梁承華　鄭曉明　張亞琴　雷普潤　蔡梓凱　魏波

【摘要】 目的探討含奧沙利鉑的化學(xué)治療方案對Ⅱ期結(jié)直腸癌患者肝纖維化的影響。方法收集123例Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)，將接受含奧沙利鉑化學(xué)治療方案者納入化學(xué)治療組（85例），無接受化學(xué)治療或未完成化學(xué)治療療程者納入非化學(xué)治療組（38例），比較2組術(shù)前及術(shù)后3個月、6個月、1年的肝損害情況，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶一血小板比指數(shù)（ APRI）、基于因子的纖維化指數(shù)（FIB-4）、肝體積、脾體積和肝密度，及其他不良反應(yīng)情況。結(jié)果化學(xué)治療組患者術(shù)后3個月、6個月和12個月的APRI值和FIB-4均較術(shù)前升高（P均<0.017）;肝密度和脾體積在術(shù)后3、6個月較術(shù)前升高（P均<0.017），術(shù)后12個月時降至術(shù)前水平;肝體積術(shù)前術(shù)后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P>0.017）。非化學(xué)治療組的APRI、FIB-4、肝密度、肝體積和脾體積術(shù)前術(shù)后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.017）?；瘜W(xué)治療組患者治療后的APRI和肝密度值高于非化學(xué)治療組患者（P均<0.05）;化學(xué)治療組患者術(shù)后6個月（即化學(xué)治療結(jié)束時）的FIB-4高于非化學(xué)治療組患者（P<0.05）。結(jié)論 Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后使用含奧沙利鉑的化學(xué)治療方案會導(dǎo)致肝纖維化，其影響在化學(xué)治療結(jié)束時達(dá)到峰值，但或可在術(shù)后1年內(nèi)逐漸恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌，Ⅱ期;奧沙利鉑;谷草轉(zhuǎn)氨酶一血小板比指數(shù);

基于因子的纖維化指數(shù);肝纖維化;藥物性肝損傷

結(jié)直腸癌的全球發(fā)病率在所有癌癥中居第3位，癌癥病死率居第2位[1]?；瘜W(xué)治療是結(jié)直腸癌最重要的輔助治療之一，大量研究證實，絕大多數(shù)結(jié)直腸癌Ⅲ、Ⅳ期患者可以從輔助化學(xué)治療中獲益[2-4]。但輔助化學(xué)治療對Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的利與弊仍是研究者們爭論的焦點[5-6]。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，結(jié)直腸癌化學(xué)治療優(yōu)選含奧沙利鉑的化學(xué)治療方案（ OBC）。但OBC有許多不良反應(yīng)，其中包括肝損傷[7-8]。在手術(shù)中筆者觀察到部分經(jīng)OBC治療的患者肝臟呈淤血腫大，表面散布藍(lán)色淤斑，提示了奧沙利鉑等化學(xué)治療藥物對患者肝臟的影響不容忽視。在這項回顧性研究中，本研究組分析了Ⅱ期結(jié)直腸癌患者經(jīng)OBC治療后的肝纖維化情況以評估OBC對Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的毒副作用。

對象與方法

一、研究對象

2006年6月至2015年12月在我院胃腸外科接受手術(shù)且術(shù)后病理活組織檢查（活檢）證實為Ⅱ期的結(jié)直腸癌患者，收集其臨床資料并登記人數(shù)據(jù)庫。人選標(biāo)準(zhǔn)：①符合結(jié)直腸腺癌的病理診斷;②術(shù)后TNM病理分期為Ⅱ期;③術(shù)中切緣陰性;④行D2或D3淋巴結(jié)清掃術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病;②術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或圍手術(shù)期死亡（術(shù)后30 d內(nèi)）;③接受非OBC治療;④有酒精性肝硬化或病毒性肝炎。

二、分組

人選本研究患者的OBC為FOLFOX方案或XELOX方案，F(xiàn)OLFOX方案為第1日奧沙利鉑100 mg/m2靜脈滴注2h，亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2h，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射，氟尿嘧啶2 400 -3 000 mg/m2通過靜脈泵連續(xù)輸注46 h。XELOX方案為第1日奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注3h，卡培他濱1 000 mg/m2口服、2次/日、第1- 14日。與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，奧沙利鉑的劑量降低在25%以內(nèi)被認(rèn)為達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。將人選患者分為化學(xué)治療組及非化學(xué)治療組，化學(xué)治療組為接受FOLFOX方案治療滿6個療程或接受XELOX方案治療滿4個療程的患者，非化學(xué)治療組則是未進(jìn)行化學(xué)治療或者療程不滿的患者。

三、OBC安全性評價

記錄OBC治療后的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、造血系統(tǒng)毒性、外周神經(jīng)毒性、藥物性肝損傷和肝竇阻塞綜合征等，根據(jù)化學(xué)治療期間不良反應(yīng)分度4.0.3版，對患者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行分度。于術(shù)后3、6和12個月檢測肝纖維化相關(guān)指標(biāo)，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶一血小板比指數(shù)（ APRI，APRI=（AST/AST的正常上限）×100）、基于因子的纖維化

血小板計數(shù)（ 109/L）指數(shù)（FIB-4， FIB-4=年齡×AST）、肝體積

血小板計數(shù)×ALT（CT測量）、脾體積（CT測量）和肝密度（采用TOSHIBA Vitrea成像軟件2.1版獲?。9-12]。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料采用x±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析。定性資料采用例數(shù)（%）表示，其中等級資料組間比較采用秩和檢驗，無序分類資料采用x2檢驗。α= 0.05。術(shù)后3、6、12個月數(shù)據(jù)與術(shù)前比較用Bonferroni校正檢驗水準(zhǔn)，即P< 0.05/3= 0.017為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、人組研究對象一般情況

共有123例患者進(jìn)入本研究，其中化學(xué)治療組85例、非化學(xué)治療組38例，2組一般情況見表l。

二、OBC安全性評價結(jié)果

1.不良反應(yīng)情況

化學(xué)治療組患者發(fā)生的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、造血系統(tǒng)毒性（白細(xì)胞減少、血小板減少）、外周神經(jīng)毒性（肢體末端感覺障礙、感覺異常）、藥物性肝損傷（血清轉(zhuǎn)氨酶升高），見表2。

2.化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組肝纖維化評估比較

2.1化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組APRI的比較

術(shù)后3、6和12個月化學(xué)治療組患者APRI分別為0.49±0.35、0.68±0.79、0.38±0.23，非化學(xué)治療組為0.27±0.15、0.33±0.18、0.30±0.14，化學(xué)治療組患者術(shù)后3、6和12個月APRI值均較化學(xué)治療前升高（P均<0.017），非化學(xué)治療組術(shù)前術(shù)后APRI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.017），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F_{交互效應(yīng)}=1.56，P_{交互效應(yīng)}> 0.05;F時間效應(yīng)=2.43，P_{時間效應(yīng)}>0.05;F_{處理主效應(yīng)}=7.78，P_{處理主效應(yīng)}<0.05）。

2.2化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組FIB-4的比較

術(shù)后3、6和12月化學(xué)治療組患者FIB-4分別為2.15±1.06、2.70±1.78、1.73±0.81，非化學(xué)治療組為1.83±1.16、1.87±0.80、1.56±0.60，化學(xué)治療組患者術(shù)后3、6和12個月FIB-4值均較化學(xué)治療前升高（P均< 0.017）。非化學(xué)治療組術(shù)前術(shù)后FIB-4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.017），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F_{交互效應(yīng)}= 0.71，P_{交互效應(yīng)}< 0.05;F_{時間效應(yīng)}= 3.67，P_{時間效應(yīng)}<0.05;F_{處理主效應(yīng)}=1.55，P_{處理主效應(yīng)}> 0.05）。

因2組患者年齡不在同一水平，而年齡與FIB-4值呈正比，所以，當(dāng)以非化學(xué)治療組患者年齡對化學(xué)治療組患者年齡進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后，術(shù)后3、6和12個月化學(xué)治療組患者標(biāo)準(zhǔn)化的FIB-4分別為2.66±1.50、3.17±2.34、1.87±1.97，盡管組間比較仍無統(tǒng)計學(xué)差異，但交互效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F_{交互效應(yīng)}= 4.86，P_{交互效應(yīng)}<0.01;F_{時間效應(yīng)}=0.251，P_時間效直>0.05;F_{處理主效應(yīng)}=1.65，P_{處理主效應(yīng)}> 0.05）。各個時間點分別對比2組時，術(shù)后6個月化學(xué)治療組FIB-4值高于非化學(xué)治療組（P<0.05），其余時間點與非化學(xué)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組肝密度的比較

術(shù)后3、6和12個月化學(xué)治療組患者肝密度分別為（ 62.87±5.43） Hu、（61.27±6.22） Hu、（ 59.19±9.23 ）Hu，非化學(xué)治療組為（57.57 +5.52）Hu、（58.83 +6.09） Hu、（57.28±10.18） Hu，術(shù)后3、6個月時較術(shù)前增加（P均< 0.017），非化學(xué)治療組術(shù)前術(shù)后肝密度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.017），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F_{交互效應(yīng)}= 1.38，P_{交互效應(yīng)}>0.05;F_{時間效應(yīng)}= 0.97，P_{時間效應(yīng)}>0.05;F_{處理主效應(yīng)}=5.00，P_{處理主效應(yīng)}<0.05）。

2.4化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組肝體積的比較

術(shù)后3、6和12個月化學(xué)治療組患者肝體積分別為（ 970.05 +276.98） cm3、（ 1007.57±254.12） cm3、（1 004.51±225.97） cm3，非化學(xué)治療組為（1 079.17±177.95） cm3、（1 006.43±199.50）cm3、（1 108.11±206.37） cm3，2組的術(shù)前術(shù)后組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（P均> 0.017），組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（F _{交互效應(yīng)}= 0.087，P_{交互效應(yīng)}> 0.05;F_{時間效應(yīng)}=0.05l，P_{時間效應(yīng)}>0.05;F_{處理主效應(yīng)}=1.094，P_{處理主效應(yīng)}>0.05）。

2.5化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組脾體積的比較

術(shù)后3、6和12個月化學(xué)治療組患者脾體積分別為（ 161.76±77.11） cm3、（ 179.38±96.28） cm3、（ 155.42±83.12） cm3，非化學(xué)治療組為（ 178.43±60.04） cm3、（ 143.76±89.44） cm3、（ 173.08±83.25） cm3，化學(xué)治療組脾體積在術(shù)后3、6個月較術(shù)前增加（P均<0.017），非化學(xué)治療組則無明顯變化，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F_{交互效應(yīng)}= 0.316，P_{交互效應(yīng)}>0.05;F_{時間效應(yīng)}=0.186，P_{時間效應(yīng)}>0.05;F_{處理主效應(yīng)}=0.362，P_{處理主效應(yīng)}>0.05）。

討論

有研究表明，OBC可能會導(dǎo)致藥物性肝損傷，甚至引發(fā)罕見的肝竇阻塞綜合征[13-15]。本研究中化學(xué)治療組患者不良反應(yīng)分度集中在3度以下，各類不良反應(yīng)發(fā)生率與文獻(xiàn)報道相符，未發(fā)現(xiàn)肝竇阻塞綜合征的患者，我們認(rèn)為可能的原因是，一方面，肝竇阻塞綜合征本身是相對罕見的疾病，我們的病例數(shù)量不足;另一方面，Ⅱ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后化學(xué)治療方案相對溫和，治療時間相對較短，奧沙利鉑的最終累積劑量較低[16]。

Lu等[17]的研究表明，在小鼠體內(nèi)，奧沙利鉑除了可誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷，還能增加肝臟內(nèi)膠原沉積，加劇肝纖維化。本研究采用了APRI、FIB-4、肝密度、肝體積和脾體積綜合評估奧沙利鉑對患者肝纖維化的影響。結(jié)果顯示，化學(xué)治療后患者的APRI、FIB-4、肝密度和脾體積較化學(xué)治療前升高/增大，于化學(xué)治療結(jié)束時達(dá)到最大效應(yīng)，在術(shù)后1年，肝密度和脾體積降至術(shù)前水平，APRI和FIB-4雖也有下降，但仍高于術(shù)前水平?？傮w比較，化學(xué)治療后患者的APRI值和肝密度值高于未經(jīng)化學(xué)治療的患者，而化學(xué)治療后患者的FIB-4在術(shù)后6個月，即化學(xué)治療結(jié)束時，高于未經(jīng)化學(xué)治療的患者。

本研究的不足之處包括：①樣本量較少，非化學(xué)治療組患者的數(shù)量遠(yuǎn)少于化學(xué)治療組患者數(shù)量，部分患者未能在隨訪的時間點完成所有的隨訪項目也導(dǎo)致符合標(biāo)準(zhǔn)的人組患者數(shù)量少;②為回顧性研究，有一定的選擇偏倚。

綜上所述，本研究明確了Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后使用OBC治療的確會導(dǎo)致肝纖維化，且在化學(xué)治療結(jié)束時達(dá)到峰值，但或可在術(shù)后1年內(nèi)逐漸恢復(fù)。我們認(rèn)為Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后使用OBC導(dǎo)致的肝纖維化可能可逆和具有自限性。

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