶⒚卓ㄐ堑乃幤氛f明書并未介紹這樣的使用方法。(2)超適應(yīng)證用藥：氟喹諾酮類藥物也是治療耐多藥結(jié)核病的核心藥物，早在20世紀(jì)80年代已被證實具有抗結(jié)核作用。WHO于1996年正式推薦用于治療耐藥結(jié)核病，但說明書上至今沒有用于結(jié)核病的適應(yīng)證。(3)超劑量用藥：WHO在2006年提出采用16～20 mg·kg-1·d-1高劑量異煙肼用于治療耐多藥結(jié)核病，盡管對此存在很大爭議，但國內(nèi)外均已在試用。另外，藥品產(chǎn)地的不同直接影響著患者對高劑量用藥的耐受性。根據(jù)我國權(quán)威部門設(shè)計的阿米卡星用藥劑量，耐多藥結(jié)核病患者可以接受國外進口阿米卡星的劑量分別為0.5～0.75 g/d(體質(zhì)量<50 kg)和1 g/d(體質(zhì)量≥50 kg)，和國產(chǎn)阿米卡星的常規(guī)劑量0.4 g/d(體質(zhì)量<50 kg)和0.6 g/d(體質(zhì)量≥50 kg)(參考相關(guān)藥物說明書)；進口與國產(chǎn)阿米卡星用藥劑量有較大的差距，但至今尚未看到這2種劑量的藥物不良反應(yīng)率有何差異。無論是超適應(yīng)證、超劑量或是超療程用藥都是屬于超說明書用藥的范疇，此時抗結(jié)核藥物的使用應(yīng)該是在藥品說明書的基礎(chǔ)上，通過參考相關(guān)的規(guī)范和指南如WHO和我國出臺的有關(guān)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南等，加以完善，使之更趨合理。對于尚無明確定論的用藥方法，如高劑量異煙肼的長期使用，應(yīng)謹(jǐn)慎而行。

一、抗結(jié)核藥物的分組

抗結(jié)核藥物可分為一線和二線；一線抗結(jié)核藥物有異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁和鏈霉素，其余歸類于二線抗結(jié)核藥物。

為了方便耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥物的選擇和方案的設(shè)計，WHO根據(jù)藥物的殺菌活性、臨床療效和安全性，在一線和二線抗結(jié)核藥物分類的基礎(chǔ)上，將抗結(jié)核藥物進一步劃分為5組。本指南結(jié)合中國的實際情況，將5組抗結(jié)核藥物列于表6。

表6 不同組別抗結(jié)核藥物一覽表

對于表6的幾點說明

一、一線口服類抗結(jié)核藥物

本組藥物藥效最強、耐受性最佳。如果具有實驗室證據(jù)和臨床治療史提示該組中的藥物有效，就應(yīng)該選用。

1.異煙肼：有些患者表現(xiàn)為對低濃度的異煙肼耐藥、高濃度異煙肼敏感，采用高劑量異煙肼(16～20 mg·kg-1·d-1)可能有效，但不能作為核心藥物對待。

2.新一代利福霉素類藥物：利福噴丁和利福布汀與利福平有高度交叉耐藥，原則上不推薦用于耐利福平結(jié)核病。利福噴丁和利福布汀均放在第一組的意義有所不同。利福噴丁同利福平一樣，可用于初、復(fù)治結(jié)核病，也可用于對利福平敏感的單耐藥或多耐藥結(jié)核病治療。利福布汀主要是針對Mtb和人類獲得性免疫缺陷病毒(HIV)雙重感染者的抗結(jié)核治療，以及對利福平敏感的單耐藥或多耐藥結(jié)核病。

體外DST證實，利福噴丁或利福布汀敏感的耐利福平結(jié)核病患者，在無足夠有效藥物組成化學(xué)治療方案的情況下，結(jié)合其既往用藥史，可以酌情選用利福噴丁或利福布汀，但不能作為核心藥物對待。有體外DST研究結(jié)果提示[高麗，肖和平，胡忠義，等. 耐多藥結(jié)核分枝桿菌對利福布汀和利福平的交叉耐藥性分析. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(5):333-335.]，低濃度耐利福平的耐多藥結(jié)核分枝桿菌對于利福布汀仍然敏感。以往臨床研究結(jié)果也提示[朱莉貞，傅瑜，初乃惠，等. 利福類聯(lián)合多種藥物長療程方案治療耐多藥肺結(jié)核.中華結(jié)核與呼吸雜志，2006，29(8)：520-523.]，含利福噴丁或利福布汀聯(lián)合化學(xué)治療方案治療耐多藥肺結(jié)核仍有一定的臨床效果，其中利福布汀組略優(yōu)于利福噴丁組。

3.吡嗪酰胺：即使實驗室結(jié)果表明吡嗪酰胺耐藥，仍然推薦常規(guī)用于耐藥結(jié)核病，理由是：①耐藥尤其是耐多藥肺結(jié)核患者往往存在肺部的慢性炎癥，理論上講，吡嗪酰胺在炎癥產(chǎn)生的酸性環(huán)境中更為有效；②目前吡嗪酰胺DST結(jié)果不可靠，檢測方法有待改進。

4.乙胺丁醇：如果經(jīng)過評估達到了有效藥物的標(biāo)準(zhǔn)，可以考慮加入到耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案中。由于乙胺丁醇DST結(jié)果的可靠性較差，即使敏感，也不作為方案中的核心藥物。

二、注射類抗結(jié)核藥物

所有耐藥結(jié)核病患者都應(yīng)在強化期接受注射類抗結(jié)核藥物治療。

1.鏈霉素：考慮到鏈霉素常規(guī)用于抗結(jié)核治療，臨床使用頻率較高，以及耐多藥結(jié)核病患者對鏈霉素的高耐藥比例，即使DST結(jié)果證實鏈霉素敏感，一般也不推薦鏈霉素用于治療耐多藥結(jié)核病。但是，在臨床菌株對所有二線注射類藥物耐藥而鏈霉素敏感的情況下，仍可以考慮使用鏈霉素，鏈霉素和二線注射類藥物之間的交叉耐藥性較小。

2.二線注射類抗結(jié)核藥物：卡那霉素、阿米卡星或卷曲霉素一般被推薦作為治療耐多藥結(jié)核病第一選擇用藥?？敲顾睾桶⒚卓ㄐ禽^卷曲霉素具有更低的成本、較鏈霉素具有更低的毒性?？敲顾睾桶⒚卓ㄐ蔷哂懈叨冉徊婺退幮?，但阿米卡星具有更低的MIC和相對較低的不良反應(yīng)，因此常規(guī)推薦阿米卡星而非卡那霉素。如果rrs基因突變，卷曲霉素與阿米卡星、卡那霉素可能有交叉耐藥性。卷曲霉素較氨基糖苷類藥物的耳毒性小。如果臨床分離株同時耐鏈霉素和卡那霉素，或阿米卡星和卡那霉素，建議選擇卷曲霉素。在經(jīng)濟條件許可的情況下，當(dāng)阿米卡星和卷曲霉素均敏感時，考慮到藥品的不良反應(yīng)和患者的依從性，推薦直接使用卷曲霉素。

三、氟喹諾酮類藥物

在耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療方案中，氟喹諾酮類藥物往往是最有效的抗結(jié)核藥物，建議優(yōu)先選擇高代氟喹諾酮類藥物；左氧氟沙星或莫西沙星是治療耐多藥結(jié)核病的首選氟喹諾酮類藥物。加替沙星因其對糖代謝的影響，應(yīng)謹(jǐn)慎選用。氧氟沙星抗結(jié)核作用弱，環(huán)丙沙星的抗結(jié)核作用更差，均不推薦用于治療耐藥結(jié)核病。

四、二線口服類抗結(jié)核藥物

丙硫異煙胺的抗結(jié)核效果最佳。結(jié)核分枝桿菌inhA基因的突變與低濃度異煙肼耐藥和高濃度丙硫異煙胺耐藥相關(guān)。如果inhA基因存在突變，盡管仍然可以在耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療方案中酌情使用丙硫異煙胺，但不作為核心藥物對待。環(huán)絲氨酸、對氨基水楊酸應(yīng)該納入至耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療方案中，除對氨基水楊酸與對氨基水楊酸-異煙肼有交叉耐藥外，二者與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性。由于丙硫異煙胺和對氨基水楊酸的組合通常會導(dǎo)致較高的胃腸道不良反應(yīng)和甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率，因此，只有在需要3種第4組藥物一起使用時，這2種藥物才會被聯(lián)合應(yīng)用。相比于環(huán)絲氨酸，特立齊酮的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限。第4組藥物可以從低劑量開始，3～10 d內(nèi)逐步加至足量，以減少不良反應(yīng)發(fā)生的頻率、降低不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

對氨基水楊酸異煙肼為異煙肼與對氨基水楊酸的化學(xué)合成物。體外DST結(jié)果提示，對氨基水楊酸異煙肼對異煙肼敏感菌株同樣具有殺菌效力，對耐異煙肼菌株仍有相當(dāng)好的效果[申曉娜，趙雁林，肖和平，等.對氨基水楊酸異煙肼及異煙肼體外抗結(jié)核分枝桿菌活性分析.中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37(2): 132-134.]。因此，對氨基水楊酸異煙肼可用于：①對異煙肼敏感的耐藥結(jié)核病；②經(jīng)DST證實對對氨基水楊酸異煙肼敏感的耐異煙肼結(jié)核病患者。

對氨基水楊酸鈉為對氨基水楊酸的注射用劑型，包含在對氨基水楊酸中，故未列入表中。

五、其他種類抗結(jié)核藥物

本組藥物是指療效和長期使用安全性數(shù)據(jù)有限的抗結(jié)核藥物(包括抗結(jié)核新藥)。WHO不推薦第5組藥物常規(guī)用于耐藥結(jié)核病的治療。除貝達喹啉和德拉馬尼外，其余藥物未注冊用于治療耐多藥結(jié)核病。當(dāng)不能夠從第1～4組藥物中選擇到足夠藥物組成耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療方案時，可從第5組藥物中酌情選擇2～3種藥物。廣泛耐藥結(jié)核病更是需要從第5組藥物中選擇用藥。

1.利奈唑胺：體外實驗和動物研究均顯示了良好的抗結(jié)核活性，被認為是一種最有效的抗結(jié)核藥物和廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案中的一個關(guān)鍵藥物。但該藥有許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制(貧血、白細胞減少癥、血小板減少癥和全血細胞減少)、周圍神經(jīng)病變和乳酸性酸中毒。當(dāng)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，通常需要停止用藥或每日劑量從600 mg降至300 mg。每日300 mg的劑量較少引起不良反應(yīng)，但還不清楚低劑量是否同樣有效或是否會導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌對利奈唑胺產(chǎn)生耐藥。上海的研究結(jié)果提示，利奈唑胺治療廣泛耐藥結(jié)核病有一定效果[Tang S, Zhang Q, Yu J, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis at a tuberculosis specialist hospital in Shanghai,China:clinical characteristics and treatment outcomes. Scand J Infect Dis,2011,43(4):280-285.]。

2.氯法齊明：體外試驗提示氯法齊明對耐藥結(jié)核分枝桿菌有效[桂徐蔚，肖和平.氯法齊明對不同耐藥類型結(jié)核分枝桿菌的體外抑菌活性研究.中華結(jié)核呼吸雜志，2011，34(8): 579-581.]。有報道，方案中使用9～12個月的氯法齊明，獲得了不錯的臨床效果。75%～100%的患者在使用數(shù)周內(nèi)發(fā)生皮膚色素沉著，治療結(jié)束后的數(shù)月或數(shù)年方可逆轉(zhuǎn)。

3.阿莫西林-克拉維酸鉀：β-內(nèi)酰胺類抗生素不是有效的抗結(jié)核藥物，但β-內(nèi)酰胺酶抑制劑在體外具有抗結(jié)核活性，體內(nèi)殺菌活性的證據(jù)有限。阿莫西林-克拉維酸鉀的抗結(jié)核作用相對較弱，由于便宜和不良反應(yīng)較少，常在臨床上使用。

4.亞胺培南-西司他丁和美羅培南：使用不方便，只能通過靜脈點滴用藥，而且給藥成本高，在資源有限的情況下一般不推薦使用。

5.氨硫脲：抗結(jié)核療效確切，是一種弱的抑菌劑。把氨硫脲放在第5組是因為其對耐藥結(jié)核病的療效還未確定。本品與乙硫異煙胺(丙硫異煙胺)和異煙肼有交叉耐藥性。艾滋病患者禁忌使用氨硫脲，因為可能導(dǎo)致Stevens-Johnson綜合征和死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。亞洲血統(tǒng)的患者對該藥的耐受性較差?；谏鲜鲈颍R床上鮮有使用。

6.克拉霉素：對結(jié)核分枝桿菌殺菌活性不確定。一些研究表明，克拉霉素可與口服一線抗結(jié)核藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，但與二線抗結(jié)核藥物無協(xié)同作用。大多數(shù)專家認為，克拉霉素的抗結(jié)核作用非常弱，對耐多藥結(jié)核病患者沒有治療作用。

高劑量異煙肼不是一種獨立的藥物，故未作為第5組藥物納入表6中。

二、一線口服類抗結(jié)核藥物

耐藥結(jié)核病往往對其中一種或多種藥物耐藥?；谝痪€抗結(jié)核藥物在療效和安全性方面的優(yōu)勢，認為仍然可以根據(jù)患者的既往用藥史、DST結(jié)果、藥物的交叉耐藥性和耐藥穩(wěn)定性及藥物間的相互影響，從中選擇用藥。

(一)異煙肼(isoniazid，INH或H)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C6H7N30，137.14。

2. 作用機制：本品作用機制尚未完全闡明，可能是抑制敏感細菌分枝菌酸的合成而使細胞壁破裂。

3. 特點：異煙肼是目前使用的重要抗結(jié)核藥物，對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性抗菌活性，可影響其細胞壁的合成。異煙肼對生長旺盛的結(jié)核分枝桿菌呈殺菌作用，對靜止期結(jié)核分枝桿菌僅有抑菌作用。異煙肼易滲入吞噬細胞，對細胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌均有殺菌作用，故稱“全效殺菌藥”。本品耐藥性最不穩(wěn)定，即便在耐藥情況下仍能具有一定的抗結(jié)核作用，并可延緩或防止結(jié)核分枝桿菌對其他抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性。有報道采用高劑量異煙肼(16～20 mg·kg-1·d-1)治療耐多藥結(jié)核病取得了良好的效果，尤其是對低濃度異煙肼耐藥者。但是，高劑量異煙肼的安全性未獲得可靠的數(shù)據(jù)證實。有專家建議，如果菌株證實有katG的基因突變，不要使用異煙肼。該katG的突變目前可以通過線性探針檢測。

本品口服后吸收快，分布于全身組織和體液中，包括腦脊液(腦膜炎時與血漿濃度近似，非腦膜炎時只有血漿濃度的20%)、胸腔積液、腹腔積液、皮膚、肌肉、乳汁和干酪樣組織?？纱┻^胎盤，進入胎兒血液循環(huán)。血漿蛋白結(jié)合率僅0%～10%?？诜?～6 h 后血藥濃度因患者的乙?；炻?，乙?；乃俾视蛇z傳所決定。主要在肝臟經(jīng)乙?；x成無活性代謝產(chǎn)物，其中有的代謝產(chǎn)物具有肝毒性。慢乙酰化者常有肝臟N-乙酰轉(zhuǎn)移酶缺乏，未乙酰化的異煙肼可被部分結(jié)合。異煙肼的半衰期(T1/2)在快乙?；邽?.5～1.6 h，慢乙?；邽?～5 h，肝、腎功能損傷者可能延長。

本品約70%經(jīng)腎在24 h內(nèi)排出，大部分為無活性代謝物?？煲阴；?3%以乙?；驮谀蛞褐信懦?，慢乙酰化者為63%；快乙?；吣蛞褐?%的異煙肼呈游離型或結(jié)合型，而慢乙?；邉t為37%。本品亦可從乳汁排出，少量可自唾液、痰液和糞便中排出。相當(dāng)量的異煙肼可經(jīng)血液透析與腹膜透析清除。

4. 用法用量：(1)每日用藥：4～6 mg·kg-1·d-1；成人0.3 g/d；兒童10～15 mg·kg-1·d-1；不宜超過0.3 g/d。每日量一次頓服。(2)隔日用藥：成人每次0.6 g。(3)用藥途徑：一般采用口服法，可靜脈滴注。

5. 不良反應(yīng)：(1)使用常規(guī)劑量時，不良反應(yīng)少見，慢乙酰化代謝者較易出現(xiàn)神經(jīng)炎等不良反應(yīng)。(2)異煙肼對肝臟的損傷，一般認為與藥品過敏或藥品中毒有關(guān)。單用異煙肼預(yù)防治療的患者，約10%～20%出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，大多無自覺癥狀，嚴(yán)重藥物性肝損傷者少見。大多數(shù)藥物性肝損傷于用藥2個月內(nèi)出現(xiàn)，并且隨著年齡增長而增加，20歲以下者少見。異煙肼與利福平并用時肝毒性增加。(3)異煙肼的其他不良反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、內(nèi)分泌障礙(如性欲減退、痛經(jīng)、男子乳房發(fā)育、甲狀腺功能障礙等)；血液系統(tǒng)可有粒細胞減少、嗜酸粒細胞增多、高鐵血紅蛋白血癥；老年患者可偶見排尿困難、便秘。其他不良反應(yīng)還包括視神經(jīng)炎、關(guān)節(jié)痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化、藥物誘發(fā)的狼瘡、腹瀉等。

6. 注意事項：(1)老年人、產(chǎn)后婦女和接受哺乳的嬰兒，或合并有HIV感染、慢性肝病、糖尿病、尿毒癥等疾病，以及癲癇、酒精濫用、營養(yǎng)不良、外周神經(jīng)病變或大劑量服用異煙肼者時，可加用維生素B6，但應(yīng)與異煙肼分開服用。鑒于維生素B6在試管內(nèi)能降低異煙肼的抗菌作用，故異煙肼常規(guī)劑量應(yīng)用時一般無需加服維生素B6。(2)本品可加強香豆素類抗凝血藥、某些抗癲癇藥、降壓藥、抗膽堿藥、三環(huán)抗抑郁藥等的作用，合用時需注意。(3)肝功能異常、有精神病和癲癇病史者、孕婦等慎用。(4)多脂肪飲食、抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制本品的吸收，不宜同服，空腹吸收效果最好。

(二)利福平(rifampicin，RFP，R)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C43H58N4012，822.95。

2. 作用機制：本品為殺菌劑，通過與依賴于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程，最終抑制蛋白質(zhì)合成。

3. 特點：本品為脂溶性，易進入細胞內(nèi)殺滅其中的敏感細菌，對革蘭陽性、陰性菌和結(jié)核分枝桿菌等均有抗菌活性。單獨用于治療結(jié)核病時可迅速產(chǎn)生細菌耐藥性，故必須與其他抗結(jié)核藥物合用。亦可與其他藥物聯(lián)合用于麻風(fēng)、非結(jié)核分枝桿菌感染的治療。

本品口服吸收良好，血漿蛋白結(jié)合率80%～91%，進食或高脂肪飲食后服藥可使達峰時間延遲和峰濃度降低或減少吸收。吸收后可分布至全身大部分組織和體液中，包括腦脊液。當(dāng)腦膜有炎癥時腦脊液內(nèi)藥物濃度增加。在唾液中亦可達到有效治療濃度。本品可通過胎盤，進入胎兒血液循環(huán)。T1/2為3～5 h，多次給藥后縮短為2～3 h。本品在肝臟中可被自身誘導(dǎo)微粒體氧化酶的作用而迅速去乙酰化，成為具有抗菌活性的代謝物25-O-去乙酰利福平，水解后形成無活性的代謝物由尿液排出。

本品主要經(jīng)膽汁從腸道排泄，有腸-肝循環(huán)，但去乙酰利福平則無腸-肝循環(huán)。60%～65%的給藥量經(jīng)糞便排出，6%～15%的藥物以原形、15%為活性代謝物經(jīng)尿液排出；7%則以無活性的3-甲酰衍生物排出。亦可經(jīng)乳汁分泌。在腎功能減退患者中本品無蓄積。由于自身誘導(dǎo)肝微粒體氧化酶的作用，在服用利福平的6～10 d后消除增加；用高劑量后由于經(jīng)膽系排泄達到飽和，本品的排泄可能延緩。利福平不能經(jīng)血液透析或腹膜透析清除。

4. 用法用量：(1)每日用藥：8～12 mg·kg-1·d-1；成人體質(zhì)量<50 kg，0.45 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.6 g/d；兒童10～20 mg·kg-1·d-1；成人與兒童用藥劑量均不宜超過0.6 g/d。每日量一次頓服，空腹。(2)隔日用藥：成人0.6 g/d。(3)用藥途徑：口服或靜脈滴注。

5. 不良反應(yīng)：(1)患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸和肝臟腫大等，其轉(zhuǎn)氨酶多表現(xiàn)為一過性無癥狀的升高，在治療過程中可自行恢復(fù)。老年人、嗜酒、營養(yǎng)不良者、原有肝膽疾病患者易發(fā)生肝臟損傷。利福平與異煙肼并用可增加肝毒性。(2)消化道不良反應(yīng)常見上腹不適、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘等，輕者不影響繼續(xù)用藥。(3)精神系統(tǒng)障礙可出現(xiàn)頭痛、嗜睡、眩暈、疲乏、肢體麻木、視力障礙、共濟失調(diào)等癥狀。(4)過敏反應(yīng)，如藥熱、皮疹、蕁麻疹、嗜酸粒細胞增多、白細胞及血小板減少、凝血酶原減少、溶血、紫癜、急性腎功能衰竭等。(5)流行性感冒(簡稱“流感”)樣綜合征，常在間歇給藥方案中出現(xiàn)。(6)體液橘紅染色。

6. 注意事項：(1)孕婦、酒精中毒、肝功能損傷者慎用。注意利福平的肝酶誘導(dǎo)作用。(2)利福平用于間歇療法時，最高劑量不宜超過0.6 g。(3)對利福霉素類藥過敏者禁忌使用。

(三)利福布汀(rifabutin，Rfb)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C46H62N4011，847.00。

2. 作用機制：與利福平相似，主要是抑制DNA依賴性RNA多聚酶。

3. 特點：本品為殺菌劑，是由利福霉素-S衍生而來的半合成抗生素，適用于與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療結(jié)核分枝桿菌所致的各型結(jié)核病，亦可用于非結(jié)核分枝桿菌感染的治療，還適用于晚期HIV感染者預(yù)防鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體(MAC)的播散。

本品具有高親脂性，血漿蛋白結(jié)合率約85%。吸收后分布廣泛，易進入組織、細胞內(nèi)，生物利用度為85%，高脂肪餐使吸收減慢但并不影響吸收總量。利福布汀在肺組織中的濃度可達到血清中的10～20倍。本品代謝后生成5種代謝產(chǎn)物，其中以25-O-去乙酰利福布汀和31-OH-利福布汀最為重要，前者的活性與母藥相似，占藥物全部抗菌活性的10%。本品53%的口服用藥通過尿液排出，30%從糞便排出。利福布汀在血漿中清除緩慢，T1/2約(45±17)h。

老年人與健康成年人相比，利福布汀的藥代動力學(xué)更易變化，劑量的選擇應(yīng)該慎重。目前尚未研究過18歲以下人群的利福布汀藥代動力學(xué)。針對腎功能不全者的研究提示，與肌酐清除率(creatnine clearance rate，CCR)61～74 ml/min者相比，嚴(yán)重腎功能不全患者(CCR<30 ml/min)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)增加了71%，輕、中度腎功能不全患者(CCR30～61 ml/min)增加了41%。建議對于CCR<30 ml/min的患者應(yīng)減少使用利福布汀的劑量。

4. 用法用量：(1)成人：體質(zhì)量<50 kg，0.15～0.3 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.3 g/d。(2)兒童：劑量尚未確定。(3)每日量一次頓服。(4)用藥途徑：口服。

5. 不良反應(yīng)：(1)皮疹、胃腸道反應(yīng)、中性粒細胞減少，偶爾出現(xiàn)血小板機能不全。(2)發(fā)生率小于1%的不良反應(yīng)包括流感樣綜合征、肝炎、溶血、關(guān)節(jié)痛、骨髓炎、呼吸困難。(3)尚不能完全確立的不良反應(yīng)包括驚厥、麻木、失語、非特異性心電圖T波改變。(4)需要關(guān)注的不良反應(yīng)還有眼部疼痛、視覺改變或畏光。

6. 注意事項：(1)HIV感染和(或)AIDS患者合并活動性結(jié)核病時，患者在沒有其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療的情況下，利福布汀不能用于預(yù)防MAC播散，易導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌對利福布汀和利福平產(chǎn)生耐藥。(2)因在動物實驗中本品對胎兒骨骼生長有影響，故妊娠婦女只有在利大于弊時方可使用。(3)老年人、合并嚴(yán)重腎功能損傷者用藥時，注意調(diào)整劑量。(4)利福布汀和利福平存在高度交叉耐藥，利福布汀對耐利福平菌株的敏感度不足20%。(5)基于抗結(jié)核和抗病毒藥物間的相互影響，在耐藥結(jié)核病合并艾滋病的情況下，宜選用利福布汀。(6)對利福霉素類藥物過敏者禁忌使用。

(四)利福噴丁(rifapentine，Rft)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C47H64N4012，877.03。

2. 作用機制：利福噴丁作用機制同利福平。

3. 特點：本品為半合成廣譜殺菌藥，MIC為0.12～0.25 mg/L，比利福平強2～10倍。常與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合用于治療初治與復(fù)治結(jié)核病，不宜用于結(jié)核性腦膜炎；與其他抗麻風(fēng)藥聯(lián)合用于麻風(fēng)病的治療可能有效；亦可用于非結(jié)核分枝桿菌感染的治療，如堪薩斯分枝桿菌、蟾分枝桿菌感染，但鳥分枝桿菌對本品耐藥。

本品半衰期長為其特點，T1/2為19.9 h，更適合直接督導(dǎo)下的短程化療(directly observed treatment short-course，DOTS)。體內(nèi)抗結(jié)核試驗表明，給小鼠一次灌胃利福噴丁10 mg/kg，其體內(nèi)抗結(jié)核活性可維持4～5 d，而利福平不足1 d；以相同劑量利福噴丁每周1次用藥，可獲得利福平每周6次用藥相似的療效。本品與利福平存在100%的交叉耐藥，單獨使用多產(chǎn)生耐藥性。

利福噴丁口服吸收緩慢，在胃腸道中吸收不完全，但本品的微晶生物利用度可提高。血漿蛋白結(jié)合率>98%。本品吸收后在體內(nèi)分布廣，尤其在肝組織中分布最多，其次為腎，其他組織中亦有較高濃度，但不易透過血-腦屏障。利福噴丁主要在肝內(nèi)去乙?；壤Ｆ铰?，生成活性代謝產(chǎn)物25-去乙酰利福丁，其血漿蛋白結(jié)合率為93%。本品有肝-腸循環(huán)，由膽汁排入腸道的原藥部分可被再吸收。本品和25-去乙酰利福噴丁主要經(jīng)膽汁隨糞便排出，僅部分由尿中排出。

4. 用法用量：(1)成人：體質(zhì)量<50 kg，0.45 g/次；體質(zhì)量≥50 kg，0.6 g/次，每周1～2次；每次不宜超過0.6 g，空腹頓服。(2)兒童：10 mg·kg-1·次-1，每周1次。≥12歲：體質(zhì)量<45 kg，0.45 g/次，每周1次；體質(zhì)量≥45 kg，0.6 g/次，每周1次。(3)用藥途徑：口服。

5. 不良反應(yīng)：同利福平，但較輕微。

6. 注意事項：同利福平。(1)對本品及利福平、利福布汀過敏者禁用。(2)腎功能衰竭和(或)血液透析時無需調(diào)整劑量(約17%通過腎臟排泄)。(3)不建議與大部分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合并使用。

(五)吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA，Z)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C5H5N30，123.12。

2. 作用機制：作用機制可能與吡嗪酸有關(guān)，吡嗪酰胺滲透入吞噬細胞后并進入結(jié)核分枝桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結(jié)核分枝桿菌對氧的利用，而影響其正常代謝。本品對半靜止?fàn)顟B(tài)下的結(jié)核分枝桿菌有殺菌作用，但機制不明。

3. 特點：本品為煙酰胺的衍生物，僅對結(jié)核分枝桿菌有效，對其他分枝桿菌及其他微生物無效。對結(jié)核分枝桿菌具有抑菌或殺菌作用，但取決于藥物濃度和細菌敏感度。本品僅在pH偏酸時(pH≤5.6)有抗菌活性。結(jié)核分枝桿菌容易對本品迅速產(chǎn)生耐藥性，單用時約6周即可產(chǎn)生耐藥，與其他抗結(jié)核藥物并用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。吡嗪酰胺與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥。

本品主要是在細胞內(nèi)抗菌，在胞內(nèi)的殺菌活性可因氟喹諾酮類藥的應(yīng)用而得到加強，如果患者僅使用過標(biāo)準(zhǔn)的初、復(fù)治化學(xué)治療方案，即吡嗪酰胺的使用的總療程大約在4～5個月，仍然有治療耐藥結(jié)核病的價值?；诖蠖鄶?shù)耐多藥結(jié)核病患者伴有肺部慢性炎癥，吡嗪酰胺在炎癥的酸性環(huán)境中可充分發(fā)揮作用的原理，在無可靠DST證明吡嗪酰胺耐藥的情況下，推薦吡嗪酰胺在耐藥結(jié)核病的治療中全程使用。

吡嗪酰胺口服后吸收快而完全，廣泛分布于全身組織和體液中，包括肺、腦脊液、腎、肝及膽汁；腦脊液內(nèi)藥物濃度可達同期血藥濃度的87%～105%。血漿蛋白結(jié)合率為10%～20%。主要在肝內(nèi)代謝，水解生成活性代謝產(chǎn)物吡嗪酸，繼而羥化成為無活性的代謝物。經(jīng)腎小球濾過排泄，24 h內(nèi)用藥量的70%主要以代謝物從尿中排出(其中吡嗪酸約33%)，3%以原形排出。T1/2為9～10 h，肝、腎功能減退時可能延長。血液透析4 h可降低吡嗪酰胺血藥濃度的55%，血中吡嗪酸降低50%～60%。

4. 用法用量：(1)每日用藥：20～30 mg·kg-1·d-1；成人體質(zhì)量<50 kg，1.5 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，1.75 g/d；兒童30～40 mg·kg-1·d-1；成人與兒童用藥劑量不宜超過2 g/d；每日量一次頓服或分次服用。(2)隔日用藥：成人體質(zhì)量<50 kg，1.5 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，2 g/d。(3)腎功能不全患者25～35 mg/kg，每周3次用藥。(4)用藥途徑：口服。

5. 不良反應(yīng)：(1)吡嗪酰胺可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，肝臟腫大。長期大劑量應(yīng)用時可發(fā)生中毒性肝炎，造成嚴(yán)重肝細胞壞死、黃疸、血漿蛋白減少等。肝損傷與劑量和療程有關(guān)，常規(guī)用量下較少發(fā)生肝損傷，老年人、酗酒和營養(yǎng)不良者肝損傷的發(fā)生率增加。(2)吡嗪酰胺的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的排泄(促進尿酸的重吸收)，從而引起高尿酸血癥，導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作，引起關(guān)節(jié)疼痛。(3)胃腸道反應(yīng)，可有食欲不振，惡心嘔吐。過敏反應(yīng)，偶見發(fā)熱及皮疹，重者可出現(xiàn)黃疸。個別患者可發(fā)生光敏反應(yīng)，皮膚暴露部位呈紅棕色。

6. 注意事項：(1)糖尿病、痛風(fēng)、嚴(yán)重肝功能減退者、孕婦慎用；對本品過敏者禁用。(2)本品毒性較強，除非必須，通常兒童不宜應(yīng)用。

(六)乙胺丁醇(ethambutol，EMB或E)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C10H24N2O2·2HCl，277.23。

2. 作用機制：本品抑制分枝桿菌細胞壁的合成，可滲入分枝桿菌體內(nèi)干擾RNA的合成從而抑制細菌的繁殖，但是作用機制尚未完全闡明。

3. 特點：本品對結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌中的堪薩斯和鳥等分枝桿菌有抑菌作用，在pH中性環(huán)境中作用最強。本品為抑菌藥，僅對生長繁殖期的結(jié)核分枝桿菌有作用，其對細胞壁的破壁作用有效地促進了其他藥進入細菌體內(nèi)的速度，提升了胞內(nèi)藥物的濃度，與其他一線抗結(jié)核藥物有協(xié)同作用，且可延緩其他藥品耐藥性的產(chǎn)生；對靜止期細菌幾乎無影響。經(jīng)復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案治療失敗者，如無可靠的DST結(jié)果證明乙胺丁醇敏感，原則上不推薦使用。乙胺丁醇在試管內(nèi)耐藥性出現(xiàn)較慢，臨床應(yīng)用3～4個月可出現(xiàn)耐藥。迄今未發(fā)現(xiàn)本品與其他抗結(jié)核藥物有交叉耐藥性。

本品口服給藥，生物利用度75%～80%，血漿蛋白結(jié)合率為20%～30%。吸收后廣泛分布于全身各組織和體液中(腦脊液除外)。紅細胞內(nèi)藥物濃度與血漿濃度相等或為血漿的2倍，并可持續(xù)24 h；腎、肺、唾液和尿液內(nèi)的藥物濃度都很高；但胸腔積液和腹腔積液中的濃度則很低。本品不能滲入正常腦膜，但結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液中可有微量滲入；可通過胎盤進入胎兒血液循環(huán)；可從乳汁分泌，乳汁中的藥物濃度約相當(dāng)于母體血藥濃度。主要經(jīng)肝臟代謝，約15%的給藥量代謝成為無活性代謝物。給藥后約80%在24 h內(nèi)經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌排出，其中至少50%以原形排泄，約15%為無活性代謝物。在糞便中以原形排出約20%。T1/2為3～4 h，腎功能減退者可延長至8 h。相當(dāng)量的乙胺丁醇可經(jīng)血液透析和腹膜透析從體內(nèi)清除。

4. 用法用量：(1)每日用藥：15～25 mg·kg-1·d-1，不宜超過1.5 g/d。上限劑量僅在強化期使用，繼續(xù)期推薦15 mg·kg-1·d-1。成人體質(zhì)量<50 kg，0.75 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，1.0 g/d；兒童15～25 mg·kg-1·d-1。每日量一次頓服或分2次服用。(2)隔日用藥：成人體質(zhì)量<50 kg，1.0 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，1.25～1.5 g/d。(3)腎功能不全患者15～25 mg/kg，每周3次用藥。(4)用藥途徑：口服。

5. 不良反應(yīng)：(1)主要不良反應(yīng)是視神經(jīng)毒性，早期表現(xiàn)為視力模糊、眼球脹滿感、異物感、流淚、羞明等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)視力減退、視野缺損、辨色力減弱，也可引起失明，視神經(jīng)毒性與劑量呈正相關(guān)。(2)一般口服常用量(15 mg·kg-1·d-1)的不良反應(yīng)較少且輕微，除視神經(jīng)損傷外的其他不良反應(yīng)有過敏、瘙癢、皮疹、頭痛、眩暈、關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)、全身不適、精神反應(yīng)、肝功能異常、粒細胞減少等。

6. 注意事項：(1)本品不宜用于小兒，嬰幼兒禁用。(2)有痛風(fēng)、視神經(jīng)炎、不能準(zhǔn)確表達癥狀者慎用。(3)腎功能減退時排泄減少，可引發(fā)蓄積中毒，故腎功能減退者慎用。(4)球后視神經(jīng)炎的發(fā)生與劑量相關(guān)，腎功能減退或腎衰竭時風(fēng)險加大。(5)治療期間應(yīng)注意檢查視野、視力、紅綠鑒別力等。

三、注射類抗結(jié)核藥物

(一)鏈霉素(streptomycin，Sm或S)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：(C21H39N7012)2·3H2SO4，1457.40。

2. 作用機制：本品主要作用于結(jié)核分枝桿菌的核糖體，誘導(dǎo)遺傳密碼的錯讀，抑制信使RNA轉(zhuǎn)譯，干擾轉(zhuǎn)譯過程中的校對，從而抑制蛋白質(zhì)合成。

3. 特點：鏈霉素屬氨基糖苷類抗生素，半效殺菌藥，對多種革蘭陰性桿菌及葡萄球菌的某些菌株有效，對結(jié)核分枝桿菌的作用最為突出，呈強抑菌作用，高濃度有殺菌作用。堿性環(huán)境可增強其抗菌作用。在抗結(jié)核注射劑中鏈霉素抗結(jié)核活性最強。大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌對本品耐藥。單用鏈霉素迅速發(fā)生耐藥，耐藥菌的毒力不減，也不可再轉(zhuǎn)敏感，而且可產(chǎn)生鏈霉素依賴菌。故耐藥后一般不考慮再用。

本品肌內(nèi)注射后吸收良好，蛋白結(jié)合率20%～30%。主要分布于細胞外液，并可分布于除腦以外的所有器官、組織。本品到達腦脊液和支氣管分泌液中的量很少(腦膜有炎癥時滲透增加)，可到達膽汁、胸腔積液、腹腔積液、結(jié)核性膿腫和干酪樣組織。在尿液中濃度高，可穿過胎盤組織。本品在體內(nèi)不代謝，主要經(jīng)腎小球過濾排出，80%～98%在24 h內(nèi)排出，約1%從膽汁排出，此外亦有少量從乳汁、唾液和汗液中排出。本品有相當(dāng)量可經(jīng)血液透析清除。

4. 用法用量：(1)每日用藥：15～18 mg·kg-1·d-1，不超過1.0 g/d。成人0.75 g/d；兒童20～40 mg·kg-1·d-1；不宜超過1.0 g/d；>59歲10 mg·kg-1·d-1，不宜超過750 mg/d，或15 mg·kg-1·次-1，一周3次。(2)間歇治療：成人每次0.75～1.0 g，每周2～3次。(3)腎功能不全：12～15 mg·kg-1·次-1，每周2～3次，不可每日使用。(4)用藥途徑：肌內(nèi)注射(有鞘內(nèi)注射和腹腔內(nèi)注射的報道)。

5. 不良反應(yīng)：(1)常見的不良反應(yīng)有口唇麻木、肌肉抽搐，注射后不久即可出現(xiàn)。此反應(yīng)與藥品所含雜質(zhì)如甲醛鏈霉胍和甲醛鏈霉素等有關(guān)。(2)對第八對顱神經(jīng)的損傷是鏈霉素的嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要引起前庭功能障礙，如眩暈、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)、步履蹣跚；其次是耳蝸損傷，可出現(xiàn)耳鳴、耳聾，此毒性常為永久性損傷。出現(xiàn)此類癥狀應(yīng)立即停藥。(3)腎毒性一般為輕度損傷，多見管型尿和蛋白尿，血尿素氮、肌酐升高。嚴(yán)重者必須停藥。(4)可出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等過敏反應(yīng)，應(yīng)停藥，以免引起更嚴(yán)重毒性反應(yīng)。過敏性休克大多于注射后1～2 min或10 min之內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為突然發(fā)作的呼吸困難、面色先蒼白后發(fā)紺、昏迷、抽搐、口吐白沫、大小便失禁等，嚴(yán)重者可致死。過敏性休克比青霉素發(fā)生率低，一旦發(fā)生則死亡率高。(5)可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。

6. 注意事項：(1)本品與阿米卡星和卷曲霉素具有單向交叉耐藥性，對阿米卡星或卷曲霉素耐藥時使用鏈霉素?zé)o效。(2)老年人應(yīng)減量。兒童慎用，孕婦禁用，病情特別需要時，可采用間歇應(yīng)用，一周2～3次。(3)鏈霉素與其他氨基糖苷類藥先后連續(xù)局部或全身應(yīng)用，可增加耳毒性、腎毒性以及神經(jīng)肌肉阻滯作用的可能性。(4)本品不可與其他氨基糖苷類藥同時使用。(5)利尿劑與氨基糖苷類藥合用時，藥物的耳毒性風(fēng)險增加。(6)條件允許情況下可對患者的血藥濃度進行密切隨訪。

(二)卡那霉素(kanamycin，Km)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C18H36N4011·nH2SO4，484.50。

2. 作用機制：參閱阿米卡星。

3. 特點：本品對結(jié)核分枝桿菌有殺菌作用，且對鏈霉素耐藥菌株仍然敏感，主要用于對本品仍敏感的復(fù)治、耐藥患者的治療，用于抗結(jié)核治療時，需與其他抗結(jié)核藥物品配伍。本品的耳毒性和腎毒性高于鏈霉素。

口服不吸收，肌內(nèi)注射吸收40%～80%。其余參閱阿米卡星。

4. 用法用量：(1)成人：15～20 mg·kg-1·d-1，不超過1.0 g/d。體質(zhì)量<50 kg，0.5 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.75 g/d；不宜超過1.0 g/d。(2)兒童：15～30 mg·kg-1·d-1，不超過1.0 g/d，每周5～7次。(3)老年：0.5 g/d或0.75 g，隔日1次。(4)腎功能不全患者12～15 mg·kg-1·次-1，每周3次。

5. 用藥途徑：深部肌內(nèi)注射。

6. 不良反應(yīng)：(1)發(fā)生率較高者有聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感等耳毒性，血尿、排尿次數(shù)減少或尿量減少、食欲減退、極度口渴等腎毒性，以及步履不穩(wěn)、眩暈(耳毒性：影響前庭)、惡心或嘔吐(耳毒性：影響前庭；腎毒性)。(2)發(fā)生率較少者有呼吸困難、嗜睡或軟弱。

7. 注意事項：(1)不可用于聽神經(jīng)障礙及腎功能不良者。禁止與強利尿劑并用，禁止做胸腔、腹腔注射，避免呼吸抑制。(2)禁用于氨基糖苷類藥物過敏者。(3)由于與鏈霉素等氨基糖苷類藥物有單項交叉耐藥，故需注意臨床用藥順序。鏈霉素耐藥時再考慮采用本藥。(4)使用本品需注意定期做尿常規(guī)、腎功能和電解質(zhì)檢測。(5)停藥后發(fā)生聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感，提示可能為耳毒性，必須引起注意。

(三)阿米卡星(amikacin，Am)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C22H43N5013·nH2SO4，585.61。

2. 作用機制：通過干擾蛋白質(zhì)的合成阻止細菌生長。

3. 特點：本品為氨基糖苷類廣譜抗生素，對結(jié)核分枝桿菌有殺菌作用，治療各類型結(jié)核病，且對鏈霉素耐藥菌株仍然敏感，主要用于鏈霉素耐藥者。

本品和卡那霉素的作用相似，兩者具完全交叉耐藥性，但本品對結(jié)核分枝桿菌的殺菌活性更高，而不良反應(yīng)低于卡那霉素。因此，在耐藥結(jié)核病化療中提倡選用阿米卡星。本品與卷曲霉素有部分雙向交叉耐藥性，對卷曲霉素耐藥菌株部分有效。

本品肌內(nèi)注射后迅速被吸收，蛋白結(jié)合率低。主要分布于細胞外液，正常嬰兒腦脊液中濃度可達同時期血藥濃度的10%～20%，當(dāng)腦膜有炎癥時，則可達同期血藥濃度的50%，但在心臟心耳組織、心包液、肌肉、脂肪和間質(zhì)液內(nèi)的濃度很低。5%～15%的藥量重新分布到各種組織，可在腎臟皮質(zhì)細胞和內(nèi)耳液中積蓄?？纱┻^胎盤，尿中藥物濃度高，滑膜液中可達治療濃度。支氣管分泌物、膽汁及房水中濃度低，腹腔積液中很難檢測到。本品在體內(nèi)不代謝。主要經(jīng)腎小球濾過排出，9 h內(nèi)排出84%～92%。成人中T1/2為2～2.5 h，胎兒3.7 h，新生兒4～8 h(與出生時體質(zhì)量和年齡成反比)。血液透析與腹膜透析可自血液中清除相當(dāng)量的藥物。

4. 用法用量： (1)成人：15～20 mg·kg-1·d-1，不超過1.0 g/d。強化期15 mg·kg-1·次-1(0.75～1 g/d，不超過1 g/d；最佳劑量15～20 mg·kg-1·d-1)，每周5～7次；如需要，繼續(xù)期治療可以采用15 mg·kg-1·次-1，每周3次；年齡>59歲者，推薦強化期10 mg·kg-1·次-1(不超過750 mg/d)，每周5～7次，繼續(xù)期每周2～3次。中國因產(chǎn)地不同，成人常規(guī)用量0.4～0.6 g/d，一般不超過0.8 g/d。(2)兒童：強化期15～30 mg·kg-1·次-1(不超過1 g/d)，每周5～7次；繼續(xù)期15～30 mg·kg-1·次-1(不超過1 g/d)，每周3次。(3)用藥途徑：深部肌內(nèi)注射或靜脈滴注，肌內(nèi)注射時注意變換注射部位以避免局部不適。

5. 不良反應(yīng)：(1)注射部位疼痛。(2)腎毒性(蛋白尿)。(3)耳毒性(聽力喪失)，前庭毒性(眩暈、共濟失調(diào)、頭暈)，老年、長期使用都可增加耳毒性。(4)血清電解質(zhì)異常(包括低鉀和低鎂)。(5)外周神經(jīng)炎和皮疹。

6. 藥物相互作用：(1)與髓袢利尿劑(速尿)合用可加重耳毒性。(2)可增加非去極化肌松劑的效力。

7. 注意事項：(1)因與卡那霉素有完全性雙向交叉耐藥性，故不可用于對卡那霉素耐藥患者。(2)不宜用于孕婦及腎功能不良者。(3)慎用或禁用于腎功能減退、脫水、使用強利尿劑者，特別是老年患者。(4)嚴(yán)重肝病可能快速發(fā)展為肝腎綜合征者慎用。(5)本品禁止靜脈推注。(6)注意定期復(fù)查腎功能。(7)本品干擾正常菌群，長期應(yīng)用可導(dǎo)致非敏感菌過度生長。

(四)卷曲霉素(capreomycin，Cm)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C25H46N14011S，750.78。

2. 作用機制：卷曲霉素屬多肽類藥，作用機制尚不明確。

3. 特點：對結(jié)核分枝桿菌具有殺菌作用，適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病的治療。本品對鏈霉素耐藥菌株仍然敏感，對卡那霉素或阿米卡星耐藥菌株部分敏感，是治療耐藥結(jié)核病的重要藥物之一。

本品很少經(jīng)胃腸道吸收，需肌內(nèi)注射。在尿中濃度甚高，也可穿過胎盤進入，不能滲透進入腦脊液。T1/2為3～6 h，主要經(jīng)腎小球濾過以原形排出。給藥12 h內(nèi)以原形排出50%～60%，少量經(jīng)膽汁排出。腎功能損傷患者T1/2延長，血清中可有卷曲霉素蓄積。本品可經(jīng)血液透析清除。

4. 用法用量：(1)成人：15～20 mg·kg-1·d-1，不超過1.0 g/d。體質(zhì)量<50 kg：0.75 g/d；體質(zhì)量≥50 kg：1.0 g/d。(2)兒童：15～30 mg·kg-1·d-1，不超過1.0 g/d。(3)老年：劑量酌減。年齡>59歲：10 mg·kg-1·次-1，5～7次/周；或15 mg·kg-1·次-1，每周3次；每次最大劑量0.75 g。(4)腎功能衰竭和(或)透析：12～15 mg·kg-1·次-1，每周2～3 次，不可每日使用。(5)用藥途徑：一般深部肌內(nèi)注射，或靜脈滴注。

5. 不良反應(yīng)：(1)發(fā)生率相對較多的不良反應(yīng)：血尿、尿量或排尿次數(shù)顯著增加或減少，食欲減退或極度口渴。(2)發(fā)生率較少的不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯等。(3)其他不良反應(yīng)：電解質(zhì)紊亂，尤其是低鉀血癥。

6. 注意事項：(1)用藥期間應(yīng)做電解質(zhì)、腎功能尿常規(guī)檢查。有電解質(zhì)紊亂的患者，需在電解質(zhì)獲得糾正后使用。(2)必須與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用。(3)用藥期間嚴(yán)密觀察頭暈、耳鳴、聽力減退等反應(yīng)。(4)本品與阿片類鎮(zhèn)痛藥并用，有抑制呼吸的作用。(5)與抗真菌藥、萬古霉素、桿菌肽、抗癌藥并用，可增加腎毒性和耳毒性。(6)禁止應(yīng)用于有聽力障礙或腎功能障礙、重癥肌無力、帕金森癥患者。禁用于妊娠和哺乳期婦女及對本品過敏者。

四、氟喹諾酮類藥物

常用于耐藥結(jié)核病的氟喹諾酮類藥物主要包括左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)和加替沙星(gatifloxacin)。對結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度，加替沙星和莫西沙星(MIC：0.25 μg/ml)優(yōu)于左氧氟沙星(MIC：0.5 μg/ml)和氧氟沙星(MIC：1.0 μg/ml)，其抗菌活性是左氧氟沙星的2倍、氧氟沙星的4倍。當(dāng)2倍于最低抑菌濃度時即為最低殺菌濃度(MBC)，在巨噬細胞中莫西沙星(MBC 0.5 μg/ml)明顯強于左氧氟沙星(MBC 2 μg/ml)和氧氟沙星(MBC 4 μg/ml)?？菇Y(jié)核作用強弱依次為：莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，加替沙星可獲得與莫西沙星相似的效果。氧氟沙星被認為其抗結(jié)核活性較其他氟喹諾酮類藥物弱，而不推薦用于耐藥結(jié)核病。加替沙星具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如低血糖、高血糖和新發(fā)糖尿病，應(yīng)酌情使用。莫西沙星或左氧氟沙星是治療耐藥尤其是耐多藥結(jié)核病的首選氟喹諾酮類藥物。

近期國內(nèi)外研究結(jié)果提示，高代氟喹諾酮類藥物對低代氟喹諾酮類藥物的耐藥菌仍有一定的抗菌活性，因此在懷疑或DST證實低代氟喹諾酮類藥物耐藥時，仍可考慮使用高代氟喹諾酮類藥物，但此時不應(yīng)將其視為耐藥結(jié)核病化療中的核心藥物?？紤]到這類藥物間的交叉耐藥性，只要條件許可，仍推薦直接使用最高代氟喹諾酮類藥物，以確保其發(fā)揮最佳效果，并使耐本類藥物的概率降至最低。氟喹諾酮類藥物與現(xiàn)有其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性。

(一)氧氟沙星(ofloxacin，Ofx)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C18H20FN3O4，361.38。

2. 作用機制：主要通過作用于細菌脫氧核糖核酸(DNA)旋轉(zhuǎn)酶(拓撲異構(gòu)酶Ⅱ)，致使細菌染色體上DNA鏈斷裂，并抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位，從而抑制DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，達到阻止DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌的目的。當(dāng)DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位的gyrA基因突變，意味著對氟喹諾酮類藥物出現(xiàn)中高度耐藥；gyrB基因突變發(fā)生者將出現(xiàn)低度耐藥。

3. 特點：具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌抗菌活性高，對結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌亦有抗菌活性。

本品口服后吸收完全，生物利用度達95%～100%，血漿蛋白結(jié)合率為20%～25%。食物對本品的吸收影響很少，多次給藥后穩(wěn)態(tài)血藥濃度約在給藥后第3天達到。吸收后在體內(nèi)分布廣泛，全身組織和體液中均可達有效濃度。膽汁中藥物濃度可達血藥濃度的4～8倍，在肺、腎組織中可達3倍以上。骨、前列腺、皮膚及軟組織或體液中均可超過同期血藥濃度而達有效水平。本品尚可穿過胎盤進入胎兒體內(nèi)，也可通過乳汁分泌。主要以原形自腎排泄，少量(3%)在肝內(nèi)代謝?？诜?4 h內(nèi)尿中排出給藥量的75%～90%，自糞便中排出少量。T1/2約為4.7～7.0 h，腎功能減退時可延長。

4. 用法用量：(1)每日用量：15～20 mg·kg-1·d-1；體質(zhì)量<50 kg，0.4 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.6 g/d；不宜超過0.8 g/d。每日量1次或分次服用。(2)用藥途徑：口服或靜脈滴注。

5. 不良反應(yīng)：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷：表現(xiàn)為頭痛、眩暈、失眠。重者出現(xiàn)幻覺、抑郁、精神異常及精神錯亂，甚至引發(fā)癲癇發(fā)作。有精神病史及癲癇病史者禁用。(2)胃腸道反應(yīng)：腹部不適、腹瀉、惡心或嘔吐。(3)過敏反應(yīng)和光敏反應(yīng)：皮膚瘙癢、皮疹(多為麻疹樣斑丘疹)，偶可發(fā)生滲出性多形性紅斑。光敏反應(yīng)較少見。(4)肝腎損傷：約1%～3%的患者使用氟喹諾酮類藥物后出現(xiàn)輕度藥物相關(guān)的血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，而且是可逆的，通常情況下不需要停藥。不同品種的氟喹諾酮類藥物對肝腎影響程度不一，如氧氟沙星和左氧氟沙星偏重于對腎臟的影響，莫西沙星則偏重于對肝臟的影響。(5)血液系統(tǒng)損傷：可引起白細胞減少、血小板減少、貧血等。(6)肌腱炎：肌腱疼痛、腫脹、斷裂等肌腱障礙。(7)QTc間期延長：氟喹諾酮類藥物的使用與QTc間期延長相關(guān)，能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(TdP)，從而危及生命。不同品種的氟喹諾酮類藥物對QTc間期延長作用有差異，本品此作用相對較輕。(8)糖代謝異常：氟喹諾酮類藥物可影響糖尿病患者的血糖控制水平。不同品種的氟喹諾酮類藥物的影響程度不一，莫西沙星出現(xiàn)高血糖癥的比例為0.6%，發(fā)生低血糖者占1.0%；左氧氟沙星出現(xiàn)高血糖癥者占0.39%，發(fā)生低血糖者占0.93%，本品相對較輕。

6. 注意事項：(1)本品屬于濃度依賴型，以一次頓服為佳。(2)需與其他抗結(jié)核藥物品聯(lián)合應(yīng)用。(3)18歲以下青少年、尤其是兒童不宜應(yīng)用本品。(4)有精神病史者、癲癇病史者慎用或禁用。(5)應(yīng)用此品時，注意不與含鋁、鎂、鐵、鋅、鈣制劑同服，防止干擾氟喹諾酮類藥物吸收。亦不可與茶堿、咖啡因同服，預(yù)防茶堿中毒。(6)與抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用時，需注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、肌肉骨骼、肝腎功能的損傷，以及出現(xiàn)過敏反應(yīng)和光敏反應(yīng)。(7)用藥后避免日光照射，也可涂抹防曬霜預(yù)防光敏毒性。(8)氟喹諾酮類藥物可引起過敏性休克、喉頭水腫等嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此本品禁用于對任何氟喹諾酮類藥物過敏者。(9)腎功能障礙者慎用，老年患者應(yīng)用此藥需檢測腎功能。哺乳期婦女應(yīng)用此藥時需暫停授乳。(10)應(yīng)用本品可引起血糖波動，需注意調(diào)節(jié)降糖藥用量。(11)堿性藥品(碳酸氫鈉、氫氧化鋁、胃得樂、西咪替丁、碳酸鈣)和抗膽堿藥(阿托品、東莨菪堿、顛茄)，可減少氟喹諾酮類藥物的吸收，避免長期并用。(12)禁止非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林、丁苯羥酸、雙氯芬酸)與氟喹諾酮類藥物并用，防止加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)和誘發(fā)癲癇發(fā)作。(13)同時應(yīng)用茶堿、咖啡因等藥時，氟喹諾酮類藥物可干擾細胞色素P450系統(tǒng)而減少茶堿在體內(nèi)的消除，故需注意調(diào)整劑量或做血藥濃度監(jiān)測，預(yù)防茶堿中毒。

(二)左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)

為氧氟沙星光學(xué)異構(gòu)體的左旋體。

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C18H20FN3O4·1/2(H2O)，370.38。

2. 作用機制：參閱氧氟沙星。

3. 特點：MIC為0.5 μg/ml，體外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，主要用于敏感菌所致的感染。具有抗結(jié)核作用，主要用于耐藥結(jié)核病的治療。

本品口服吸收好，生物利用度約為99%，血漿蛋白結(jié)合率為30%～40%。組織滲透性較好，在膽汁、氣管、肺、腎、前列腺、皮膚中具有相對聚集作用，組織濃度可達血藥濃度的2～3倍。其中肺組織中藥物濃度可達同期血藥濃度的2～5倍，皮膚組織、水皰液、扁桃體、前列腺組織、女性生殖道組織、淚液、痰液、唾液中藥物濃度約為同期血藥濃度的1～2倍。腦脊液濃度較低，為血藥濃度的16%～20%。與食物同服時，達峰時間略推遲(約1 h)，血藥峰濃度略降低(約降低14%)。本品在體內(nèi)代謝甚少，主要通過腎臟排泄，T1/2為4～6 h，腎功能減退時，該藥T1/2延長，清除緩慢，需調(diào)整劑量。本品不被血液透析和腹膜透析清除。

4. 用法用量：(1)成人：10～15 mg·kg-1·d-1；體質(zhì)量<50 kg，0.4 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.5 g/d；可用至0.6 g/d；WHO推薦成人劑量0.75 g/d，最大劑量可達到1.0 g/d。每日量1次或分次使用；(2)兒童：≤5歲：15～20 mg·kg-1·d-1，分早、晚2次服用；>5歲：10～15 mg·kg-1·d-1，1次/d。(3)腎功能衰竭和(或)透析：當(dāng)CCR<30 ml/min，750～1000 mg/次，每周3次，不可每日服用。(4)用藥途徑：口服或靜脈滴注。

5. 不良反應(yīng)：同氧氟沙星。

6. 注意事項：同氧氟沙星。

(三)莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C21H24FN3O4，401.4314。

2. 作用機制：通過對細菌的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ(DNA旋轉(zhuǎn)酶)和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的抑制作用阻斷細菌DNA復(fù)制而起抗菌作用。

3. 特點：莫西沙星為新一代氟喹諾酮類藥物，具廣譜抗菌作用，用于各種感染的治療，對結(jié)核分枝桿菌具有較強的殺菌活性，主要用于耐藥結(jié)核病的治療。

口服后吸收良好，生物利用度約90%，血漿蛋白結(jié)合率約50%。高脂肪餐不影響本品的吸收，但同服抗酸藥可減少吸收?？诜蘸笤隗w內(nèi)廣泛分布，在肺泡巨噬細胞、肺泡上皮襯液、上頜竇黏膜、支氣管黏膜、鼻息肉中的藥物濃度與同期血藥濃度之比為1.7～21.2不等?？赏ㄟ^血-腦屏障，滲透性良好。

莫西沙星主要通過肝臟代謝，經(jīng)尿排出只占22%，血漿T1/2為11～15 h。在肝內(nèi)通過與葡糖苷酸和硫酸酯結(jié)合而代謝，不經(jīng)細胞色素酶P450系統(tǒng)。該藥的代謝物M1硫酸酯結(jié)合物占給藥量的38%，主要由糞中排出；口服或靜脈給藥量的14%轉(zhuǎn)化為葡糖苷酸結(jié)合物(M2)，主要自尿排出。M2和M1的Cmax分別約為母體同期血藥濃度的40%和<10%。

老年健康志愿者口服及靜脈給藥后，Cmax、AUC和T1/2β與年輕者相比無明顯差別，提示老年人應(yīng)用時不需調(diào)整劑量。在輕、中、重度腎功能減退者中，該藥的藥代動力學(xué)參數(shù)均無明顯改變，提示腎功能減退患者不需調(diào)整劑量。在肝功能減退呈輕度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)患者中，莫西沙星原藥的AUC分別較健康受試者增加78%和102%，Cmax增加79%和84%；代謝物M1和M2的AUC及Cmax亦有不同程度升高；但輕度和中度肝功能減退患者均不需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝功能減退者(Child-Pugh C)的藥代動力學(xué)研究資料尚缺乏。

4. 用法用量：(1)每日用量：7.5～10 mg·kg-1·d-1；成人0.4 g/d。每日量一次或分次服用，以1次頓服為佳。(2)用藥途徑：口服或靜脈滴注。

5. 不良反應(yīng)：同氧氟沙星，對QTc間期延長的作用更強。

6. 注意事項：同氧氟沙星。(1)腎功能受損包括透析患者應(yīng)用莫西沙星不需減量。(2)莫西沙星可以與食物一同服用，但是需要注意在服用該藥前2 h或服用后4 h，不要服用乳制品、抗酸劑(尤其是含鋁類藥)、維生素、硫糖鋁等可能影響吸收的食物或藥品。

(四)加替沙星(gatifloxacin，Gfx)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C19H22FN3O4，375.40。

2. 作用機制：同莫西沙星。

3. 特點：MIC為0.25 μg/ml，優(yōu)于氧氟沙星和左氧氟沙星，具有較強的抗結(jié)核作用。有報道加替沙星可引起血糖異常，包括癥狀性低血糖癥和高血糖癥，特別在糖尿病患者中易發(fā)生。但也有報道經(jīng)格列本脲治療已控制病情的糖尿病患者多次口服本品，雖服藥后血清胰島素濃度降低，但無血糖水平變化。

加替沙星口服吸收良好，口服后吸收完全，且不受飲食因素影響，絕對生物利用度為96%，血清蛋白結(jié)合率低(約20%)，在體內(nèi)廣泛分布于組織和體液中。唾液中藥物濃度與血藥濃度相近，唾液與血液中藥物濃度比為0.88；在肺泡巨噬細胞、肺實質(zhì)中藥物濃度與同期血藥濃度之比分別為26.5和4.09；在竇黏膜、支氣管黏膜、痰液、肺上皮細胞襯液、宮頸、陰道、前列腺液及精液等組織和體液中的藥物濃度均高于同期血藥濃度，比值為1.01～1.78。本品在體內(nèi)很少代謝，無肝酶誘導(dǎo)作用，主要以原形自尿排出，口服或靜脈給藥后48 h內(nèi)自尿中排出給藥量的70%以上，尿排出代謝物<1%，給藥量的5%以原形從糞便中排出。T1/2β為7～14 h。

老年(≥65歲)受試者單次服用400 mg后，與年輕女性相比，老年女性Cmax增加21%，AUC增加32%，此與腎功能隨年齡增加而減退有關(guān)，不需調(diào)整劑量。

慢性肝病伴中度肝損傷者(肝硬化分級Child-Pugh B)口服單劑加替沙星400 mg后，其Cmax及AUC0～∞分別增高32%和23%。但中度肝損傷者不需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝損傷者的藥代動力學(xué)資料尚缺乏。

不同程度腎功能減退患者接受加替沙星400 mg后，其表觀總清除率(CL/F)降低和AUC增加。中度腎功能減退者(CCR 30～49 ml/min)CL/F降低57%，重度腎功能減退者(CCR<30 ml/min)CL/F降低77%。中、重度腎功能減退者AUC分別增高2倍、4倍。因此CCR<40 ml/min的患者需減量應(yīng)用加替沙星。

4. 用法用量：(1)每日用量：成人0.4 g/d。每日量1次或分次服用，以1次頓服為佳。腎功能不全時加替沙星需減量。當(dāng)CCR<30 ml/min時，推薦400 mg/次，每周3次。(2)用藥途徑：口服或靜脈滴注。

5. 不良反應(yīng)：同氧氟沙星，但對糖代謝的影響更大?？砂l(fā)生嚴(yán)重的低血糖、高血糖、血糖異?；蛱悄虿?。

6. 注意事項：同氧氟沙星。合并糖尿病患者不推薦使用加替沙星。

五、二線口服類抗結(jié)核藥物

(一)乙硫異煙胺(ethionamide，Eto)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C8H10N2S，166.24。

2. 作用機制：本品為異煙酸的衍生物，其作用機制尚不清楚，但可能與抑制肽類的合成或抑制霉菌酸的合成有關(guān)。

3. 特點：本品對結(jié)核分枝桿菌有抑菌作用，抗菌活性僅為異煙肼的1/10。對滲出性及浸潤性干酪病變療效較好。常與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用以增強療效和避免病原菌產(chǎn)生耐藥性。氨硫脲常與乙硫異煙胺有部分交叉耐藥，耐氨硫脲的結(jié)核分枝桿菌常對乙硫異煙胺敏感，但耐乙硫異煙胺時，則很少對氨硫脲敏感。

本品口服后吸收快，生物利用度約為100%。廣泛分布于全身組織、體液中，在各種組織中和腦脊液內(nèi)的藥物濃度與同期血藥濃度接近?？纱┻^胎盤進入胎兒血液循環(huán)。血漿蛋白結(jié)合率約30%。主要在肝內(nèi)代謝，代謝為亞砜，仍有部分活性；然后生成無活性代謝產(chǎn)物。主要經(jīng)腎臟排泄，其中1%為原形，5%為活性代謝產(chǎn)物，其余均為失活性代謝產(chǎn)物。T1/2約2～3 h。

4. 用法用量：(1)成人：體質(zhì)量<50 kg，0.5～0.6 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.75～0.8 g/d；不宜超過1 g/d。每日量分2～3次服用，也可1次頓服，睡前或和食物同服。(2)兒童：12～15 mg·kg-1·d-1，不宜超過1 g/d。服用方法同成年人。(3)用藥途徑：口服。

5. 不良反應(yīng)：(1)服藥后有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食、胃部不適等癥狀，多于服藥2～3周后發(fā)生；如不能耐受，可酌減劑量或暫停服藥，待癥狀消失后繼續(xù)服用。如合用碳酸氫鈉，或服用腸溶片，可減輕反應(yīng)。在發(fā)生嘔吐時，可同時使用止吐藥。(2)少數(shù)患者有糙皮病癥狀、精神抑郁、視力紊亂和頭痛、末梢神經(jīng)炎、致畸、經(jīng)期紊亂、男子乳房女性化、脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、皮疹、痤瘡等。

6. 注意事項：(1)不適宜間歇用藥。(2)對異煙肼、吡嗪酰胺和煙酸過敏者，可能對本品也過敏。(3)孕婦禁用(致畸性)，哺乳期婦女使用本品對乳兒的危害不能排除。(4)20%～30%的患者可對肝功能有影響，引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高，并可發(fā)生黃疸，故每月應(yīng)測肝功能1次。(5)大劑量可引起體位性低血壓。(6)逐漸增加劑量可減少胃部不適。(7)腎功能衰竭和(或)透析者無需改變劑量。(8)有專家建議所有服用乙硫異煙胺的患者應(yīng)同時服用維生素B6，但缺乏證據(jù)。使用時成人推薦劑量100 mg/d，兒童用藥劑量為1～2 mg·kg-1·d-1或10～50 mg/d。

(二)丙硫異煙胺(protionamid，Pto)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C9H12N2S，180.28。

2. 作用機制：本品為異煙酸的衍生物，其作用機制尚不清楚，但能抑制霉菌酸的合成。

3. 特點：對結(jié)核分枝桿菌有抑菌作用，對結(jié)核分枝桿菌的MIC為0.6 μg/ml，能抑制異煙肼在肝內(nèi)的乙酰化，增加異煙肼的抗結(jié)核作用。

治療各類型的結(jié)核病，需與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用；適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病或用于不能使用其他藥品治療者；適用于非結(jié)核分枝桿菌病的治療。

本品藥代動力學(xué)同乙硫異煙胺。

4. 用法用量：同乙硫異煙胺。

5. 不良反應(yīng)：參考乙硫異煙胺，與乙硫異煙胺相比，本品不良反應(yīng)較輕。(1)發(fā)生率較多的不良反應(yīng)有：精神憂郁(中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性)，同時服用環(huán)絲氨酸可能加大神經(jīng)系統(tǒng)毒性；胃腸道不適和食欲不振，可以通過進食和臥床休息減輕；金屬味覺；肝毒性。(2)發(fā)生率較少的不良反應(yīng)有：步態(tài)不穩(wěn)或麻木、針刺感、燒灼感、手足疼痛(周圍神經(jīng)炎)、精神錯亂或其他精神改變(中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性)、鞏膜或皮膚黃染(黃疸、肝炎)。(3)發(fā)生率極少的不良反應(yīng)有：視力模糊或視力減退、合并或不合并眼痛(視神經(jīng)炎)、月經(jīng)失調(diào)或怕冷、性欲減退及乳腺發(fā)育(男子)、脫發(fā)、皮膚干而粗糙、可逆性甲狀腺功能減退(可予甲狀腺素替代治療)、關(guān)節(jié)疼痛、僵直腫脹。(4)如持續(xù)發(fā)生以下情況者應(yīng)予注意：腹瀉、唾液增多、流口水、食欲減退、口中金屬味、惡心、口痛、胃痛、胃部不適、嘔吐(胃腸道紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性)、眩暈(包括從臥位或坐位起身時)、嗜睡、軟弱(中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性)。

6. 注意事項：參考乙硫異煙胺。(1)不適宜間歇用藥。(2)慢性肝病患者、精神病患者、孕婦禁用。(3)因胃腸道反應(yīng)不能接受者，可酌情減量，或從小劑量開始，逐步遞增用量。同時采用抗酸藥、解痙藥等可減輕胃腸道反應(yīng)。(4)本品亦引起煙酰胺的代謝紊亂，部分患者宜適當(dāng)補充B族維生素，尤其補充維生素B6、維生素B2。(5)需定期檢測肝功能，營養(yǎng)不良者、糖尿病患者和酗酒者需適當(dāng)縮短檢測周期。(6)長期服藥者不宜長時間在陽光下曝曬，避免發(fā)生光敏反應(yīng)。

注 乙硫異煙胺和丙硫異煙胺均屬于硫胺類藥物，兩者藥效相似，具有完全性交叉耐藥性，可視為同一種藥，但不良反應(yīng)以乙硫異煙胺略多。我國僅生產(chǎn)丙硫異煙胺。丙硫異煙胺在耐多藥結(jié)核病化療方案中常作為一個基本的組成部分。

丙硫異煙胺(或乙硫異煙胺)與異煙肼有部分的交叉耐藥性，一旦耐藥則不易恢復(fù)敏感性，停藥后亦是如此。

考慮到丙硫異煙胺(或乙硫異煙胺)的消化道反應(yīng)，可從小劑量(300 mg)開始使用，3～5 d后逐漸加大至足量。

(三)環(huán)絲氨酸(cycloserine，Cs)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C3H6N2O2，105.09。

2. 作用機制：本品系D-丙氨酸類，通過競爭性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸-D-丙氨酸合成酶，抑制細菌細胞壁的合成。

3. 特點：對結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌具有抗菌活性，對結(jié)核分枝桿菌的MIC為5～20 μg/ml。主要用于復(fù)治、耐藥尤其是耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病治療。本品與其他抗結(jié)核藥物沒有交叉耐藥，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用時可延緩其耐藥性的產(chǎn)生。

環(huán)絲氨酸口服后吸收快而完全(70%～90%)，廣泛分布于機體的組織和液體中，如肺、膽汁、腹腔液、胸膜腔液、滑膜液、淋巴液和痰液。有非常好的腦脊液滲透性(腦脊液中的濃度可達到血清濃度的80%～100%，腦膜炎時更高)。能通過胎盤，進入胎兒血液循環(huán)。也可經(jīng)乳汁分泌。本品60%～70%通過腎小球過濾，以原形經(jīng)尿排出，少量隨糞便排泄，少量通過代謝清除。腎功能減退者本品可蓄積。T1/2為10 h，腎功能減退者延長。本品可通過血液透析清除。

4. 用法用量：(1)每日用量：成人15 mg·kg-1·d-1，常用量每日0.5 g，每日量不宜超過1.0 g。推薦體質(zhì)量<50 kg，0.5 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.75 g/d。每日量分2～3次服用，如0.75 g/d分2次使用時，推薦上午0.25 g，晚上0.5 g。兒童用藥劑量：10 mg·kg-1·d-1，不宜超過1 g/d。服用方法同成年人。(2)用藥途徑：口服。

5. 不良反應(yīng)：(1)常見：神經(jīng)精神癥狀，包括頭痛、易怒、睡眠障礙、有進攻性，以及震顫、齒齦炎、皮膚蒼白、抑郁、意識模糊、眩暈、不安、焦慮、噩夢、嚴(yán)重的頭痛和嗜睡。(2)偶見：視覺改變、皮疹、麻木、手腳刺痛或燒灼感、黃疸、眼睛疼痛。(3)罕見：Stevens-Johnson綜合征、驚厥、自殺意念。

6. 注意事項：(1)最初2周每12 h口服本品250 mg，然后根據(jù)情況小心加量，最大加至每6～8 h口服250 mg，并監(jiān)測血藥濃度。(2)進食：會輕度減少藥的吸收(最好空腹服藥)，70%～90%可被吸收；抗酸劑和橙汁對吸收無顯著影響。(3)妊娠或哺乳：安全等級C。哺乳時同時補充嬰兒維生素B6。(4)腎臟疾?。簢?yán)重腎損傷患者要減少環(huán)絲氨酸的用量，甚至不用。當(dāng)CCR低于30 ml/min，建議劑量為250 mg/d；或500 mg/次，每周3次；但上述劑量是否合適尚未確定。(5)仔細監(jiān)測神經(jīng)毒性的癥狀；如有可能，測量血藥濃度，調(diào)整用藥方案。(6)嚴(yán)重焦慮、精神抑郁或精神病者禁用，有癲癇發(fā)作史者禁用，酗酒者禁用。(7)與異煙肼或丙硫異煙胺聯(lián)合應(yīng)用時，兩藥均可促進其血藥濃度升高，加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用，如嗜睡、眩暈、步態(tài)不穩(wěn)。(8)與苯妥英鈉聯(lián)合應(yīng)用，使后者代謝減慢、毒性作用增強。(9)腎功能不全和(或)透析患者使用劑量可調(diào)整為250～500 mg/d，每周3次。(10)成人劑量1 g/d時，建議同時服用維生素B6，每服用250 mg的環(huán)絲氨酸可給予50 mg維生素B6。

注 早在利福平問世以前，環(huán)絲氨酸就已經(jīng)是復(fù)治化學(xué)治療方案中的主要成分之一。其特點是除本身不易產(chǎn)生耐藥性，還可以防止細菌對丙硫異煙胺(或乙硫異煙胺)耐藥；但環(huán)絲氨酸耐藥后的穩(wěn)定性強，再次使用無效，停藥后亦不易恢復(fù)敏感性。

(四)特立齊酮(terizidone，Trd)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C14H14N4O4，302.29。

2. 特點：本品又名苯環(huán)絲氨酸，含有2個分子的環(huán)絲氨酸，與環(huán)絲氨酸同屬吩嗪類衍生物，可替代環(huán)絲氨酸。兩者的作用機制、藥效和不良反應(yīng)等相似，具完全性交叉耐藥。

3. 用法用量：(1)每日用藥：成人體質(zhì)量<50 kg，0.6 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.6～0.9 g/d。兒童用量參照環(huán)絲氨酸。兒童與成人用藥劑量均不宜超過0.9 g/d。每日量分2～3次服用。(2)用藥途徑：口服。

注 特立齊酮毒性較環(huán)絲氨酸低，不良反應(yīng)較環(huán)絲氨酸少。但是，針對肝功能不全及CCR<30 ml/min者，尚無推薦劑量。目前，有關(guān)特立齊酮的研究及安全性、有效性的報道較少，有報道血液透析患者普遍能夠較好地耐受特立齊酮。

(五)對氨基水楊酸(p-aminosalicylicacid，PAS)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C7H6NNaO2·2H2O，211.14。

2. 作用機制：本品的結(jié)構(gòu)類似對氨基苯甲酸，通過對結(jié)核分枝桿菌葉酸合成的競爭性抑制作用而抑制結(jié)核分枝桿菌的生長繁殖。

3. 特點：對氨基水楊酸對結(jié)核分枝桿菌有抑菌作用，對非結(jié)核分枝桿菌無效。與異煙肼、鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用可加強后兩者的抗結(jié)核作用。必須與其他抗結(jié)核藥物配伍應(yīng)用。與殺菌藥聯(lián)合有延緩耐藥產(chǎn)生的作用。適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病。

本品口服吸收良好，較其他水楊酸類吸收快。吸收后迅速分布至腎、肺、肝等組織和各種體液中，在干酪樣組織中可達較高濃度，在胸腔積液中也可達到很高濃度，但在腦脊液中的濃度很低(患腦膜炎時有增加)。血漿蛋白結(jié)合率低(15%)。T1/2為45～60 min，腎功能損傷者可達23 h。本品在肝中代謝，50%以上經(jīng)乙?；蔀闊o活性代謝物。給藥量的85%在7～10 h內(nèi)經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌迅速排出，14%～33%為原形，50%為代謝物。本品亦可經(jīng)乳汁分泌。血液透析能否清除本品不明。

4. 用法用量：一般不適宜間歇用藥。(1)成人：片劑，體質(zhì)量<50 kg，8 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，10 g/d。顆粒劑，8 g/d。針劑(對氨基水楊酸鈉，PAS-Na)，用量參照片劑。不宜超過12 g/d。(2)兒童：200～300 mg·kg-1·d-1。(3)每日量1次頓服或分2～3次服用。(4)用藥途徑：①口服；②靜脈滴注：根據(jù)成人或兒童用量，用生理鹽水或5%葡萄糖液將本品稀釋成3%～4%濃度，避光下滴注，2～3 h完成。

5. 不良反應(yīng)：(1)胃腸道癥狀：食欲不振、惡心、嘔吐、胃燒灼感、腹上區(qū)疼痛、腹脹及腹瀉，甚至可致潰瘍和出血，飯后服藥可減輕反應(yīng)。(2)肝臟損傷：轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汁淤滯、出現(xiàn)黃疸等。(3)過敏反應(yīng)：皮膚瘙癢、皮疹、剝脫性皮炎、藥熱及嗜酸粒細胞升高等，應(yīng)立即停藥。(4)腎臟刺激癥狀：如結(jié)晶尿、蛋白尿、管型尿、血尿等。(5)甲狀腺功能低下：合用乙硫異煙胺時會增加甲狀腺功能低下的風(fēng)險。(6)罕見不良反應(yīng)：可逆性甲狀腺功能減退(可予甲狀腺素替代治療)，與乙硫異煙胺合用時此風(fēng)險增大；大劑量能抑制凝血酶原的生成，使凝血時間延長。

6. 注意事項：(1)需與其他抗結(jié)核藥物配伍應(yīng)用。(2)使用本品需定期做肝、腎功能檢查；本品偶可引起低血鉀、低血鈣、白細胞和粒細胞減少，需定期做血常規(guī)和電解質(zhì)檢查。(3)靜脈滴注本品時，其藥液需新鮮配置并避光保存，變色后不能使用，以避免分解成間位氨基酸引起溶血。(4)本品可干擾利福平的吸收，與之聯(lián)用時兩者給藥時間宜相隔6～8 h；本藥可降低強心苷的吸收，與之并用時需注意調(diào)整后者的劑量。(5)可促使抗凝血藥、苯妥英鈉作用增強，并用時注意觀察是否存在出血征象。(6)與阿司匹林并用，加重腸道刺激，嚴(yán)重時可產(chǎn)生潰瘍。(7)不宜長期與丙磺舒、氯化銨、維生素C聯(lián)合應(yīng)用。丙磺舒可減慢對氨基水楊酸的排泄，長期服用可提高對氨基水楊酸的血藥濃度，并易引起肝功能損傷。氯化銨、維生素C可酸化尿液，長期聯(lián)用易造成對氨基水楊酸結(jié)晶，引起腎損傷。(8)肝、腎功能減退者慎用。(9)發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并進行抗過敏治療。(10)使用顆粒劑時，建議和酸性飲料一起服用。

注 對氨基水楊酸的主要應(yīng)用價值在于自身能抑制結(jié)核分枝桿菌，還可以預(yù)防耐異煙肼菌群的產(chǎn)生，是異煙肼的有效聯(lián)用藥。對氨基水楊酸和異煙肼聯(lián)合應(yīng)用不但對耐異煙肼菌株可能有效，還可以防止耐藥的進一步加劇?？捎糜趶奈词褂眠^對氨基水楊酸或?qū)ζ涿舾械哪退幗Y(jié)核病患者。

(六)對氨基水楊酸異煙肼(isoniazid aminosalicylate，Pa)

本品化學(xué)名稱為4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸，系異煙肼與對氨基水楊酸的化學(xué)合成物。

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C13H14O4N4，290.27。

2. 作用機制：尚未闡明，可能與抑制敏感細菌分枝菌酸(myolic acid)的合成而使細胞壁破裂有關(guān)。參見異煙肼和對氨基水楊酸。

3. 特點：本品在血液中可維持較高、較持久的異煙肼濃度。臨床分別服用等量的異煙肼和本品后發(fā)現(xiàn)，前者12 h的異煙肼血藥濃度僅有0.03 mg/L，本品異煙肼的濃度卻有2.6 mg/L；前者14 h的異煙肼血藥濃度已為0，本品仍高達2 mg/L，為MIC的2倍。這不僅增強了藥物的殺菌作用，同時也延遲了細菌耐藥性的產(chǎn)生。臨床上可用于對異煙肼敏感的單耐藥和多耐藥結(jié)核病，以及部分耐異煙肼但對對氨基水楊酸-異煙肼仍敏感的耐藥結(jié)核病。其余參見異煙肼和對氨基水楊酸。

4. 用法用量：(1)成人：10～20 mg·kg-1·d-1；體質(zhì)量<50 kg，0.8 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，1.0 g/d；不宜超過1.2 g/d。(2)兒童：20～40 mg·kg-1·d-1。(3)每日量一次頓服或分次服用。(4)用藥途徑：口服。

5. 不良反應(yīng)：偶有頭暈、頭痛、失眠、發(fā)熱、皮疹、惡心、乏力、黃疸、周圍神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎及血細胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生。

6. 注意事項：(1)孕婦、哺乳期婦女、肝腎功能不良者和有精神病史、癲癇病史及腦外傷史者慎用。(2)精神病、癲癇患者、嚴(yán)重肝功能障礙患者禁用。(3)治療過程中出現(xiàn)視神經(jīng)炎癥狀，需立即進行眼部檢查，并定期復(fù)查。(4)抗酸藥尤其是氫氧化鋁，可抑制本品吸收，不宜同服。(5)本品可加強香豆素類抗凝血藥，某些抗癲癇藥、降壓藥、抗膽堿藥、三環(huán)抗抑郁藥的作用，合用時需注意。(6)兒童、老年人用藥：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

六、其他種類抗結(jié)核藥物

這類藥是指療效和長期安全性不確切的抗結(jié)核藥物，包括抗結(jié)核新藥。這類藥原則上不用于單耐藥和多耐藥結(jié)核病，只有在耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療中，當(dāng)?shù)?～4組抗結(jié)核藥物不足以組成有效的化學(xué)治療方案時考慮選用。

(一)貝達喹啉(bedaquiline，Bdq；富馬酸貝達喹啉)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C32H31BrN2O2，555.51。

2. 作用機制：貝達喹啉是一種二芳基喹啉類抗分枝桿菌藥，可抑制分枝桿菌ATP(5′-三磷酸腺苷)合成酶，該酶是結(jié)核分枝桿菌能量生成所必需的。通過抑制該合成酶質(zhì)子泵的活性影響結(jié)核分枝桿菌的ATP合成，發(fā)揮抗菌及殺菌作用。

3. 特點：適用于作為聯(lián)合治療的一部分治療成人耐多藥肺結(jié)核。本品不適用于治療潛伏性結(jié)核感染、肺外結(jié)核病或非耐藥結(jié)核病。本品應(yīng)在直接面視督導(dǎo)下治療。

貝達喹啉的代謝主要以氧化代謝的方式進行，生成N-單去甲基代謝物。N-單去甲基代謝物對臨床療效無顯著作用，在人體內(nèi)其平均暴露量較低，是母藥的23%～31%；抗分枝桿菌活性也僅為母藥的1/4～1/6。N-單去甲基代謝物濃度似乎與QT延長有關(guān)。

4. 用法用量：(1)成人：前2周400 mg/d，1次/d；后22周200 mg/次，每周3次，兩次用藥之間至少間隔48 h，每周總劑量600 mg；餐時服用；總療程24周(由于在臨床試驗中缺乏繼續(xù)服用>24周的經(jīng)驗，因此更長時間的用藥應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險與獲益，慎重判斷)。(2)兒童劑量暫未確定。(3)如果前2周中服藥有遺漏，不需要彌補，而只需完成余下的服藥療程。從第3周開始，若有漏服應(yīng)盡快補服，然后恢復(fù)每周3次的方案。(4)腎功能不全：輕度至中度腎功能不全，不需要調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能不全的用藥經(jīng)驗不足，需謹(jǐn)慎使用。

5. 不良反應(yīng)：(1)常見：胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、納差)、關(guān)節(jié)疼痛、頭痛(相對于安慰劑組，使用貝達喹啉組咯血和胸痛更為常見)。(2)少見：QT間期延長、高尿酸血癥、磷脂在身體組織中的積累、轉(zhuǎn)氨酶增高、胰腺炎。

6. 藥物相互作用：貝達喹啉通過細胞色素P450系統(tǒng)(CYP)中的CYP3A4進行代謝，因此在與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)用期間，其全身暴露量及治療作用可能減弱。所以，在本品治療期間，應(yīng)避免與全身用藥的利福霉素類藥(如利福平、利福噴丁和利福布汀)或其他強效CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)用。

將本品與強效CYP3A4抑制劑聯(lián)用時可能增加貝達喹啉的全身暴露量，從而可能增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此，除非藥物聯(lián)用的治療獲益超過風(fēng)險，應(yīng)避免將本品與全身用藥的強效CYP3A4抑制劑連續(xù)聯(lián)用超過14 d。建議對本品相關(guān)的不良反應(yīng)進行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測。

7. 注意事項：(1)在一項安慰劑對照試驗中(基于120周訪視窗)，觀察到本品治療組的死亡風(fēng)險(9/79，11.4%)較安慰劑治療組(2/81，2.5%)增加。在24周本品用藥期間，發(fā)生了1例死亡。無法解釋兩組間的死亡差異，未觀察到死亡與痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、復(fù)發(fā)、其他抗結(jié)核藥物的敏感性、HIV感染狀態(tài)、或者疾病嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性。(2)QT間期延長：QT間期>500 ms、室性心律失?；颊呓谩Ｖ委熼_始之前及本品治療開始之后至少2、12和24周時，應(yīng)進行心電圖檢查。基線時應(yīng)檢測血清鉀、鈣和鎂，并在異常時進行糾正。若出現(xiàn)QT間期延長，應(yīng)進行電解質(zhì)的監(jiān)測?；颊呓邮鼙酒分委煏r，下列情況可增加QT間期延長的風(fēng)險，因此應(yīng)密切監(jiān)測心電圖：①尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速病史；②先天性長QT綜合征病史；③甲狀腺功能減退和緩慢性心律失常病史；④失代償性心力衰竭病史；⑤血清鈣、鎂或鉀水平低于正常值下限。(3)當(dāng)貝達喹啉與延長QT間期其他藥共用時，有相加或協(xié)同作用(如氯法齊明、氟喹諾酮類藥、德拉馬尼、噁唑類抗真菌藥等)。(4)一旦發(fā)生暈厥應(yīng)立即進行臨床評估及心電圖檢查。(5)肝功能損傷：本品用于輕度或中度肝損傷患者時不需要進行劑量調(diào)整。尚未獲得在重度肝損傷患者中的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)，但建議嚴(yán)重肝臟疾病患者禁用。(6)腎功能損傷：腎臟排泄貝達喹啉原形的量很少(<0.001%)。輕度或中度腎損傷的患者用藥時不需要進行劑量調(diào)整，重度腎損傷或腎病終末期需要血液透析或腹膜透析的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

(二)德拉馬尼(delamanid，Dlm)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C25H25F3N4O6，534.48。

2. 作用機制：德拉馬尼是一種硝基咪唑噁唑類衍生物，其作用的藥理機制涉及抑制分枝桿菌細胞壁成分甲氧基分枝菌酸和酮基分枝菌酸的合成。德拉馬尼的代謝產(chǎn)物未顯示抗分枝桿菌活性。

3. 特點：適用于作為聯(lián)合治療的一部分，治療成人耐多藥肺結(jié)核。體外試驗結(jié)果表明，分枝桿菌對德拉馬尼產(chǎn)生自然耐藥的發(fā)生率類似于異煙肼，較利福平高。有文獻報道了德拉馬尼在治療期間發(fā)生耐藥。結(jié)核分枝桿菌的輔酶F420相關(guān)基因的突變可能是其對德拉馬尼產(chǎn)生耐藥的機制。已有的研究提示，德拉馬尼與目前使用的抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性。

餐后口服德拉馬尼的生物利用度相比于空腹?fàn)顟B(tài)提高了約2.7倍。增加德拉馬尼的服用劑量，血藥濃度不會因此而成比例增加。德拉馬尼與所有血漿蛋白高度結(jié)合，總蛋白結(jié)合率≥99.5%，T1/2為30～38 h。血漿中德拉馬尼的生物轉(zhuǎn)化主要通過白蛋白代謝，通過CYP3A4代謝相對較少。德拉馬尼在人體的完整代謝及分布尚未完全闡明。

4. 用法用量：(1)成人：推薦劑量為每次100 mg，2次/d，連續(xù)服藥24周(由于在臨床試驗中缺乏繼續(xù)服用>24周的經(jīng)驗，因此更長時間的用藥應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險與獲益，慎重判斷)。(2)兒童、18歲以下青少年和老年患者(>65歲)：安全性和有效性尚不明確。無可用參考數(shù)據(jù)。(3)餐后服用。(4)用藥途徑：口服。

5. 不良反應(yīng)：以下列出的不良反應(yīng)系德拉馬尼臨床研究中所見，尚不能完全確定為德拉馬尼所特有，其中部分不良反應(yīng)可能是由背景治療方案藥引起，有待進一步研究考證。(1)心血管系統(tǒng)：心悸、QT間期延長。(2)消化系統(tǒng)：惡心、腹瀉、胃痛、食欲下降。(3)神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、感覺異常、震顫、頭暈、耳鳴。(4)精神癥狀：失眠、精神不振。(5)骨骼肌肉：關(guān)節(jié)或肌肉疼痛。(6)血液系統(tǒng)：網(wǎng)織紅細胞增多。(7)代謝異常：低血鉀、高尿酸血癥。(8)呼吸系統(tǒng)：咯血。

6. 注意事項：具體如下。

1)治療開始前后的重要檢查：治療前必須進行心電圖檢查，治療期間每月應(yīng)檢查一次。如果在德拉馬尼首次給藥前或治療期間觀察到QT間期>500 ms，則不應(yīng)給藥或停止治療。如果治療期間QT間期持續(xù)超過450 ms，則應(yīng)該接受頻率更高的心電圖監(jiān)測。同時注意血清電解質(zhì)的變化，如有異常則及時糾正。

2)心臟危險因素：在有以下風(fēng)險因素的患者中不得啟動德拉馬尼治療，除非經(jīng)權(quán)衡潛在獲益大于潛在風(fēng)險。此類患者在整個德拉馬尼治療期間應(yīng)該接受高頻率的心電圖監(jiān)測。①已知先天性QT間期延長或已知可延長QT間期的任何臨床疾病或QTc>500 ms。②癥狀性心律失常病史或患有臨床相關(guān)性心動過緩。③任何心律失常的誘因性心臟疾病，例如嚴(yán)重高血壓、左心室肥大(包括肥厚型心肌病)或充血性心力衰竭伴隨左心室射血分?jǐn)?shù)下降。④電解質(zhì)紊亂，尤其是低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥。⑤正在服用已知可延長QTc間期的藥物。包括(但不限于)以下藥物：抗心律失常藥(如胺碘酮、丙吡胺、多非利特、伊布利特、普魯卡因胺、奎尼丁、氫化奎尼丁、索他洛爾)；抗精神病藥(如吩噻嗪、舍吲哚、舒托必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、美索達嗪、匹莫齊特或硫利達嗪)；抗抑郁藥；某些抗生素，包括大環(huán)內(nèi)酯類(如紅霉素、克拉霉素)、氟喹諾酮類(莫西沙星、司帕沙星)、三唑類抗真菌藥、噴他脒和沙奎那韋等；某些非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥(特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀)；其他藥包括西沙必利、氟哌利多、多潘立酮、芐普地爾、二苯馬尼、普羅布考、左美沙醇、美沙酮、長春堿類和三氧化二砷。⑥低白蛋白血癥：在一項臨床研究中，接受德拉馬尼治療的患者中低白蛋白血癥的存在可增加QTc間期延長的風(fēng)險。因此，在服藥前以及服藥期間，應(yīng)定期進行心電圖、電解質(zhì)及血清白蛋白檢查，出現(xiàn)異常時應(yīng)給予適當(dāng)處置。⑦與CYP3A強抑制劑聯(lián)合使用：德拉馬尼與CYP3A強抑制劑(洛匹那韋-利托那韋)聯(lián)合使用導(dǎo)致代謝產(chǎn)物DM-6705的暴露量增加30%，而該代謝產(chǎn)物暴露量的增加會導(dǎo)致QT間期延長。因此，如果認為必須要將德拉馬尼與任何CYP3A強抑制劑聯(lián)合使用，則建議在整個德拉馬尼治療期間對患者進行高頻率的心電圖監(jiān)測。⑧與氟喹諾酮類聯(lián)合使用：所有延長超過60 ms的QT間期都與氟喹諾酮合并用藥有關(guān)。因此，如果為了組成適當(dāng)?shù)哪投嗨幗Y(jié)核病治療方案而不可避免地需要聯(lián)合使用這兩類藥(不推薦使用莫西沙星)，則建議在整個德拉馬尼治療期間對患者進行高頻率的心電圖監(jiān)測。

3)肝功能異常：在中度至重度肝功能異?；颊咧胁唤ㄗh使用德拉馬尼。

4)腎功能異常：從尿液回收的德拉馬尼不足口服劑量的5%。輕度腎功能異常(50 ml/min

5)HIV感染：目前，在接受抗HIV治療的MDR-TB患者中尚無德拉馬尼應(yīng)用經(jīng)驗。然而，在健康成人中開展的德拉馬尼與3種主要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥(替諾福韋、洛匹那韋利托那韋，以及依非韋倫)聯(lián)合應(yīng)用的研究顯示，抗病毒藥的暴露量均未受影響；德拉馬尼的暴露量在與替諾福韋、依非韋倫聯(lián)合應(yīng)用后沒有變化，與洛匹那韋利托那韋聯(lián)合應(yīng)用后略有增加。

6)妊娠：德拉馬尼在妊娠女性中的應(yīng)用數(shù)據(jù)極其有限。動物研究顯示德拉馬尼具有生殖毒性，不建議妊娠女性或育齡期女性使用德拉馬尼，除非采取可靠的避孕措施。

7)哺乳：尚不明確德拉馬尼或其代謝產(chǎn)物是否會在人類乳汁中分布。動物試驗中的已有藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明德拉馬尼和(或)其代謝產(chǎn)物可在乳汁中分布。由于不能排除其對母乳喂養(yǎng)嬰幼兒的潛在風(fēng)險，因此不建議在德拉馬尼治療期間進行母乳喂養(yǎng)。

8)生育能力：德拉馬尼對雄性和雌性動物的生育能力無影響，但缺乏德拉馬尼對人類生育能力影響方面的臨床數(shù)據(jù)。

9)對駕駛和機械使用的影響：尚未研究對駕駛和機械使用能力的影響。然而，如果患者出現(xiàn)任何可能會影響駕駛或機械使用能力的不良反應(yīng)(例如頭痛和震顫很常見)，則建議患者在治療期間不要駕駛或操作機械。

(三)利奈唑胺(linezolid，Lzd)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C16H20FN304，337.35。

2. 作用機制：本品為合成的抗革蘭陽性桿菌藥物，其作用為抑制細菌蛋白質(zhì)合成，特點是與細菌核糖體50S亞單位結(jié)合，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。

3. 特點：本品結(jié)構(gòu)特殊，與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，特別對耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VREF)等微生物有良好的抗菌作用，為治療耐萬古霉素腸球菌感染的惟一藥物。利奈唑胺對支原體屬和衣原體屬、結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌亦有一定抑制作用。已有研究提示，利奈唑胺治療耐多藥和(或)廣泛耐藥結(jié)核病取得了比較好的臨床效果，但尚需更多的觀察。

本品口服吸收快速且完全，生物利用度100%。為時間依賴性抗生素。在體內(nèi)廣泛分布于血液灌注良好的組織，腦脊液濃度為血藥濃度的1/3(已用來治療腦膜炎)。血漿蛋白結(jié)合率為31%。在體內(nèi)氧化生成2個失活代謝產(chǎn)物：氨基乙氧乙酸(A)和羥乙基氨基乙酸(B)。非腎清除率約占利奈唑胺總清除率的65%。穩(wěn)態(tài)時，有30%的藥物以原形藥物、40%以代謝產(chǎn)物B 的形式、10%以代謝產(chǎn)物A 的形式隨尿排泄。利奈唑胺的腎臟清除率低[表觀清除率(CL/F)與腎臟清除率(CLr)分別為120 ml/min和40 ml/min]，提示有腎小管重吸收。大約有6%和3%的藥物分別以代謝產(chǎn)物B 和A 的形式經(jīng)糞便排出。消除T1/2為4.5～5.5 h。

4. 用法用量：(1)成人：300～600 mg/d，不宜超過600 mg/d。(2)兒童；10 mg·kg-1·次-1，每8 h一次，不宜超過600 mg/d。(3)用藥途徑：口服或靜脈點滴。

5. 不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、惡心。另外，還有口腔念珠菌、陰道念珠菌感染，低血壓，消化不良，局部腹痛，瘙癢、舌變色及骨髓抑制，多發(fā)神經(jīng)炎，精神改變等。

6. 注意事項：(1)對本品過敏者禁用；孕婦與哺乳期婦女慎用。(2)口服用藥時如有胃部不適，與食物一起服用。(3)本品可能引起血小板減少癥，對于易出血者、有血小板減少癥、與有減少血小板藥物同服或使用本品超過2周的患者，均應(yīng)監(jiān)測血小板計數(shù)。(4)本品可引起偽膜性結(jié)腸炎。(5)本品具有單胺氧化酶抑制劑的作用，如與腎上腺素能藥物同服，可引起可逆性血壓增高；如與5-羥色胺神經(jīng)藥聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)注意發(fā)生5-羥色胺綜合征。但本品與華法林、苯妥英、氨曲南、慶大霉素、右美沙芬無相互作用。

(四)氯法齊明(氯苯吩嗪，clofazimine,Cfz)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C27H22C12N4，473.40。

2. 作用機制：本品抗菌作用可能通過干擾麻風(fēng)桿菌的核酸代謝，與其DNA結(jié)合，抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，從而抑制細菌蛋白的合成，發(fā)揮其抗菌作用。

3. 特點：本品可進入巨噬細胞，不僅對麻風(fēng)分枝桿菌有緩慢殺菌作用，與其他抗分枝桿菌藥物合用對結(jié)核分枝桿菌及潰瘍分枝桿菌等部分非結(jié)核分枝桿菌亦有效。在體外具有抗結(jié)核活性，而體內(nèi)活性數(shù)據(jù)不多。

口服吸收率為45%～62%，個體差異大，與食物同服可增加其吸收。本品具有高親脂性，主要沉積于脂肪組織和單核-吞噬細胞系統(tǒng)內(nèi)，被全身的巨噬細胞攝取，其組織濃度高于血漿濃度。組織半衰期約70 d。大多數(shù)藥物經(jīng)糞便、膽汁排泄，少量由尿液、痰液、皮脂、汗液排泄，乳汁中也含有藥物。

4. 用法用量：(1)成人：最初2個月200～300 mg/d，以后100 mg/d。(2)兒童：資料有限。(3)每日量1次或分次服用。(4)用藥途徑：口服。

5. 不良反應(yīng)：(1)光敏反應(yīng)、皮膚黏膜著色為其主要不良反應(yīng)。服藥2周后即可出現(xiàn)皮膚和黏膜紅染，呈粉紅色、棕色，甚至黑色。著色程度與劑量、療程成正比。停藥2個月后色素逐漸減退，約1～2 年才能褪完。本品可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡紅色，且可通過胎盤使胎兒著色，但未有致畸報道。應(yīng)注意個別患者因皮膚著色反應(yīng)而導(dǎo)致抑郁癥，曾有報道，個別患者繼皮膚色素減退后，因精神抑郁而自殺。(2)用本品治療后，約70%～80%的患者皮膚有魚鱗病樣改變，尤以四肢和冬季為主。停藥后2～3個月可好轉(zhuǎn)。(3)本品可致食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。(4)個別患者可產(chǎn)生眩暈、嗜睡、肝炎、上消化道出血、皮膚瘙癢等。(5)個別患者可產(chǎn)生皮膚色素減退、阿-斯綜合征(Adams-Stokes綜合征)。

6. 注意事項：(1)對本品過敏者禁用，有胃腸疾患史或肝功能損傷及對本品不能耐受者慎用。(2)應(yīng)與食物或牛奶同時服用。(3)每日劑量超過100 mg時應(yīng)嚴(yán)密觀察，療程應(yīng)盡可能短。(4)對診斷干擾方面，要注意可致血紅細胞沉降率加快，以及血糖、血白蛋白、血清氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素升高，血鉀降低。(5)用藥期間，患者出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、腹瀉時應(yīng)減量、延長給藥間期或停藥。偶有服藥期間發(fā)生脾梗死、腸梗阻或消化道出血而需進行剖腹探查者。因此，應(yīng)高度注意服藥期間出現(xiàn)急腹癥癥狀者。(6)本品能透過胎盤并進入乳汁，使新生兒和哺乳兒皮膚染色。孕婦避免應(yīng)用本品，哺乳期婦女不宜應(yīng)用本品。

(五)阿莫西林-克拉維酸鉀(amoxicillin and clavulanate potassium，Amx-Clv)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：阿莫西林，C16H19N3O5S·3H2O，419.46；克拉維酸鉀，C8H8KNO5，237.25。

2. 作用機制：對抗結(jié)核分枝桿菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶。

3. 特點：本品為阿莫西林和克拉維酸的復(fù)方制劑。阿莫西林為廣譜青霉素類抗生素，克拉維酸本身只有微弱的抗菌活性，但具有強大的廣譜β內(nèi)酰胺酶抑制作用，兩者合用，可保護阿莫西林免遭β內(nèi)酰胺酶水解，并可擴大其抗菌譜。本品適用于敏感菌引起的各種感染，但因不能進入哺乳動物的細胞內(nèi)而影響了抗結(jié)核效果。

阿莫西林與克拉維酸配伍后對各自的藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著影響。藥物對胃酸穩(wěn)定，口服后阿莫西林和克拉維酸均吸收良好，食物對兩者吸收的影響不顯著。本品在多數(shù)組織和體液中分布良好，但血-腦屏障通透性差。阿莫西林和克拉維酸的血漿蛋白結(jié)合率分別為18%和25%。阿莫西林和克拉維酸均可被血液透析清除。

4. 用法用量：(1)劑型與劑量。WHO推薦“7/1”和“8/1”的劑型。成人80 mg·kg-1·d-1，或2600～3000 mg/d，分2次給藥。中國因產(chǎn)地不同，劑量和劑型不盡相同，注意嚴(yán)格參照說明書執(zhí)行。(2)劑型有三種。阿莫西林-克拉維酸鉀片：875 mg/125 mg、500 mg/125 mg、500 mg/62.5 mg、250 mg/125 mg；阿莫西林-克拉維酸鉀口服混懸液(5 ml)：400 mg/57 mg、500 mg/62.5 mg；阿莫西林-克拉維酸鉀針劑：1000 mg/200 mg。(3)用藥途徑可以為口服、靜脈注射或靜脈滴注。

5. 不良反應(yīng)：(1)常見胃腸道反應(yīng)如腹瀉、惡心和嘔吐等。(2)皮疹，尤其易發(fā)生于傳染性單核細胞增多癥者。(3)可見過敏性休克、藥物熱、哮喘、骨髓抑制、多發(fā)神經(jīng)炎等。(4)偶見血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、嗜酸粒細胞增多、白細胞降低，以及念珠菌或耐藥菌引起的二重感染。

6. 注意事項：(1)青霉素皮試陽性反應(yīng)者、對本品和其他青霉素類藥物過敏者及傳染性單核細胞增多癥患者禁用?；颊呙看伍_始服用本品前，必須先進行青霉素皮試。(2)對頭孢菌素類藥物過敏者及有哮喘、濕疹、枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病史和嚴(yán)重肝功能障礙者慎用。(3)本品與其他青霉素類和頭孢菌素類藥物之間有交叉過敏性。若有過敏反應(yīng)產(chǎn)生，則應(yīng)立即停用本品，并采取相應(yīng)措施。(4)阿莫西林經(jīng)腎臟代謝，當(dāng)腎功能衰竭時應(yīng)調(diào)整劑量。CCR>30 ml/min時不需減量；CCR 10～30 ml/min者每12小時用阿莫西林250～500 mg；CCR<10 ml/min 者阿莫西林每24小時用250～500 mg。(5)血液透析患者：根據(jù)病情輕重，每24小時用阿莫西林250～500 mg。血液透析可影響本品中阿莫西林的血藥濃度，因此在血液透析過程中及結(jié)束時各加用一次劑量。(6)本品可通過胎盤，臍帶血中濃度為母體血藥濃度的1/4～1/3，故孕婦禁用。本品可分泌入母乳中，可能使嬰兒致敏并引起腹瀉、皮疹、念球菌屬感染等，故哺乳期婦女慎用或用藥期間暫停哺乳。(7)由于本品在胃腸道的吸收不受食物影響，故可在餐時或餐后服用以減少胃腸道反應(yīng)。

(六)亞胺培南-西司他丁(imipenem-cilastatin，Ipm-Cln)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：亞胺培南，C12H17N304S·H2O，317.36；西司他丁， C16H25N2O5SNa，380.40。

2. 作用機制：亞胺培南可與多種青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，尤其是PBP1a、PBP1b和PBP2結(jié)合，抑制細菌細胞壁合成，導(dǎo)致其細胞溶解和死亡。

3. 特點：亞胺培南為碳氫霉素類抗生素，既有極強的廣譜抗菌活性，又有β-內(nèi)酰胺酶抑制作用。本品具有第一代頭孢菌素強大的抗革蘭陽性菌的作用特點，又具有第三代頭孢菌素對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，對革蘭陰性桿菌，包括耐藥革蘭陰性桿菌有極強的抗菌活性，極易對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、脆弱擬桿菌等，對本品也高度敏感。

亞胺培南在胃酸中不穩(wěn)定，因此不能口服給藥。臨床應(yīng)用亞胺培南與西司他丁為1∶1復(fù)合制劑，與西司他丁合用時亞胺培南的AUC可增加5%～36%。亞胺培南在人體內(nèi)分布廣泛，在肺組織、痰液、滲出液、女性生殖系統(tǒng)、膽汁、皮膚等組織和體液中可達到對多數(shù)敏感菌的有效治療濃度。亞胺培南血漿蛋白結(jié)合率約為20%，西司他丁約為40%，兩者的T1/2均為1 h。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿液排出，血液透析可清除亞胺培南與西司他丁。

4. 用法用量：(1)成人體質(zhì)量<50 kg，1500 mg/d；體質(zhì)量≥50 kg，2000 mg/d，不宜超過4000 mg/d。WHO推薦每日劑量為2000 mg亞胺培南/2000 mg西司他丁。使用時因產(chǎn)地不同，劑量和劑型不盡相同，注意嚴(yán)格參照說明書執(zhí)行。(2)兒童劑量為60 mg·kg-1·d-1，不宜超過2000 mg/d。(3)成人腎功能不全CCR為20～40 ml/min時，劑量為750 mg/12 h；CCR<20 ml/min時，劑量為500 mg/12 h。(4)每日量分2～3次使用。(5)用藥途徑可以是靜脈滴注或肌內(nèi)注射。每500 mg本品靜脈滴注時間應(yīng)>15～30 min；肌內(nèi)注射時本品500 mg以1%利多卡因2 ml稀釋，750 mg以3 ml稀釋，混勻后注射。

5. 不良反應(yīng)：(1)常見者有腹瀉、惡心、嘔吐。Less common: Seizure (noted with CNS infection), palpitations,(2)不常見者有癲癇發(fā)作(合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染)，兒童腦膜炎使用亞胺培南引起癲癇風(fēng)險較大(對于腦膜炎及兒童推薦使用美羅培南)，心悸，pseudomembranous colitis.偽膜性結(jié)腸炎。

6. 注意事項：(1)妊娠和(或)哺乳情況下，臨床應(yīng)用資料較少。(2)腎臟疾病時，CCR20～40 ml/min，每12小時750 mg；CCR<20 ml/min，每12小時500 mg。不推薦本品用于體質(zhì)量<30 kg的腎功能不全兒童患者。(3)肝臟疾病時，有報道約6%的患者有轉(zhuǎn)氨酶增高。(4)不能耐受碳青霉烯類者禁用。(5)我國缺乏亞胺培南-西司他丁治療耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的臨床經(jīng)驗和資料。

(七)美羅培南(美洛培南，meropenem，Mpm)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C17H25N3O5S·3H2O，437.51。

2. 作用機制：美羅培南是碳青霉烯β-內(nèi)酰胺類抗生素，其作用機制與用法與亞胺培南相似，通過抑制細菌細胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用，美羅培南容易穿透大多數(shù)革蘭陽性和陰性細菌的細胞壁，而達到其作用靶點青霉素結(jié)合蛋白(PBPS)。除金屬β-內(nèi)酰胺酶以外，其對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶(包括由革蘭陽性菌及革蘭陰性菌所產(chǎn)生的青霉素酶和頭孢菌素酶)的水解作用具有較強的穩(wěn)定性。

3. 特點：美羅培南不宜用于治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌感染，有時對其他碳青霉烯類的耐藥菌株亦表現(xiàn)出交叉耐藥性。體外試驗顯示，對一些綠膿桿菌的分離菌株，美羅培南與氨基糖苷類抗生素合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。與亞胺培南比較，它對腎脫氫肽水解酶Ⅰ更穩(wěn)定，不需要與酶抑制劑如西司他丁合用，用于治療敏感菌所致感染。

本品在大多數(shù)組織和體液中分布良好，在痰、肺組織、膽管、腹腔滲出液、尿液、女性生殖系統(tǒng)和皮膚、軟組織中可達到或超過抑制大多數(shù)敏感菌所需濃度。正常腦脊液中濃度較低，但腦膜有炎癥時腦脊液藥物濃度提高。血漿蛋白結(jié)合率約2%。主要通過腎小管分泌和腎小球濾過從尿中排泄，經(jīng)過12 h的代謝，約有70%的藥物以原形從尿中排泄。血漿清除半衰期為1 h，腎有損傷者，半衰期會延長，兒童半衰期會輕微延長。

4. 用法用量：(1)成人：常用劑量為500～1000 mg，每8 小時1次。WHO推薦1000 mg/d，3次/d；或2000 mg/d，2次/d。(2)兒童：小于3個月齡和體質(zhì)量不足50 kg的兒童給藥10～20 mg/kg，每8 小時1次；腦膜炎患兒可增至40 mg/kg，每8 小時1次。(3)腎功能不全：腎損傷的患者需要減少美羅培南的用量，根據(jù)CCR調(diào)整。①CCR 26～50 ml/min：每12 小時給1次常用量；②CCR 10～25 ml/min：每12小時給半劑用量；③CCR<10 ml/min：每24 小時給半劑用量。(4)緩慢注射給藥，每次需3～5 min以上，靜脈滴注需要15～30 min以上。

5. 不良反應(yīng)：參見亞胺培南。(1)過敏反應(yīng)：主要有皮疹、瘙癢、藥物熱等過敏反應(yīng)；偶見過敏性休克。(2)消化系統(tǒng)：主要有腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、味覺異常、牙舌變色等癥狀。可發(fā)生非敏感菌(如糞腸球菌、獲得性耐藥銅綠假單胞菌、真菌)的二重感染?？赡軐?dǎo)致輕微至危及生命的偽膜性結(jié)腸炎。對使用美羅培南后引起腹瀉或腹痛加劇的患者，應(yīng)確診其是否為艱難梭菌引起的偽膜性結(jié)腸炎。(3)肝臟：偶見肝功能異常、膽汁淤積性黃疸等。(4)腎臟：偶見排尿困難和急性腎功能衰竭。(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：偶見失眠、焦慮、意識模糊、眩暈、神經(jīng)過敏、感覺異常、幻覺、抑郁、痙攣、意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，與亞胺培南比較不容易引起癲癇。(6)血液系統(tǒng)：偶見胃腸道出血、鼻出血和腹腔積血等出血癥狀，偶可出現(xiàn)抗人球蛋白試驗(Coomb試驗)陽性。(7)注射給藥時可致局部疼痛、紅腫、硬結(jié)，嚴(yán)重者可致血栓性靜脈炎。

6. 注意事項：(1)對碳氫霉烯類抗生素、青霉素類或其他β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏感染患者慎用。(2)對腎功能不全患者不必要進行劑量調(diào)整，應(yīng)認真監(jiān)測患者的腎功能。(3)本品不推薦用于耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染。(4)我國缺乏美羅培南治療耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的臨床經(jīng)驗和資料。

(八)氨硫脲(thioacetazone，Thz)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C10H12N4OS，236.29。

2. 作用機制：本品對結(jié)核分枝桿菌具有抑菌作用，可能與本藥阻礙分枝桿菌核酸合成，以及與銅生成一種活性復(fù)合物有關(guān)。對麻風(fēng)分枝桿菌亦有作用。

3. 特點：本品為抗結(jié)核藥物，對結(jié)核分枝桿菌的MIC為1 mg/L。其抗結(jié)核作用遜于對氨基水楊酸，在堿性液中作用稍強。結(jié)核分枝桿菌接觸氨硫脲后無延緩生長期現(xiàn)象發(fā)生，故氨硫脲不能用于間歇療法。單用本藥4～6個月約有30%的結(jié)核分枝桿菌菌株可對本品產(chǎn)生耐藥。由于其耐藥穩(wěn)定性好，發(fā)生耐藥后少見有復(fù)敏現(xiàn)象，不能再次使用。與乙硫異煙胺或丙硫異煙胺有單向交叉耐藥性，即耐本藥者對乙硫異煙胺或丙硫異煙胺仍敏感，而耐乙硫異煙胺或丙硫異煙胺時則對本藥不再敏感，發(fā)生后一種情況時不應(yīng)再使用氨硫脲。

本品口服后吸收良好，消除半衰期約為12 h，約20%以原形隨尿排出。腎功能衰竭者本品可在體內(nèi)蓄積。

4. 用法用量：(1)成人劑量，體質(zhì)量<50 kg，100 mg/d；體質(zhì)量≥50 kg，150 mg/d，不宜超過150 mg/d。(2)兒童劑量為5 mg·kg-1·d-1；體質(zhì)量<10 kg，25 mg/d；10～20 kg，50 mg/d；20～40 kg，100 mg/d。(3)每日量分2～3次服用。(4)用藥途徑為口服。

5. 不良反應(yīng)：氨硫脲的不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，如劑量>100 mg/d，不良反應(yīng)發(fā)生率為68%；<100 mg/d，不良反應(yīng)發(fā)生率為 26%。(1)消化道癥狀：惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道反應(yīng)最多見。(2)肝毒性：可發(fā)生伴有黃疸的嚴(yán)重肝損傷，偶可致死；多見于同時接受異煙肼治療患者。(3)血液系統(tǒng)：表現(xiàn)為粒細胞減少、血小板減少等骨髓抑制現(xiàn)象；也可發(fā)生溶血性貧血。(4)耳毒性：可出現(xiàn)頭暈、眩暈、共濟失調(diào)、耳鳴、聽力下降。(5)過敏反應(yīng)：可出現(xiàn)皮疹，偶見剝脫性皮炎或 Stevens-Johnson綜合征(多形糜爛性紅斑，見于皮膚、口、鼻黏膜和眼結(jié)膜)。(6)腎臟損傷：尿中出現(xiàn)蛋白、管型、紅細胞，以及血尿素氮升高。

6. 注意事項：(1)成人最初25～50 mg/d，以后漸增至100～150 mg/d。(2)氨硫脲可引起嚴(yán)重的藥物性皮炎，尤其在HIV陽性患者中常見，甚至可引起Stevens-Johnson綜合征及死亡，建議避免用于結(jié)核病合并HIV感染和(或)AIDS患者。(3)不宜與鏈霉素合用，因其可加重對前庭的毒性作用。(4)不宜與氨基比林、氯霉素等同時使用，以防增加造血系統(tǒng)毒性。(5)加用小量硫酸銅能增加療效。(6)對本品過敏、肝腎功能不全、糖尿病及貧血患者禁用。(7)我國缺乏氨硫脲治療耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的臨床經(jīng)驗和資料。

(九)克拉霉素(clarithromycin，Clr)

1. 分子式及相對分子質(zhì)量：C38H69NO13，747.96。

2. 作用機制：本藥屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其機制是通過阻礙細胞核蛋白50S亞基的聯(lián)結(jié)，抑制蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抑菌作用。對非結(jié)核分枝桿菌有較強的抗菌活性，特別是鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體，但對某些分離株僅在體外具有活性。對人體結(jié)核病的治療價值尚未證實。部分體外試驗的數(shù)據(jù)并不樂觀，結(jié)果提示結(jié)核分枝桿菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，其特性表現(xiàn)為erm基因的表達。

3. 特點：對革蘭陽性菌及部分革蘭陰性菌有抑制作用。對鳥分枝桿菌和其他分枝桿菌均具一定活性。在結(jié)核病灶巨噬細胞內(nèi)克拉霉素能達到較高濃度。與多種抗結(jié)核藥物有協(xié)同作用，如異煙肼和利福平。

本品對胃酸較穩(wěn)定，口服后經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度為55%。食物可稍延緩克拉霉素的吸收，但不影響生物利用度。體內(nèi)分布廣泛，肺組織中的藥物濃度比血濃度高。在血漿中，蛋白結(jié)合率為65%～75%，消除半衰期為4.5～4.8 h，主要經(jīng)糞便及尿液排泄。輕度腎功能不全者、或老年人、或輕度至中度肝功能不全者無需調(diào)整用藥劑量。

4. 用法用量：(1)成人劑量，體質(zhì)量<50 kg，500～750 mg/d；體質(zhì)量≥50 kg，750～1000 mg/d，不宜超過1000 mg/d。(2)兒童劑量為7.5 mg·kg-1·次-1。(3)每日量分1～2次服用。(4)本品經(jīng)肝腎雙通道代謝，對于嚴(yán)重腎功能不全者，給藥間隔應(yīng)延長，如500 mg/d，隔日使用。(5)用藥途徑為口服。

5. 不良反應(yīng)：(1)胃腸道反應(yīng)有食欲降低、惡心嘔吐、腹瀉，長期大量應(yīng)用可致腸菌群失調(diào)，產(chǎn)生偽膜性腸炎等。(2)肝功能損傷，偶可見ALT、AST、膽紅素升高。(3)血液檢測可見白細胞減少、血小板減少、凝血酶原時間延長等。(4)聽力損傷、耳鳴、平衡失調(diào)或眩暈。

6. 注意事項：(1)動物實驗中該品對胚胎及胎兒有毒性作用，同時該品及其代謝產(chǎn)物可進入母乳中，故孕婦及哺乳期婦女禁用或停止哺乳。(2)12歲以下兒童應(yīng)用本品需謹(jǐn)慎，因為對兒童的安全試驗指標(biāo)還沒有完全確定。(3)肝、腎功能不全者需慎用。嚴(yán)重腎功能不全者應(yīng)減少使用劑量，CCR低于30 ml/min者劑量減半。(4)不能和貝達喹啉、西沙必利、匹莫齊特、阿司咪唑、特非那定、麥角胺及二氫麥角胺合用。(5)本品可抑制茶堿的正常代謝，故不宜和茶堿類藥物合用，以防茶堿濃度升高而引起中毒、甚至死亡。必須使用時應(yīng)到醫(yī)院進行茶堿血藥濃度監(jiān)測，以防意外。(6)已知對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素過敏時禁用。

七、抗結(jié)核藥物使用的基本方法

抗結(jié)核藥物的使用略有別于其他抗生素，使用不當(dāng)，不但影響耐藥結(jié)核病治療的效果，而且可能導(dǎo)致新的耐藥發(fā)生。

以下方法將有助于耐藥結(jié)核病化學(xué)治療中抗結(jié)核藥物的合理使用。

(一)5項基本原則

堅持并強化結(jié)核病化學(xué)治療的5項基本原則。結(jié)核病的化學(xué)治療強調(diào)早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律和全程用藥，耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療不僅要堅持這5項基本原則，而且需要根據(jù)耐藥結(jié)核病的特點加以適當(dāng)調(diào)整，尤其重點強調(diào)以下3點。

1. 早期：明確診斷及時用藥，不僅有利于耐藥結(jié)核病患者自身的早日康復(fù)，更大的意義還在于及時控制耐藥結(jié)核分枝桿菌的進一步傳播，有效降低其對家庭和社會的危害。

2. 聯(lián)合：WHO一直推薦抗結(jié)核藥物的聯(lián)合治療，利用多種抗結(jié)核藥物的交叉殺菌作用，提高殺菌、滅菌能力，防止產(chǎn)生耐藥性。聯(lián)合多種抗結(jié)核藥物組成有效的抗結(jié)核化學(xué)治療方案是耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的核心，藥物聯(lián)合的效果至少應(yīng)該是相加，能達到協(xié)同則更佳，而非拮抗。由于部分耐藥結(jié)核病患者同時合并有其他疾病而需要使用其他藥物，因此也應(yīng)注意抗結(jié)核藥物與其他藥物的相互作用，避免藥物不良反應(yīng)的加劇或藥效降低。詳見表7。

表7 抗結(jié)核藥物與其他藥的相互作用

續(xù)表7

注 表中列舉了抗結(jié)核藥物與一些常見藥物的相互作用；聯(lián)合用藥欄中分A、B兩欄，即A藥與B藥同時并用(包括同時或先后，通過相同途徑或不同途徑給予A、B 2種或2類藥)。相互作用欄包括合用后藥物作用(包括療效和不良反應(yīng))所起的變化。本欄說明后附有括號，其中的羅馬數(shù)字表示所發(fā)生的相互作用類型：Ⅰ.促進胃腸蠕動引起的相互作用；Ⅱ.減弱胃腸蠕動引起的直接相互作用；Ⅲ.競爭血漿蛋白；Ⅳ.酶抑作用；Ⅴ.酶促作用；Ⅵ.尿液pH值改變而引起藥物重吸收的變化；Ⅶ.競爭排泄；Ⅷ.協(xié)同或相加；Ⅸ.拮抗；此外，尚有一些不屬于以上9類或作用機制不夠明確的相互作用(相互作用欄亦包括了對相互作用提出處理意見的內(nèi)容)。

本表內(nèi)容引自：《中國國家處方集》編委會.中國國家處方集(化學(xué)藥品與生物制品卷).北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：905-977.

3. 適量：耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療能否取得成功，在很大程度上取決于藥物劑量是否到位，不分年齡、不按千克體質(zhì)量、不考慮患者既往肝腎功能等基本情況，固定一種劑量的做法是不可取的。而且還要對每一種藥物都要有深刻的了解。以氟喹諾酮類藥物為例，氧氟沙星的最大劑量可用到800 mg/d，左氧氟沙星的療效是氧氟沙星的2倍，但不應(yīng)機械地根據(jù)它們的殺菌活性將左氧氟沙星的劑量換算成400 mg/d，而應(yīng)該根據(jù)患者的千克體質(zhì)量，上限可用到750 mg/d，以最大限度地發(fā)揮左氧氟沙星的抗結(jié)核作用。

對于某些低濃度耐藥、高濃度敏感的抗結(jié)核藥物，可以通過適當(dāng)提高用藥劑量來解決耐藥問題，例如采用高劑量異煙肼16～20 mg·kg-1·d-1治療耐多藥結(jié)核病。其他的抗結(jié)核藥物是否也存在使用高劑量的可行性(如利福噴丁)，值得進一步探索。

(二)用藥方法

1. 兩階段用藥法：兩階段用藥法是根據(jù)實踐經(jīng)驗和科學(xué)實驗中發(fā)現(xiàn)的事實而提出的，是一種將化療全程分為強化期和繼續(xù)期2個治療階段的用藥方法，又稱之為二步治療。兩階段用藥法的理論基礎(chǔ)是在強化期要抓住結(jié)核分枝桿菌大量繁殖、藥物最能發(fā)揮殺菌效能的有利時機，采取強有力的化療方案，盡快地殺死繁殖期菌群，使菌量急劇減少，縮短傳染期，防止或減少繼發(fā)性耐藥菌的產(chǎn)生，殺滅可能存在的原發(fā)耐藥菌及自然突變耐藥菌。繼續(xù)期則主要針對病灶內(nèi)仍殘留的少數(shù)代謝低下或半靜止?fàn)顟B(tài)的結(jié)核分枝桿菌，這部分細菌相對比較頑固，因此該期的化學(xué)治療所需時間長于強化期。

耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病的化學(xué)治療在上述基礎(chǔ)上明顯延長了強化期和繼續(xù)期，并在強化期全程使用注射類抗結(jié)核藥物。注射劑的使用及整個療程的延長，使得耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療在療程的2個階段中得到了進一步加強。

2. 每日用藥與間歇療法：抗生素后效應(yīng)(post antibiotic effect,PAE)和藥物作用后所產(chǎn)生的細菌延緩生長期是抗結(jié)核藥物間歇療法的理論基礎(chǔ)。間歇療法在藥物使用上的一個特點就是每次用藥劑量要大于每日用藥的每次劑量，鑒于用于耐藥尤其是耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療以二線抗結(jié)核藥物為主體，不良反應(yīng)往往大于一線抗結(jié)核藥物。因此，原則上不推薦在耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療過程中采用間歇療法，而建議每日用藥，注射用藥是個例外。當(dāng)患者不能接受每日注射用藥時，可采用間歇用藥，但不同于間歇療法，每次用藥量并不增加。

3. 頓服與分次服用：絕大多數(shù)口服抗結(jié)核藥物為濃度依賴型藥物，應(yīng)采用頓服法，其注射類抗結(jié)核藥物也往往是這樣，強調(diào)一日量一次注入，以求達到最佳的殺菌血藥濃度。但是，第5組抗結(jié)核藥物中的一部分屬于時間依賴型藥物，例如阿莫西林-克拉維酸鉀和克拉霉素等，則以一日量分次使用為佳。當(dāng)然，對于消化道反應(yīng)嚴(yán)重者，即便是濃度依賴型藥物也可以采用分次服用的方法，以提高耐藥結(jié)核病患者的依從性。

4. 階梯增量用藥：部分耐藥結(jié)核病患者對某些抗結(jié)核藥物有嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，有發(fā)生中斷用藥的風(fēng)險。例如丙硫異煙胺，可考慮從小劑量開始逐步加量使用，以提高患者消化道對藥物的耐受性。

(三)用藥劑量

掌握好抗結(jié)核藥物使用的常規(guī)劑量，不僅有助于提高耐藥結(jié)核病的治愈率，還有可能減少新的耐藥和不良反應(yīng)的發(fā)生。不允許忽視患者的年齡、體質(zhì)量和個體依從性而盲目地、無差別地采用固定劑量，典型案例非利福平莫屬。為了方便臨床用藥，中國以利福平藥品說明書為依據(jù)，按照患者的體質(zhì)量分為<50 kg和≥50 kg 2種用藥劑量類型，前者利福平用量為0.45 g/d，后者0.6 g/d。但是，臨床上無論體質(zhì)量多少一律使用0.45 g/d的現(xiàn)象時有發(fā)生。對于體質(zhì)量≥50 kg的患者意味著低劑量用藥，長此下去勢必增加發(fā)生對利福平耐藥的風(fēng)險。反之，<50 kg體質(zhì)量的患者長期使用0.6 g/d的劑量，則有發(fā)生利福平不良反應(yīng)的可能，傷害患者的重要臟器，尤其是肝臟，甚至因不良反應(yīng)停用利福平或致利福平的不規(guī)律使用，進而直接影響治療效果，也為日后對利福平的耐藥埋下伏筆。

抗結(jié)核藥物的產(chǎn)地不同，其用藥劑量也可能存在差異。根據(jù)中國權(quán)威部門參照WHO指南進行的設(shè)計，耐多藥結(jié)核病患者可以接受國外進口阿米卡星的常規(guī)劑量分別為0.5～0.75 g/d(<50 kg)和1 g(≥50 kg)，和國產(chǎn)阿米卡星的常規(guī)劑量0.4 g/d(<50 kg)和0.6 g/d(≥50 kg)有較大的差距，但至今尚未看到這2種劑量的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率有何差異。

本指南不推薦在未獲得可靠研究結(jié)果前，國產(chǎn)阿米卡星套用進口阿米卡星的使用劑量，使用時應(yīng)重點參考原產(chǎn)地的藥品說明書。

本指南推薦的成年人耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥物常用劑量見表8。

表8 成年人耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥物常用劑量和用法表a

注a：兒童、老年人和其他特殊人群的用藥劑量和用法請參考本指南各組抗結(jié)核藥物的介紹和藥品說明書；b：使用高劑量異煙肼時，可按體質(zhì)量每日16～20 mg/kg計算；c：每周使用次數(shù)；d：WHO推薦的常規(guī)用量高于本表，見“注射類抗結(jié)核藥物”；e：WHO推薦的常規(guī)用量高于本表，見“氟喹諾酮類藥”；f：缺乏繼續(xù)服用>24周的經(jīng)驗；g：按WHO推薦的“7/1”和“8/1”比例計算每日劑量；h：WHO推薦每日劑量為2000 mg亞胺培南/2000 mg西司他丁

腎臟是藥物排泄的主要通道之一，在患者腎功能不全的情況下，掌握好每一種用于耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥物的使用劑量和方法是防范藥物加劇腎功能不全的有效手段。詳見表9。

八、常見藥物不良反應(yīng)與處理

耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療需要多種藥物聯(lián)合使用，藥物不良反應(yīng)繁多且較難預(yù)測，尤其是二線抗結(jié)核藥物，常常導(dǎo)致患者的依從性差、治療中斷或治療失敗，甚至促使耐藥加劇。因此，在抗結(jié)核治療之前，醫(yī)生應(yīng)熟悉耐藥結(jié)核病化療方案中所選藥的適應(yīng)證、禁忌證、用藥劑量和方法、了解患者的基礎(chǔ)疾病和既往不良反應(yīng)發(fā)生的情況，向患者宣教堅持治療的必要性、每種藥品可能的不良反應(yīng)和毒性反應(yīng)，以期增強患者應(yīng)對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的思想準(zhǔn)備。另外，在治療過程中，應(yīng)密切觀察藥品的不良反應(yīng)，采取必要的干預(yù)措施及時、有效處理可能發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生的藥物不良反應(yīng)，最大限度地保證耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的連續(xù)性。

表9 耐藥結(jié)核病腎功能不全患者部分抗結(jié)核藥物使用劑量的調(diào)整a

注a：部分藥因缺乏具體數(shù)據(jù)而未在本表中列出，使用時請參考本指南各組抗結(jié)核藥物的介紹和藥品說明書。b：肌酐清除率估算公式：男，體質(zhì)量(kg)×(140-年齡)/72×血清肌酐(mg/dl)或體質(zhì)量(kg)×(140-年齡)/0.818×血清肌酐(μmol/L)；女，0.85×體質(zhì)量(kg)×(140-年齡)/72×血清肌酐(mg/dl)或0.85×體質(zhì)量(kg)×(140-年齡)/0.818×血清肌酐(μmol/L)；血肌酐法定計量單位換算公式：1 mg/dl=88.4 μmol/L。c：盡量按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，以充分利用大多數(shù)抗結(jié)核藥物濃度依賴的特性，患者不能耐受時除外。d：由于會增加耳毒性和中毒性腎損傷的風(fēng)險，腎功能不全患者慎用。e：也可以調(diào)整為500 mg，隔日1次，但是否合適均無定論；注意監(jiān)測神經(jīng)毒性癥狀(有條件情況下，可進行血藥濃度監(jiān)測，作為劑量調(diào)整的依據(jù))。f：對氨基水楊酸鈉鹽劑型可能導(dǎo)致鈉負荷過重，應(yīng)避免對腎功能不全患者使用，以避免鈉潴留

耐藥結(jié)核病化學(xué)治療過程中常見的藥物不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮膚病變、全身性過敏反應(yīng)、精神、神經(jīng)毒性、聽覺毒性、視覺毒性、腎毒性、肌肉骨骼和內(nèi)分泌等。在確定藥物不良反應(yīng)時，均應(yīng)除外非藥物性因素，如出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)時需除外胃炎、肝炎、膽管疾病、腸炎、消化性潰瘍、妊娠等；出現(xiàn)皮疹應(yīng)除外蚊蟲叮咬、接觸性皮炎、糖尿病患者的皮膚干燥等。

(一)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測

及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)，是保障耐藥結(jié)核病患者堅持完成全程治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，DOT的重要優(yōu)勢就在于能夠?qū)λ幬锏牟涣挤磻?yīng)實施常態(tài)監(jiān)測。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測項目和頻率見表10。

(二)藥物不良反應(yīng)的處理

表11提供了針對耐藥結(jié)核病化學(xué)治療實施過程中可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)的處理對策。表中未列出的不良反應(yīng)及其相應(yīng)處理措施，請參考本指南提供的各組抗結(jié)核藥物說明和相關(guān)專業(yè)書籍。用藥前務(wù)必認真閱讀生產(chǎn)廠家提供的藥品說明書，以便對所用藥的劑量、使用方法和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有一個較為全面而深刻的認知。

處理不良反應(yīng)常需要使用輔助藥物以消除或減輕不良反應(yīng)，表12提供了處理耐藥結(jié)核病化學(xué)藥物不良反應(yīng)的常用輔助藥物。

表10 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測項目與頻率

注a：建議治療前進行常規(guī)檢測，以了解患者的基線情況

表11 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的常見藥物不良反應(yīng)與處理對策

續(xù)表11

續(xù)表11

續(xù)表11

注a：表示該藥品與不良反應(yīng)的關(guān)系較其他藥品更為密切

表12 抗結(jié)核藥物治療所致各類不良反應(yīng)的常用輔助藥

注 本表內(nèi)容引自：World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva: World Health Organization,2014.

耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療方案

本部分主要介紹各種耐藥結(jié)核病類型的化學(xué)治療方案。見表13。耐多藥結(jié)核病治療的難度大，廣泛耐藥結(jié)核病更是難以獲得有效的治療。正確的對于單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療，可望降低耐多藥結(jié)核病的發(fā)生；如果耐多藥結(jié)核病治療得當(dāng)，則可阻止其進一步發(fā)展成為廣泛耐藥結(jié)核病。

耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的部分藥物存在著超說明書或超適應(yīng)證使用的情況。因此，在選用藥物納入治療方案時，必須仔細評估藥物的獲益與風(fēng)險，與患者及其家庭成員進行坦誠溝通，簽署知情同意書后方可實施。

以下推薦方案中，如果因為對藥物耐藥、或患者不能耐受而不足以組成有效方案時，建議根據(jù)方案制定的基本原則采取個體化治療。

一、單耐藥結(jié)核病

單耐藥結(jié)核病是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外DST證實對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥，最多見于單耐異煙肼，也可單耐利福平和單耐其他一線抗結(jié)核藥物。

2010年中國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：單耐藥結(jié)核病患者中，單耐異煙肼：初治8.7%，復(fù)治12.8%，合計9.3%；單耐利福平：初治1.2%，復(fù)治2.6%，合計1.4%；單耐乙胺丁醇：初治0.4%，復(fù)治0.0%，合計0.4%；單耐鏈霉素：初治6.2%，復(fù)治2.6%，合計5.7%。按由高至低排序，依次為異煙肼(9.3%)、鏈霉素(5.7%)、利福平(1.4%)和乙胺丁醇(0.4%)，總體上一線抗結(jié)核藥物單耐藥發(fā)生率復(fù)治結(jié)核病高于初治結(jié)核病患者。上述一線抗結(jié)核藥物單耐藥發(fā)生率的特點是指導(dǎo)臨床上對于單耐藥結(jié)核病患者進行化學(xué)治療的重要參數(shù)。

1. 單耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案制定的基本原則：(1)強化期至少選擇4種、繼續(xù)期至少選擇3種有效的一線抗結(jié)核藥物，只有在無足夠數(shù)量的有效的一線抗結(jié)核藥物組成方案時，方考慮從二線抗結(jié)核藥物中選擇用藥。有效藥物的參考標(biāo)準(zhǔn)見總論中“耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計”。(2)原則上不推薦選用第4組二線口服抗結(jié)核藥物和第5組其他種類抗結(jié)核藥物。(3)單耐異煙肼或單耐利福平者，推薦從氟喹諾酮類藥物中選擇左氧氟沙星，同時推薦吡嗪酰胺全療程使用。不推薦選擇其他利福霉素類藥物用于耐利福平的單耐藥結(jié)核病，如利福布汀或利福噴丁。(4)單耐鏈霉素者或不能耐受鏈霉素者，在無一線有效的藥物可選用時，也可選擇1種二線注射類藥物。(5)使用注射類藥物時，推薦注射用藥周期為3個月。(6)療程一般為9～12個月，單耐利福平者可按照情況延長至18個月。

2. 單耐異煙肼結(jié)核病化學(xué)治療方案：有2個推薦方案。(1)推薦方案1：3S-R-Z-E/6R-Z-E。方案注解：總療程9個月。強化期3個月，每日使用鏈霉素、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。繼續(xù)期6個月，每日使用利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。適用對象為病變范圍不廣泛的初治單耐異煙肼結(jié)核病患者。(2)推薦方案2：9R-Lfx-Z-E。方案注解：總療程9個月，每日使用利福平、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；適用對象：①復(fù)治單耐異煙肼結(jié)核病患者；②病變范圍廣泛的初治單耐異煙肼結(jié)核病患者；③不能耐受鏈霉素的單耐異煙肼結(jié)核病患者。

表13 耐藥結(jié)核病不同耐藥種類的化學(xué)治療方案推薦表

注a：病變范圍廣泛是指肺結(jié)核合并肺外結(jié)核患者或肺結(jié)核患者符合以下情況之一者：①輕微散布性病變，分布于一側(cè)或兩側(cè)，其總和超過一側(cè)肺的體積；②濃密融合性病變，分布于一側(cè)或兩側(cè)，其總和超過一側(cè)肺的1/3；③有空洞存在，無論多寡和部位，空洞直徑超過4 cm(引自：范秉哲，裘祖源.結(jié)核病學(xué). 第二十二章.北京：人民衛(wèi)生出版社,1964：235.)

3. 單耐利福平結(jié)核病化學(xué)治療方案：也有2個推薦方案。(1)推薦方案1：3S-H-Lfx-Z-E/9H-Lfx-Z-E。方案注解：總療程12個月。強化期3個月，每日使用鏈霉素、異煙肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。繼續(xù)期9個月，每日使用異煙肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。適用對象為病變范圍不廣泛的初治單耐利福平結(jié)核病患者。(2)推薦方案2：3S-H-Lfx-Z-E/15H-Lfx-Z-E。方案注解：總療程18個月。強化期3個月，每日使用鏈霉素、異煙肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。繼續(xù)期15個月，每日使用異煙肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。適用對象為：①復(fù)治單耐利福平結(jié)核病患者；②病變范圍廣泛的初治單耐利福平結(jié)核病患者。

⒋ 其他單耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案：目前其他一線抗結(jié)核藥物DST的準(zhǔn)確度較異煙肼和利福平低，其結(jié)果需結(jié)合流行病學(xué)資料和臨床情況加以綜合分析后再酌情制定化學(xué)治療方案，確保方案中含有4種有效的抗結(jié)核藥物即可。

二、多耐藥結(jié)核病

多耐藥結(jié)核病是指結(jié)核病患者感染的Mtb經(jīng)體外DST證實對1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)。

2010年中國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：多耐藥結(jié)核病患者中，異煙肼+乙胺丁醇耐藥：初治5.8%，復(fù)治10.3%，合計6.4%；異煙肼+鏈霉素耐藥：初治13.7%，復(fù)治10.3%，合計13.2%；利福平+乙胺丁醇耐藥：初治1.7%，復(fù)治7.7%，合計2.5%；利福平+鏈霉素耐藥：初治3.7%，復(fù)治7.7%，合計4.3%；乙胺丁醇+鏈霉素耐藥：初治2.5%，復(fù)治7.7%，合計3.2%；異煙肼+乙胺丁醇+鏈霉素耐藥：初治2.5%，復(fù)治7.7%，合計3.2%；利福平+乙胺丁醇+鏈霉素耐藥：初治1.7%，復(fù)治5.1%，合計2.1%。按由高至低排序，依次為異煙肼+鏈霉素(13.2%)、異煙肼+乙胺丁醇(6.4%)、利福平+鏈霉素(4.3%)、乙胺丁醇+鏈霉素(3.2%)、異煙肼+乙胺丁醇+鏈霉素(3.2%)、利福平+乙胺丁醇(2.5%)和利福平+乙胺丁醇+鏈霉素(2.1%)，復(fù)治高于初治。

1.多耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案制定的基本原則：(1)強化期至少選擇4種、繼續(xù)期至少選擇3種有效的一線和二線抗結(jié)核藥物。當(dāng)耐2種以上一線抗結(jié)核藥物時，吡嗪酰胺耐藥的可能性明顯增大，除非有可靠證據(jù)說明吡嗪酰胺有效，否則不應(yīng)該將其作為核心藥物對待，方案中藥物書寫排序時應(yīng)置于最后。(2)原則上不推薦選用第5組其他種類抗結(jié)核藥物。(3)含耐異煙肼或耐利福平的多耐藥結(jié)核病，推薦從氟喹諾酮類藥物中選擇左氧氟沙星。不推薦選擇其他利福霉素類藥物用于耐利福平的多耐藥結(jié)核病患者，如利福布汀或利福噴丁。(4)含耐鏈霉素者或不能耐受鏈霉素的多耐藥結(jié)核病患者，應(yīng)選擇1種二線注射類藥物，首推卷曲霉素。(5)注射用藥周期一般為3個月，含耐利福平的多耐藥結(jié)核病患者的注射用藥應(yīng)延長至6個月。(6)療程一般為12～18個月，含耐利福平的多耐藥結(jié)核病患者的總療程以20個月為宜。

2. 多耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案：分為如下4種情況介紹推薦方案。(1)耐異煙肼等2種一線抗結(jié)核藥物：推薦方案為3S-R-Lfx-Z-E/9R-Lfx-Z-E。方案注解：總療程12個月。強化期3個月，每日使用鏈霉素、利福平、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。繼續(xù)期9個月，每日使用利福平、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。(2)耐利福平等2種一線抗結(jié)核藥物：推薦方案為6S-H-Lfx-Z-E/12H-Lfx-Z-E。方案注解：總療程18個月。強化期6個月，每日使用鏈霉素、異煙肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。繼續(xù)期12個月，每日使用異煙肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。(3)耐異煙肼等3～4種一線抗結(jié)核藥物：推薦方案為3S-R-Lfx-Pto-Z/15R-Lfx-Pto-Z。方案注解：總療程18個月。強化期3個月，每日使用鏈霉素、利福平、左氧氟沙星、丙硫異煙胺和吡嗪酰胺。繼續(xù)期15個月，每日使用利福平、左氧氟沙星、丙硫異煙胺和吡嗪酰胺。(4)耐利福平等3～4種一線抗結(jié)核藥物：推薦方案為 6S-H-Lfx-Pto-Z/14H-Lfx-Pto-Z。方案注解：總療程20個月。強化期6個月，每日使用鏈霉素、異煙肼、左氧氟沙星、丙硫異煙胺和吡嗪酰胺。繼續(xù)期14個月，每日使用異煙肼、左氧氟沙星、丙硫異煙胺和吡嗪酰胺。

三、耐多藥結(jié)核病

耐多藥結(jié)核病是至少同時對異煙肼、利福平等多種藥物耐藥的結(jié)核病，可見于對3種、4種甚至5種一線抗結(jié)核藥物全部耐藥，大多來源于復(fù)治結(jié)核病患者。

2010年中國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，異煙肼+利福平耐藥：初治5.4%，復(fù)治15.4%，合計6.8%；異煙肼+利福平+乙胺丁醇耐藥：初治1.7%，復(fù)治7.7%，合計2.5%；異煙肼+利福平+鏈霉素耐藥：初治2.9%，復(fù)治7.7%，合計3.6%；異煙肼+利福平+乙胺丁醇+鏈霉素耐藥：初治1.7%，復(fù)治5.1%，合計2.1%。按由高至低排序，依次為異煙肼+利福平(6.8%)、異煙肼+利福平+鏈霉素(3.6%)、異煙肼+利福平+乙胺丁醇(2.5%)和異煙肼+利福平+乙胺丁醇+鏈霉素(2.1%)，復(fù)治明顯高于初治。

1. 耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療方案制定的基本原則：(1)強化期應(yīng)包括至少4種有效的二線抗結(jié)核藥物(含1種注射類抗結(jié)核藥物)及吡嗪酰胺，繼續(xù)期至少含有3種有效的二線抗結(jié)核藥物，推薦吡嗪酰胺全療程使用?；诘?、5組二線抗結(jié)核藥物DST結(jié)果的可靠性較差，方案制定時要根據(jù)有效藥物評價參考標(biāo)準(zhǔn)對入選藥物加以綜合分析、嚴(yán)格把關(guān)。(2)首選二線注射類和氟喹諾酮類藥物。二線注射類藥物首推卷曲霉素；阿米卡星和卡那霉素同時敏感時，基于二者的藥效和不良反應(yīng)，推薦直接使用阿米卡星。氟喹諾酮類藥物推薦使用高代產(chǎn)品，有條件者可直接選用最高代氟喹諾酮類藥物，如莫西沙星；如果要使用貝達喹啉，則盡可能避免使用莫西沙星。(3)口服二線抗結(jié)核藥物的選用順序，推薦丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸，根據(jù)需要也可選擇二線抗結(jié)核藥物中的2種或3種，至少保證方案中有2種口服二線抗結(jié)核藥物。由于乙硫異煙胺(丙硫異煙胺)和對氨基水楊酸的組合通常會導(dǎo)致較高發(fā)生率的胃腸道不良反應(yīng)和甲狀腺功能減退癥，聯(lián)合應(yīng)用時需加以關(guān)注和及時處理。(4)如果未能在第2～4組藥物中選擇到有效的4種二線抗結(jié)核藥物，可從第5組藥物中選擇至少2種其他種類藥物。(5)總療程一般為24個月。耐多藥結(jié)核病應(yīng)用注射類抗結(jié)核藥物的時間為強化期，常規(guī)使用6個月。強化期6個月末痰菌仍陽性者、或病變范圍廣泛的復(fù)治患者，強化期注射用藥可延長至8個月。目前，沒有證據(jù)說明超出8個月的強化期有助于提高耐多藥結(jié)核病的療效。但是，如果第8個月末痰菌培養(yǎng)仍未陰轉(zhuǎn)提示治療可能失敗。

2. 耐多藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療方案：推薦方案為6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS，E)-Cs(PAS，E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS，E)-Cs(PAS，E)-Z。方案注解：總療程24個月。強化期6個月，每日使用卷曲霉素、左氧氟沙星、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和吡嗪酰胺；對于病變范圍廣泛的復(fù)治患者及強化期結(jié)束時痰菌未陰轉(zhuǎn)者，強化期可延長至8個月，此時繼續(xù)期的時間相應(yīng)縮短。繼續(xù)期18個月，每日使用左氧氟沙星、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和吡嗪酰胺。耐卷曲霉素或不能耐受卷曲霉素者用敏感的阿米卡星替代，耐左氧氟沙星可用敏感的莫西沙星，不能耐受環(huán)絲氨酸或不能耐受丙硫異煙胺者可選用有效或可能有效的對氨基水楊酸或乙胺丁醇。

四、廣泛耐藥結(jié)核病

廣泛耐藥結(jié)核病患者感染的Mtb經(jīng)體外DST證實在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時對1種氟喹諾酮類藥物和1種二線注射類藥物耐藥，大多來源于復(fù)治或耐多藥結(jié)核病治療失敗或復(fù)發(fā)的患者。

2010年中國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，廣泛耐藥結(jié)核病的發(fā)生率為初治1.2%、復(fù)治7.7%、合計2.1%，廣泛耐藥結(jié)核病的發(fā)生率復(fù)治明顯高于初治患者。

1.廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案制定的基本原則：(1)強化期至少6種、繼續(xù)期至少4種有效或可能有效、或未曾應(yīng)用過的藥物組成化學(xué)治療方案。(2)選擇1種敏感的注射類抗結(jié)核藥物。如果某種注射類藥物確實有效，但藥物不良反應(yīng)限制了該藥的使用；此時由于治療廣泛耐藥結(jié)核病的可選藥物極為有限，可以嘗試霧化吸入，但不能將該藥作為核心藥物對待。注射類藥物霧化吸入治療結(jié)核病的有效性和安全性尚不可知，仍有發(fā)生腎毒性和耳毒性的可能。如果DST顯示所有注射類抗結(jié)核藥物耐藥，建議從中選擇患者既往未曾應(yīng)用過的注射劑。(3)氟喹諾酮類藥物中首選莫西沙星或加替沙星。(4)選擇有效的或患者既往未曾使用過的二線口服藥。(5)使用吡嗪酰胺及其他可能有效的第1組藥；如果異煙肼低濃度耐藥，可使用高劑量異煙肼(16～20 mg/kg)。(6)第5組抗結(jié)核藥物在廣泛耐藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療中，選擇用藥的空間較其他類型耐藥結(jié)核病更為廣闊，可從中選擇2～3種可能有效或患者未曾應(yīng)用過的藥物。利奈唑胺是第5組藥物中最有效、也是廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案中的關(guān)鍵藥物之一，其次為氯法齊明。價格昂貴和嚴(yán)重不良反應(yīng)妨礙了這2種藥的使用。以下推薦方案中的克拉霉素和阿莫西林-克拉維酸鉀價格便宜、不良反應(yīng)小。如果條件許可，仍可酌情選用利奈唑胺和氯法齊明。(7)療程一般為30個月。注射用藥時間一般為12個月，可按照情況適當(dāng)延長，必要時可全療程使用。(8)缺乏足夠藥物組成有效方案時，建議采用姑息療法，給予患者對癥治療、營養(yǎng)支持和心理疏導(dǎo)。

2. 廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案：推薦方案為12Cm-Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Clr-“Amx-Clv”-Z/18Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Clr-“Amx-Clv”-Z。方案注解：總療程30個月。強化期12個月，每日使用卷曲霉素、莫西沙星、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、克拉霉素、阿莫西林-克拉維酸鉀、吡嗪酰胺。繼續(xù)期18個月，每日使用莫西沙星、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、克拉霉素、阿莫西林-克拉維酸鉀、吡嗪酰胺。不能耐受丙硫異煙胺或環(huán)絲氨酸者可選用對氨基水楊酸。經(jīng)濟條件許可或患者能夠耐受的情況下，尤其是無二線口服藥物可以選擇時，建議選用利奈唑胺和(或)氯法齊明。

五、特殊人群耐藥結(jié)核病

根據(jù)特殊人群耐藥結(jié)核病患者的類型和群體特點，參照上述方案規(guī)定的基本原則制訂相應(yīng)的化學(xué)治療方案。以下建議可供制訂方案時參考。

(一)兒童耐藥結(jié)核病

兒童耐藥結(jié)核病一般為原發(fā)性，系耐藥結(jié)核分枝桿菌傳播所致。治療時盡量以DST結(jié)果指導(dǎo)治療，避免對兒童不必要地使用毒性大的藥物。耐藥結(jié)核病是威脅生命的疾病，對于兒童沒有絕對禁忌的抗結(jié)核藥物。由于對兒童應(yīng)用二線抗結(jié)核藥物長期治療的經(jīng)驗不多，設(shè)計治療方案時應(yīng)仔細考慮每一種藥物的利弊。特別是在治療開始時，與家庭成員進行坦誠溝通至關(guān)重要。(1)接觸史：有結(jié)核病密切接觸史的兒童原發(fā)或初始耐藥結(jié)核病，制定化學(xué)治療方案時應(yīng)注意參考密切接觸者的抗結(jié)核藥物使用史和DST結(jié)果。(2)藥物劑量：除乙胺丁醇外，一般按照藥物劑量范圍的高限使用。治療過程中需根據(jù)患兒體質(zhì)量變化及時調(diào)整藥物劑量，一般每個月評估1次。(3)乙胺丁醇：需要使用乙胺丁醇的兒童，推薦劑量為15 mg/kg，而不是成人應(yīng)用時的25 mg/kg，因為對兒童進行視神經(jīng)炎監(jiān)測更為困難。(4)氟喹諾酮類藥物：動物試驗顯示，氟喹諾酮類藥物妨礙幼犬軟骨發(fā)育，但并沒有關(guān)于人類使用氟喹喏酮類藥物的類似報道。對于兒童耐藥結(jié)核病，通常認為氟喹喏酮類藥物用于治療利大于弊。原則上不推薦氟喹喏酮類藥物用于體質(zhì)量<10 kg的兒童，病情危重且無其他有效藥可選擇時可謹(jǐn)慎使用。由此出現(xiàn)的風(fēng)險和收益需要在用藥前和患兒家屬討論達成共識。(5)二線口服抗結(jié)核藥物：丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸用于兒童耐藥結(jié)核病的療效良好，且易耐受。耐受性差可調(diào)整為一日量分次服用。

(二)老年耐藥結(jié)核病

70歲或以上患者，藥物使用的數(shù)量和劑量要適當(dāng)減少和減量。(1)注射類抗結(jié)核藥物：按照情況適當(dāng)減量及隔日應(yīng)用，70歲或以上患者不建議使用。必須使用時，治療前應(yīng)檢測聽力，治療過程中密切檢測聽力、腎功能和尿常規(guī)等。(2)經(jīng)肝臟代謝藥物：適當(dāng)減量，并增加肝功能檢測頻次。

(三)婦女耐藥結(jié)核病

1. 妊娠：強烈建議進行耐藥結(jié)核病治療的育齡婦女避孕，頻繁而嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)對母親和胎兒均構(gòu)成潛在的威脅?；颊吆陀H屬要根據(jù)醫(yī)生交代的治療利弊情況親自參與決定是否繼續(xù)妊娠。如果選擇終止妊娠，應(yīng)在有效的治療后擇期決定流產(chǎn)術(shù)，術(shù)后繼續(xù)按要求進行耐藥結(jié)核病化學(xué)治療。所有患者一旦確立診斷應(yīng)當(dāng)立即治療，由于大部分藥物的致畸作用發(fā)生在妊娠早期，治療如推遲到妊娠3個月之后開始則可避免，但推遲治療可能導(dǎo)致孕婦病情快速進展。本指南推薦根據(jù)妊娠不同時期進行分階段治療的方案，需要通過患者、患者家屬和醫(yī)生在分析治療利弊后依據(jù)社會倫理情況共同達成。

妊娠期間分階段治療有如下建議。①妊娠期全程：原則上禁用注射類抗結(jié)核藥物，尤其是氨基糖苷類藥物。病情危重不得已需要使用注射類抗結(jié)核藥物時，卷曲霉素可為一種選擇。②妊娠3個月內(nèi)(胎兒未成型期)：評估是否有條件延遲到妊娠3個月后再開始化學(xué)治療。如需要立即治療可選擇異煙肼或?qū)Π被畻钏岙悷熾?、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸、阿莫西林-克拉維酸鉀。選用環(huán)絲氨酸時需要評估患者的精神狀況及有無精神系統(tǒng)異常的家族史。有條件時應(yīng)作環(huán)絲氨酸的血藥濃度監(jiān)測，同時常規(guī)加用維生素B6。③妊娠3個月后(胎兒成型期)：可選用異煙肼或?qū)Π被畻钏岙悷熾?、利福平或利福布汀或利福噴丁、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸、阿莫西林-克拉維酸鉀。

產(chǎn)后應(yīng)立即加強抗結(jié)核治療，增加一種注射類抗結(jié)核藥物和其他有效藥物，以確保方案中含4種有效的抗結(jié)核藥物。此時強化期和繼續(xù)期的順序可適當(dāng)模糊，保障注射用藥期至少達到相關(guān)耐藥治療方案的基本要求。

2. 哺乳：推薦活動性耐藥結(jié)核病的哺乳婦女進行全程抗結(jié)核治療，及時、正確的化學(xué)治療是避免將耐藥Mtb傳染給嬰兒的最佳方法。在接受治療的母親乳汁中，能檢測出多數(shù)抗結(jié)核藥物，其濃度僅等同于嬰兒化學(xué)治療劑量的很小一部分。目前，尚不十分清楚耐藥結(jié)核病全程治療對接受哺乳的嬰兒造成的影響，因此需要在與患者及其家屬充分溝通后進行治療或決定是否可以哺乳。

3. 避孕：所有具有生育能力的未孕女性患者應(yīng)嚴(yán)格避孕。利福平會因藥物拮抗作用導(dǎo)致避孕效果降低。對于使用不含利福平治療方案的患者，口服避孕藥沒有禁忌。對于利福平敏感的單耐藥或多耐藥患者，使用口服避孕藥同時接受利福平治療的女性患者可以有2個選擇：即遵照醫(yī)囑使用含大劑量雌激素(50 μg)的口服避孕藥或采用其他方式避孕。嘔吐是避孕和抗結(jié)核藥物所共有的不良反應(yīng)，分開服用有助于減輕嘔吐癥狀或減少發(fā)生的頻率。嘔吐反應(yīng)嚴(yán)重者必要時可采用物理方法避孕。避孕套是不想服用口服避孕藥和避免性傳播疾病的有效工具，但患者必須意識到，避孕套不是最有效的避孕手段，特別是使用不當(dāng)時。此時可以考慮注射甲羥孕酮或者使用其他避孕手段。

(四)耐藥結(jié)核病合并糖尿病

耐藥結(jié)核病合并糖尿病時，治療難度增大，效果往往欠佳。糖尿病增加抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，尤其是腎臟功能障礙和周圍神經(jīng)病變，而乙硫異煙胺(丙硫異煙胺)可能使得控制胰島素水平更困難。建議治療時認真閱讀被選藥物的說明書，掌握藥物間的相互作用，必要時邀請?zhí)悄虿＜視\，保障抗結(jié)核和降糖藥物的合理使用。

(五)HIV感染合并耐藥結(jié)核病

(1)單耐異煙肼：仍可選擇2S-H-R-Z-E/6H-R-E或3H-R-Z-E/6H-R-E的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案。(2)利福平：敏感者應(yīng)全程使用利福平(有條件者選用利福布汀)，并每日給藥。不能耐受者，可采用間歇給藥(每周3次)，但間歇給藥者較每日給藥者的復(fù)發(fā)率高2～3倍。(3)氨硫脲：因為可能導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，HIV感染者禁忌使用氨硫脲。(4)克拉霉素：考慮到抗病毒藥與克拉霉素的相互作用，不推薦使用克拉霉素。(5)藥物不良反應(yīng)：①抗病毒與抗結(jié)核藥物可能有共同的藥物毒性。一些抗病毒藥物可導(dǎo)致高達50%的患者出現(xiàn)注意力不集中、多夢和眩暈，但是很少出現(xiàn)情緒障礙和精神病。如出現(xiàn)精神病及癲癇，應(yīng)警惕是否由環(huán)絲氨酸所致。②細胞色素酶P450 2B6慢代謝基因型會導(dǎo)致抗病毒藥物的血藥濃度增加，可能與異煙肼抑制抗病毒藥物的旁路代謝有關(guān)。使用異煙肼時應(yīng)注意監(jiān)測抗病毒藥物相關(guān)的中樞神經(jīng)癥狀。(6)抗病毒治療三原則：①建議所有需要使用二線抗結(jié)核藥物的耐藥結(jié)核病合并HIV感染患者，不管CD4計數(shù)水平如何，都應(yīng)該在抗結(jié)核治療后盡早開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，最晚不遲于8周。②對于免疫功能嚴(yán)重低下者(CD4<50個/mm3)應(yīng)在抗結(jié)核治療后2周內(nèi)進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。③抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療首先選用非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑——依法韋侖(efavirenz)。

耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的調(diào)整

一、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案調(diào)整指征

調(diào)整指征如下：(1)患者依從性差。(2)患者發(fā)生較為嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。(3) DST結(jié)果提示方案存在缺陷。(4)治療失敗。

二、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案調(diào)整的基本要求

1. 符合耐藥結(jié)核病化學(xué)治療原則：詳見相關(guān)章節(jié)。

2. 經(jīng)過集體討論認可：經(jīng)過集體(專家組)討論認可，以有效保證方案的調(diào)整符合本指南耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的基本原則、制定新方案的科學(xué)性和合理性，避免個人經(jīng)驗的片面性。

3. 選擇敏感或未曾使用過的抗結(jié)核藥物：按照DST結(jié)果選擇敏感藥，獲得DST結(jié)果前或無足夠藥組成方案時，也可選用患者未曾使用過的抗結(jié)核藥物。

4. 避免單一加藥：避免在治療過程中隨意增加一種藥，或在已經(jīng)證明治療失敗的方案中單一加藥，以避免新加的藥物發(fā)生耐藥的風(fēng)險。

5. 調(diào)整后治療方案療程的計算：調(diào)整后的新方案療程應(yīng)重新開始計算。因調(diào)整方案前患者治療療效不能得到有效保證，或用藥可能不規(guī)律；為保證有效的治療效果，新的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療療程應(yīng)從方案調(diào)整并實施之日起重新開始計算。

三、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案調(diào)整范例

1. 依從性差：依從性涉及眾多影響因素，例如患者個人態(tài)度、相關(guān)的知識、對疾病的信念，也包括醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)、經(jīng)濟方面和社會方面等諸多因素。大多數(shù)情況下，通過對相關(guān)因素進行仔細分析和認真處理后，患者的依從性往往可能因此而提高，繼續(xù)原有方案治療。只有在處理無效的情況方可考慮調(diào)整治療方案。

胃腸道反應(yīng)是影響依從性的眾多因素之一，可將有胃腸道反應(yīng)的藥物調(diào)整為：(1)晚上服用；(2)分次服用；(3)少量進食后服藥。如此，胃腸道反應(yīng)往往可以得到緩解。盡可能避免減量用藥。必要時配合使用止吐藥(胃復(fù)安甚至昂丹司瓊)及加用少量鎮(zhèn)靜劑。經(jīng)上述調(diào)整后癥狀改善不滿意，對日常生活影響大，需考慮進行方案調(diào)整。

耐多藥結(jié)核病患者強化期需要使用二線注射類抗結(jié)核藥物至少6個月或更長時間。臨床實踐證明，相當(dāng)一部分患者因注射部位疼痛，難以承受如此長時間的注射用藥?？筛鶕?jù)療效，適當(dāng)縮短注射用藥的療程或調(diào)整為隔日用藥，以提高患者的依從性，但最好在痰菌轉(zhuǎn)陰后調(diào)整。

2. 藥物不良反應(yīng)：嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)可能導(dǎo)致耐藥結(jié)核病患者中斷治療、治療失敗、病情加重甚至死亡。耐藥結(jié)核病的治療用藥多、療程長、藥物不良反應(yīng)多見，治療中要加強做好藥物不良反應(yīng)的檢測(如主動檢測，使用電話或短信等及時聯(lián)系)。輕度的藥物不良反應(yīng)無須調(diào)整方案。較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理無效時，應(yīng)考慮更換相應(yīng)藥物甚至重新調(diào)整治療方案。例如，利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病有效甚至被認為是關(guān)鍵藥物之一，但該藥有許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制(貧血、白細胞減少癥、血小板減少癥和全血細胞減少)、周圍神經(jīng)病變和乳酸性酸中毒等，一旦發(fā)生經(jīng)對癥處理和減量使用(300 mg/d)均無效時，需要停止使用該藥。注射類抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的早期聽力損傷，通過調(diào)整用藥頻率(每周2～3次)，或改為卷曲霉素，聽力損傷仍持續(xù)甚至加重，應(yīng)停止使用注射類抗結(jié)核藥物。

需要特別注意的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)主要有過敏、肝毒性、腎毒性、電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能低下、耳毒性、精神病學(xué)障礙、QT間期延長等。詳見表11。

3. DST結(jié)果提示方案存在缺陷：相當(dāng)一部分耐藥結(jié)核病的治療始于經(jīng)驗性治療，治療方案常常需要根據(jù)DST結(jié)果做進一步調(diào)整。有的患者治療期間DST結(jié)果顯示耐藥發(fā)生變化而需要根據(jù)療效調(diào)整方案。所有耐多藥結(jié)核病患者在治療開始時應(yīng)進行二線抗結(jié)核藥物的DST，如果明確存在二線藥物耐藥，需要根據(jù)療效調(diào)整治療方案。

4. 療效不佳或治療失敗：以細菌學(xué)檢查結(jié)果為主要評價指標(biāo)，結(jié)合臨床情況(癥狀、影像學(xué))對療效和治療轉(zhuǎn)歸進行客觀分析，以決定是否需要延長療程或中止治療。通常情況下，對利福平敏感的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者持續(xù)5個月痰培養(yǎng)陽性、耐利福平的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者持續(xù)8個月痰培養(yǎng)陽性、耐多藥結(jié)核病患者持續(xù)12個月痰培養(yǎng)陽性時，提示治療可能失敗，往往需要調(diào)整方案。

以下情況需注意：(1)單獨一次痰培養(yǎng)陽性可能是療效不佳，也可能是實驗室污染或誤差所致。痰涂片陽性、培養(yǎng)陰性提示痰涂片陽性可能是由于死菌存在所致。(2)強化期末痰涂片或培養(yǎng)陽性患者應(yīng)延遲進入繼續(xù)期，如果臨床癥狀及影像學(xué)提示病情好轉(zhuǎn)，不需要重新調(diào)整治療方案。(3)治療期間如果發(fā)現(xiàn)對氟喹諾酮類藥物或二線注射劑獲得性耐藥的證據(jù)，治療失敗的可能性增加。(4)確認治療失敗后應(yīng)著手制定新的治療方案。

5. 其他特殊情況：妊娠、哺乳、兒童和老年人等特殊群體的治療方案調(diào)整原則參照本指南的相關(guān)部分。

耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸

一、對利福平敏感的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸

包括對利福平敏感的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者。

1. 治愈：完成規(guī)定療程，療程結(jié)束時連續(xù)2次痰涂片或培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d，第2次陰性結(jié)果在療程最后1個月末。

2. 完成治療：完成規(guī)定療程，療程最后1個月末因無痰使其痰涂片或痰培養(yǎng)無法進行，此前痰涂片或培養(yǎng)陰性。

3. 失?。何催_到治愈或完成治療的標(biāo)準(zhǔn)。

4. 死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。

5. 丟失：由于任何原因致治療中斷連續(xù)2個月或以上。

6. 不能評價：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。

7. 治療成功：包括治愈和完成治療。

二、利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin resistance-tuberculosis,RR-TB)化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸

包括耐利福平的單耐藥、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病。

1. 治愈：完成規(guī)定療程，療程結(jié)束時連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d，第3次陰性結(jié)果在療程結(jié)束時的最后1個月末。

2. 完成治療：完成規(guī)定療程，因無痰未能在療程結(jié)束時獲得連續(xù)3次、每次間隔至少30 d的痰培養(yǎng)陰性結(jié)果，此前痰培養(yǎng)陰性。

3. 失?。何催_到治愈或完成治療的標(biāo)準(zhǔn)。

4. 死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡。

5. 丟失：患者由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上。

6. 不能評價：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。

7. 治療成功：包括治愈和完成治療。

三、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療轉(zhuǎn)歸的有關(guān)術(shù)語說明

1. 細菌學(xué)陰轉(zhuǎn)：連續(xù)2次痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陰性，且每次間隔至少30 d。陰轉(zhuǎn)時間為第1次痰培養(yǎng)陰性的標(biāo)本收集時間。

2. 細菌學(xué)復(fù)發(fā)：在細菌學(xué)陰轉(zhuǎn)后，患者連續(xù)2次痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陽性，每次間隔至少30 d。

3. 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的終止：完成規(guī)定療程，達到或未達到治療成功的標(biāo)準(zhǔn)。未達到治療成功標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)重新啟動耐藥結(jié)核病化學(xué)治療。

4. 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的中止：治療過程中出現(xiàn)以下情況之一者，經(jīng)集體討論后確認需要中止正在進行的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療，重新調(diào)整治療方案。

1)治療啟動后痰培養(yǎng)持續(xù)陽性，經(jīng)菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌者：①對利福平敏感的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者持續(xù)5個月痰培養(yǎng)陽性；②耐利福平的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者持續(xù)8個月痰培養(yǎng)陽性；③耐多藥結(jié)核病患者持續(xù)12個月痰培養(yǎng)陽性；④廣泛耐藥結(jié)核病患者持續(xù)16個月痰培養(yǎng)陽性。

2)治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，經(jīng)積極對癥處理后無效。

3)治療過程中出現(xiàn)新的耐藥，尤其是發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類、二線注射類藥物耐藥的證據(jù)，需要更換治療方案中2種及以上藥物。

注 國內(nèi)外認可的菌種鑒定和耐藥分子診斷技術(shù)適用于本指南耐藥結(jié)核病化學(xué)治療轉(zhuǎn)歸的評價。

耐藥結(jié)核病患者化學(xué)治療的管理

單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療管理可參考初治和復(fù)治肺結(jié)核患者的化學(xué)治療管理，耐利福平結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療管理則可參照耐多藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療管理執(zhí)行。下面重點就耐多藥肺結(jié)核患者的化學(xué)治療管理做一闡述。

耐多藥肺結(jié)核患者治療療程長達24個月甚至更長，治療難度大，一旦治療失敗將會引起更大的公共衛(wèi)生問題。為保證患者在治療過程中堅持規(guī)律用藥，完成規(guī)定的療程，必須在治療全過程對患者采取有效的治療管理措施。

(一)治療管理方式

耐多藥肺結(jié)核患者均應(yīng)采取全程督導(dǎo)化學(xué)治療，即在治療全過程中，患者每次用藥均在接受過專門培訓(xùn)的醫(yī)護人員直接督導(dǎo)下進行。不推薦耐多藥肺結(jié)核患者采用家庭督導(dǎo)服藥方式。

對耐多藥肺結(jié)核患者主要采用住院與門診治療相結(jié)合的方式進行治療管理。這是由于多數(shù)耐多藥肺結(jié)核患者病情嚴(yán)重，有并發(fā)癥和(或)合并癥；治療時間長、使用藥品種類多，故容易出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。因此，確診后應(yīng)首先住院治療，待病情相對穩(wěn)定、治療方案確定后，可出院繼續(xù)在社區(qū)或村衛(wèi)生室進行治療管理。對于那些因經(jīng)濟困難等原因不愿意住院治療的患者，可采用全程門診治療方式。

(二)住院治療管理

住院期間，醫(yī)院負責(zé)患者治療方案制定、健康教育、治療管理、發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)等。

(1)結(jié)核病臨床醫(yī)生討論制定患者的化學(xué)治療方案；(2)主管護士每日督導(dǎo)患者用藥，做到：送藥到手，看服到口，并及時填寫“患者治療服藥卡”；(3)按治療監(jiān)測要求對患者進行痰涂片、痰培養(yǎng)、胸片、肝腎功能、電解質(zhì)等檢查；(4)監(jiān)測患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，做到及時發(fā)現(xiàn)、及時處理；(5)密切關(guān)注患者心理健康，對患者進行耐多藥肺結(jié)核治療相關(guān)的健康教育，特別是堅持完成全療程治療與痊愈的關(guān)系、常見的藥物不良反應(yīng)和與醫(yī)生聯(lián)系的方法等；(6)主管醫(yī)生在患者出院時向患者開具后續(xù)治療方案、隨訪復(fù)查時間等，并通知疾病預(yù)防控制中心落實患者出院后的治療管理。

(三)門診治療管理

1. 落實治療服藥地點：縣(區(qū))疾病預(yù)防控制中心接到患者出院通知單后，與患者居住地的鄉(xiāng)醫(yī)、村醫(yī)(社區(qū)醫(yī)生)和患者“四見面”，落實患者治療服藥地點和督導(dǎo)人員?；颊邞?yīng)到指定的治療服藥地點接受治療，服藥時間由督導(dǎo)人員與患者商定。

2. 督導(dǎo)患者服藥：患者每次服藥必須在醫(yī)務(wù)人員或接受過專門培訓(xùn)的督導(dǎo)員監(jiān)督下進行，必須做到看服到口，每次服藥后由督導(dǎo)人員填寫“患者治療服藥卡”。縣(區(qū))級疾病預(yù)防控制中心每月對督導(dǎo)人員和患者督導(dǎo)訪視一次，查看督導(dǎo)人員督導(dǎo)治療執(zhí)行情況和患者服藥情況。

3. 藥物不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)與處理：督導(dǎo)人員必須密切觀察患者的癥狀和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，出現(xiàn)中度及以上藥物不良反應(yīng)時，須及時督促患者到結(jié)核病定點醫(yī)院檢查處理，防止發(fā)生嚴(yán)重后果。

4. 督促患者按期隨訪復(fù)查：患者需按醫(yī)生醫(yī)囑及時到結(jié)核病定點醫(yī)院隨訪復(fù)查，督導(dǎo)人員應(yīng)提前提醒并指導(dǎo)患者事先留痰?；颊唠S訪復(fù)查時將上月的“患者治療服藥卡”交給醫(yī)生存留在門診病歷內(nèi)，并作為填寫病案記錄的重要依據(jù)。

注 本指南參考文獻按照改良哈佛體系著錄

志謝 本指南得到了以下單位、項目和個人的大力支持，在此一并表示感謝！中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會疾病預(yù)防控制局、中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心、中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心、同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院、上海市結(jié)核病(肺)重點實驗室、中國全球基金結(jié)核病項目(CHN-S10-G14-T)、“十二五”國家科技重大專項(2013ZX10003009)、同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心的醫(yī)生(以姓氏筆畫排序)(衛(wèi)衛(wèi)、馬俊、王鵬、尹洪云、平靜娜、史祥、劉輊彬、孫雯雯、李紅、楊妍、何婭、鄒丹鳳、沈蕓、張少俊、郝曉暉、姚嵐、崔海燕、梁莉、葛燕萍、蔣瑞華、程麗平、樓海)

附件1 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)編輯委員會組成名單

主 編 肖和平

副主編 屠德華 朱莉貞 王黎霞

編 委 (按照姓氏筆畫排序) 萬利亞 馬 玙 馬 艷 王擷秀 王黎霞 方 勇 成詩明 朱莉貞 朱桂林 劉一典 劉宇紅 閆麗萍 李仁忠 李 琦 肖和平 沙 巍 初乃惠 張 青 陳明亭 范 琳 桂徐蔚 顧 瑾 高孟秋 高微微 唐神結(jié) 屠德華 蔣建英 端木宏謹(jǐn)

附件2 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)英文縮寫查詢表

ADR (adverse drug reactions)：藥物不良反應(yīng)；AIDS (acquired immunodeficiency syndrome)：人類獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)；ALT (alanine aminotransferase)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)；Am (amikacin)：阿米卡星；Amx-Clv (amoxicillin-clavulanate)：阿莫西林-克拉維酸鉀；ART (antiretroviral therapy)：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療；Bdq (bedaquiline)：貝達喹啉；CCR (creatinine clearance rate)：肌酐清除率；CDC (Centers for Disease Control and Prevention)：疾病預(yù)防控制中心；Cfz (clofazimine)：氯法齊明；Clr (clarithromycin)：克拉霉素；Cm (capreomycin)：卷曲霉素；CNS (central nervous system)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；Cs (cycloserine)：環(huán)絲氨酸；CYP3A4 (cytochrome P450 3A4)：細胞色素 P450 3A4；DILI(drug-induced liver injury)：藥物性肝損傷；Dlm (delamanid)：德拉馬尼；DOT (directly-observed therapy)：直接面視督導(dǎo)下治療；DOTS (directly observed therapy short course)：現(xiàn)代結(jié)核病控制策略(為我國官方釋義，非直接翻譯)；DR-TB (drug-resistant tuberculosis)：耐藥結(jié)核病；DST (drug susceptibility testing)：藥物敏感試驗；DS-TB (drug-susceptible tuberculosis)：藥物敏感結(jié)核?。籈MB(E)(ethambutol)：乙胺丁醇；Eto (ethionamide)：乙硫異煙胺；FQ (fluoroquinolone)：氟喹諾酮類藥物；Gfx (gatifloxacin)：加替沙星；HBC(high-burden country)：高負擔(dān)國家；HIV (human immunodeficiency virus)：人類獲得性免疫缺陷病毒；INH(H)(isoniazid)：異煙肼；Ipm-Cln (imipenem-cilastatin)：亞胺培南-西司他??；Km (kanamycin)：卡那霉素；Lfx (levofloxacin)：左氧氟沙星；Lzd (linezolid)：利奈唑胺；MAC(Mycobacteriumavium-intracellularecomplex)：鳥-胞分枝桿菌復(fù)合群；MDR (multidrug resistance)：耐多藥；MDR-TB (multidrug-resistant tuberculosis)：耐多藥結(jié)核?。籑fx (moxifloxacin)：莫西沙星；MIC (minimum inhibitory concentration)：最低抑菌濃度； NTM (non-tuberculous mycobacteria)：非結(jié)核分枝桿菌；Mpm (meropenem)：美羅培南；MR-TB (mono-resis-tant tuberculosis)：單耐藥結(jié)核病；MDR-TB(multidrug-resis-tant tuberculosis)：耐多藥結(jié)核??； NDR(natural drug resistantance：自然耐藥(天然耐藥)；NTP(national TB control programme)：國家結(jié)核病控制規(guī)劃；Ofx (Ofloxacin)：氧氟沙星；Pa (isoniazid aminosalicylate)：對氨基水楊酸異煙肼；PAE(postantibiotic effect)：抗生素后效應(yīng)；PAS (P-ami-nosalicylic acid)：對氨基水楊酸；PAS-Na (P-aminosalicylate sodium)：對氨基水楊酸鈉；PR-TB (poly-resistant tuberculosis)：多耐藥結(jié)核??；PI (protease inhibitor)：蛋白酶抑制劑；PMDT (programmatic management of drug-resistant tuberculosis)：耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理；Pto (protionamide)：丙硫異煙胺；PZA(Z)(pyrazinamide)：吡嗪酰胺；QTcF(QT interval corrected for heart rate (Fridericia method))：QT間期矯正值(Fridericia法)；RFP(R)(rifampicin)：利福平；Rfb (rifabutin)：利福布??；Rft (rifapentine)：利福噴??；RR-TB (rifampicin-resistant tuberculosis)：利福平耐藥結(jié)核?。籗m(S)(streptomycin)：鏈霉素；TB (tuberculosis)：結(jié)核??； Thz (thioacetazone)：氨硫脲；Trd (terizidone)：特立齊酮；TSH (thyroid stimulating hormone)：促甲狀腺激素；ULN(upper limit of normal)：正常值上限；Vm (viomycin)：紫霉素；WHO(World Health Organization)：世界衛(wèi)生組織；XDR-TB(extensively drug-resistant tuberculosis)：廣泛耐藥結(jié)核病。

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(本文編輯：郭萌 薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.001

100710 北京，中國防癆協(xié)會

肖和平，Email：xiaoheping_sars@163.com

2015-03-06)