精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：一個(gè)熱門話題及其啟示

胡慶澧

雖然精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)由于美國奧巴馬總統(tǒng)在國情咨文中提出而引起國際醫(yī)學(xué)界關(guān)注，但在人類基因組測序技術(shù)革新、生物醫(yī)學(xué)進(jìn)步和大數(shù)據(jù)工具出現(xiàn)的背景下，醫(yī)學(xué)早已在醞釀模式的轉(zhuǎn)換與創(chuàng)新。對于如何從生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的總體背景出發(fā)來認(rèn)識(shí)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的計(jì)劃、挑戰(zhàn)及前景，需要有戰(zhàn)略視野的見解。

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是一個(gè)熱門的話題，奧巴馬在2015年年初的時(shí)候，在他的國情咨文中提到這個(gè)問題，他把這個(gè)問題的分量提得比較高。他在國情咨文中說：“21世紀(jì)的經(jīng)濟(jì)將有賴于美國科學(xué)技術(shù)的研發(fā)，我們曾消滅了小兒麻痹癥，并初步解讀了人類基因組……希望我們的國家能引領(lǐng)醫(yī)學(xué)的新時(shí)代——這一時(shí)代將在合適的時(shí)間給疾病以合適的治療……今晚，要啟動(dòng)一個(gè)新的‘精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃（Precision Medicine Initiative）……這一計(jì)劃將使我們向著治愈諸如癌癥和糖尿病這些頑癥的目標(biāo)邁進(jìn)一步，并使我們所有的人，都能獲得自己的個(gè)體化信息。我們需要這些信息，使我們自己和我們的家人更加健康?！?/p>

筆者在世界衛(wèi)生組織（WHO）工作了20年，在這段時(shí)間里經(jīng)全球科學(xué)家的共同努力消滅了天花，并正在為全球消滅小兒麻痹癥做最后努力。消滅天花和小兒麻痹癥是全人類共同努力的結(jié)果，而不僅僅是美國人的功勞。WHO指出：“地球上只要還有一個(gè)小孩患小兒麻痹癥，別的小孩都將受到感染的威脅?！被蚪M學(xué)測序工作也是全人類共同的財(cái)富，中國在1998年就開始參加到基因組學(xué)測序工作中。

美國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是針對特定的病人，在合適的時(shí)間給予合適的處理。這個(gè)合適的時(shí)間既體現(xiàn)在治療中，也體現(xiàn)在預(yù)防中，比如婚前檢查、孕前檢查、植入前做檢查、產(chǎn)前做檢查。也有人說，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是個(gè)性化的治療。同樣是肺癌病人，有人可以用某個(gè)藥，有效果；而另一位病人則不能用這個(gè)藥，有副作用，或者一點(diǎn)效果都沒有。

21世紀(jì)醫(yī)學(xué)有很多概念，為什么選擇精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)？為什么現(xiàn)在提出來？其背景是什么？具體做什么？

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提出的契機(jī)基于三個(gè)方面：一是人類基因組測序技術(shù)的革新；二是生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步：三是大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)。人類基因組計(jì)劃始于1990年，2005年完成測序。一個(gè)人的全部基因組的測序時(shí)間現(xiàn)在已縮短到幾天或幾個(gè)星期，今后甚至可能是幾小時(shí)。測序價(jià)格從2001年的30億美元到2007年的100萬美元，2013年的2500美元，2014年的1000美元，2016年可能只要100美元，2020年推測可以降到10美元，人人都可以像做血常規(guī)一樣做基因組測序。這樣就有條件建立大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，它有賴于基因組測序技術(shù)的飛速發(fā)展，目前已發(fā)展到第三代基因測序儀。

因此奧巴馬說：“啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟，就像我們在25年前做出人類基因組計(jì)劃的決定一樣?！彼扔髡f，當(dāng)初在進(jìn)行人類基因組計(jì)劃的時(shí)候投了1美元，現(xiàn)在的回報(bào)是140美元；現(xiàn)在如果把錢投到這里。將來的回報(bào)會(huì)與此一樣多。

之前對于“21世紀(jì)醫(yī)學(xué)”的展望，有多種不同的提法，為人熟知的是4P+TIDEST。即預(yù)測（prediction），預(yù)防（prevention）、參與（participation）、個(gè)性化（personal-ization），以及靶向（targeted）、整合（integrated）、基于數(shù)據(jù)（data-based）、循證醫(yī)學(xué)（evidence-based）、系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（systems medicine）

和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translationalmedicine）。這些提法力圖反映新特點(diǎn)，引領(lǐng)新方向，但都有不妥之處或誤導(dǎo)之嫌。

其實(shí)，前幾年熱門的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)也并非新概念，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)幾十年前就開始在做了，核心是從基礎(chǔ)研究到臨床研究，從小動(dòng)物到大動(dòng)物，從大動(dòng)物到人，最后再到臨床應(yīng)用。這個(gè)轉(zhuǎn)化過程一直在進(jìn)行著。所謂轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，就是要?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)環(huán)境，使得這樣一個(gè)流程能更好地促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化，減少阻力。奧巴馬現(xiàn)在提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，可以涵蓋前面所有的想法，也包括轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。

美國這次提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，總預(yù)算是2.15億美元。其中，1.3億美元用于招募志愿者和進(jìn)行基因組測序，設(shè)立“百萬人基因組計(jì)劃”的長期目標(biāo)：7000萬美元用于通過對腫瘤的基因組學(xué)研究來開發(fā)精準(zhǔn)藥物；1000萬美元用于引進(jìn)相關(guān)的技術(shù)和專家；500萬美元用于處理保護(hù)個(gè)人隱私等問題，這牽涉?zhèn)惱矸矫娴难芯俊?/p>

作為長期目標(biāo)的“百萬人基因組計(jì)劃”，會(huì)收集被招募者的各種信息，包括家庭信息、個(gè)人信息、疾病信息、住院及每次用藥的信息、相關(guān)社會(huì)環(huán)境信息。這些信息都會(huì)影響被研究者，并隨著時(shí)間推移而發(fā)生變化。采集的具體數(shù)據(jù)做成電子樣本數(shù)據(jù)庫，包括基因數(shù)據(jù)、生物樣本、電子健康記錄、飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣等。用它們來研究，新的發(fā)病機(jī)制是什么，研究相關(guān)藥物的基因組學(xué)機(jī)制是什么，尋找這個(gè)藥物的靶點(diǎn)在哪里。有關(guān)被研究者的情況和行為數(shù)據(jù)，可能用可穿戴設(shè)備進(jìn)行24小時(shí)的監(jiān)控和采集，比如血壓、步行時(shí)間和路程等，為以后的大數(shù)據(jù)分析奠定基礎(chǔ)。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的隊(duì)列研究是要弄清一個(gè)人如何對特定于他們的基因藥物作出反應(yīng)，從分子水平上去研究每個(gè)人的基因與藥物關(guān)系，識(shí)別和預(yù)測疾病的發(fā)展情況，把個(gè)人信息與環(huán)境結(jié)合起來考慮，用互聯(lián)移動(dòng)技術(shù)進(jìn)行跟蹤，去發(fā)現(xiàn)各種罕見病的發(fā)展過程。

未來，研究者將基于這些數(shù)據(jù)做以下幾項(xiàng)工作：（1）新的疾病發(fā)病機(jī)制研究；（2）高級(jí)藥物基因組學(xué)研究——尋找靶向藥物；（3）建立新的疾病分類體系；（4）通過移動(dòng)設(shè)備干預(yù)和指導(dǎo)健康行為。

最早提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念也許是在2001年末，當(dāng)時(shí)美國醫(yī)學(xué)院發(fā)表了一個(gè)《向著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)邁進(jìn)》的報(bào)告，首次提到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。其要點(diǎn)是基于對癥用藥，需要對疾病進(jìn)行重新分類，建立新的分類方法，其中與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最相關(guān)的內(nèi)容主要是人類基因組學(xué)研究。2012年，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)又被認(rèn)為是一種方法或者途徑，即通過臨床、分子生物學(xué)、環(huán)境行為學(xué)這些數(shù)據(jù)，重新認(rèn)識(shí)疾病的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的藥物和疫苗，并且通過各種手段，進(jìn)行干預(yù)、預(yù)防和治療。

最近，NIH對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的遠(yuǎn)景規(guī)劃是：為個(gè)人“量身定做”健康維護(hù)方法，包括疾病預(yù)防、風(fēng)險(xiǎn)評估、疾病診斷、治療以及隨訪，因?yàn)槊總€(gè)人的健康基礎(chǔ)不一樣，基因組不一樣。戴魁戎院士就比喻說：骨科醫(yī)生要給患者換一個(gè)關(guān)節(jié)，只要通過X射線測量好關(guān)節(jié)的尺寸，通過3D打印技術(shù)打印出一個(gè)新關(guān)節(jié)，這個(gè)關(guān)節(jié)就完全與患者個(gè)人的情況相匹配，今后也許可以打印一個(gè)心臟出來進(jìn)行置換。這將是一種精準(zhǔn)治療。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

對測序結(jié)果分析能力的挑戰(zhàn)

雖然現(xiàn)在DNA測序比較快了，只要幾個(gè)小時(shí)就可以測出來，但要從測序當(dāng)中分析出，是哪一個(gè)基因改變了，為什么會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，基因又怎樣與環(huán)境因素共同起作用而引起發(fā)病，就必須從大量數(shù)據(jù)里像大海撈針一樣梳理出原委來。因此，解讀測序結(jié)果是件很困難的事，費(fèi)用更大。這是個(gè)挑戰(zhàn)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的平臺(tái)不但涉及基因組測序，還涉及蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等各種組學(xué)，以及疾病人群、健康人群和環(huán)境因素等大數(shù)據(jù)，造成前期費(fèi)用多、產(chǎn)品成本高，因而也擔(dān)心本來的常見病變成小眾化病，治療費(fèi)用增高由誰來買單的問題。

生命倫理學(xué)問題的挑戰(zhàn)

隨著患者生物數(shù)據(jù)的不斷積累，個(gè)人隱私保護(hù)問題會(huì)越來越突出。國家相關(guān)部門也在討論，如何把這個(gè)問題列入“十三五”規(guī)劃中做進(jìn)一步研究。

我們不能一窩蜂都搞精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，要關(guān)注生命科學(xué)發(fā)展的長遠(yuǎn)規(guī)劃。我們國家的生命科學(xué)研究這幾年來走得比較前沿，很多方面都在做，包括有爭議的問題。比如在基因修飾問題上，黃軍就用一個(gè)廢棄的胚胎進(jìn)行了基因修飾新方法的探索，雖然這個(gè)方法好，很實(shí)用，但是他觸碰了一個(gè)非常敏感的倫理問題。文章一發(fā)表引起全球轟動(dòng)，深受指責(zé)。

這個(gè)問題和以前的克隆人問題一樣，是非常敏感的?？寺∈呛芎玫募夹g(shù)，可以用來治病救人，但也帶來了一些倫理、法律與社會(huì)問題。在克隆羊出來以后，教皇和美國政府曾給WHO施加了很大壓力，希望WHO表態(tài)禁止這一技術(shù)的應(yīng)用，筆者當(dāng)時(shí)負(fù)責(zé)召集了全球?qū)＜矣懻撨@一問題?？寺〖夹g(shù)其實(shí)早就在用了，很多疫苗或藥物都在用這一技術(shù)，沒有倫理問題。但在當(dāng)時(shí)對如何將克隆技術(shù)用到人類生殖上就產(chǎn)生了很敏感的倫理問題。為此不得已把克隆分成了生殖性克隆和治療性克隆，沒有把克隆技術(shù)一棍子打死，繼續(xù)支持了以治療為目的進(jìn)行克隆研究。

行政管理機(jī)制方面的挑戰(zhàn)

NIH在2011年介紹過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，現(xiàn)在講精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。其實(shí)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)也要靠轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)支撐，因?yàn)獒t(yī)學(xué)研究成果要轉(zhuǎn)入臨床應(yīng)用，中間有一道鴻溝，其間的橋梁就是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。美國有個(gè)很好的行政機(jī)制，國立衛(wèi)生研究院（NIH）和食品藥品管理局（FDA）攜手一起做事情。在我國如果把干細(xì)胞的研究與臨床應(yīng)用作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個(gè)實(shí)例來看，就沒有那樣順暢，雖然衛(wèi)計(jì)委和國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）也成立了辦公室和專家委員會(huì)，四年過去了，進(jìn)行了多次的研究與討論、多次的網(wǎng)上征集意見，但是至今還沒有正式公布。要把前景看好的干細(xì)胞從基礎(chǔ)研究做到臨床研究，再做到臨床應(yīng)用，沒有部門之間的完美協(xié)作和共識(shí)是很難把轉(zhuǎn)化的橋梁架好的。干細(xì)胞臨床研究的倫理規(guī)范、細(xì)胞研究的質(zhì)量規(guī)范以及研究基地申請細(xì)則也都有了，希望在相關(guān)部門的通力協(xié)作下，我國的干細(xì)胞研究規(guī)范能早日出臺(tái)，創(chuàng)下轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)開通之先河。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)迎來了個(gè)性化治療的挑戰(zhàn)

基因組學(xué)的開展，以及其他各種組學(xué)的開展，匯集到生物醫(yī)學(xué)研究中就是通過大數(shù)據(jù)來整合信息，形成我們對健康與疾病的知識(shí)。人類基因組學(xué)為什么能夠用于靶向治療與個(gè)性化治療，是因?yàn)榭吹搅怂幬锊涣挤磻?yīng)的問題，將其降到最低限度，使病人得到最大好處，并且正確指導(dǎo)用藥和劑量，因?yàn)槊總€(gè)人的藥物代謝過程是不一樣的。

生物醫(yī)學(xué)發(fā)展與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

將基因組學(xué)成果用于個(gè)性化治療，進(jìn)行預(yù)防和診斷疾病，僅僅是21世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個(gè)方面。要做的事情還很多，現(xiàn)代醫(yī)療的發(fā)展涉及生物數(shù)據(jù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)踐等環(huán)節(jié)，這只是一個(gè)方面；可穿戴設(shè)備的產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域也應(yīng)該關(guān)注，這是一個(gè)很大的市場，要考慮怎樣通過互聯(lián)網(wǎng)和生物技術(shù)的進(jìn)一步融合來把它做大做強(qiáng)。

2014年召開的第九屆國際基因組學(xué)大會(huì)，主要議題是“IT+BT”，IT是信息技術(shù)，BT是生物技術(shù)。21世紀(jì)是信息技術(shù)和生物技術(shù)的融合，兩者融合可以產(chǎn)生很大的發(fā)展空間。

在21世紀(jì)的生物醫(yī)學(xué)發(fā)展中，先是生物芯片的發(fā)展，通過芯片可以做很多檢測；之后是3D打印，現(xiàn)在又有了利用“達(dá)·芬奇機(jī)器人”進(jìn)行高難度的手術(shù)。雖然“機(jī)器人”還要由醫(yī)生操作，但對某些手術(shù)適應(yīng)證效果更好、更精確。在很多慢性病的管理中，也可以用可穿戴設(shè)備記錄和監(jiān)測生物信息數(shù)據(jù)并隨時(shí)傳輸出去。做到隨時(shí)監(jiān)控。還有遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)和遠(yuǎn)程會(huì)診。在醫(yī)學(xué)教學(xué)上，虛擬人的應(yīng)用在很多醫(yī)學(xué)院校的學(xué)生培訓(xùn)中也非常重要。

合成生物學(xué)可以通過生物技術(shù)把某種基因轉(zhuǎn)入另一種生物，讓它產(chǎn)生我們所需要的東西。譬如產(chǎn)生青蒿素的植物本來生長在廣西，把這個(gè)植物移植到非洲，它就產(chǎn)生不了合格的青蒿素，因?yàn)橥寥莱煞指淖兞恕，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)可以把植物中產(chǎn)生青蒿素的相關(guān)基因轉(zhuǎn)到大腸桿菌中去，大腸桿菌就可以生產(chǎn)青蒿素了，而且成本很低。另外可以通過合成生物學(xué)生產(chǎn)生物燃料以及疫苗、抗生素等藥物。合成生物學(xué)通過使用改良的微生物可以清潔水源、治理污染，或者生產(chǎn)食品。但是也有人擔(dān)心，怕弄出一種我們沒有辦法控制的微生物。這里又涉及合成生物學(xué)的倫理與安全問題。

聯(lián)合國教科文組織認(rèn)為，干細(xì)胞研究、基因檢測和克隆技術(shù)，這些生命科學(xué)發(fā)展帶來的新技術(shù)，為改善人類健康做出了巨大貢獻(xiàn)，但也給文化、法律和倫理以及整個(gè)人類社會(huì)帶來了前所未有的影響，用一個(gè)詞概括這一主題，那就是生命倫理學(xué)。我國近三十年來在生命倫理學(xué)領(lǐng)域有了很大發(fā)展，我們的生命科學(xué)技術(shù)在國際上走到了前沿，并且在努力彌補(bǔ)相對落后的生命倫理規(guī)范。

最近一次在北京召開的香山會(huì)議，討論的主題是會(huì)聚技術(shù)，包括納米技術(shù)、生物技術(shù)、信息技術(shù)、認(rèn)知技術(shù)等。會(huì)聚技術(shù)關(guān)系到生物科學(xué)、藥物開發(fā)、醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、交通、環(huán)境以及軍事科學(xué)，目前在軍事上已運(yùn)用得很多，比如納米科技和神經(jīng)科學(xué)。有用納米材料做成像蚊子般大小的飛行器，可以用它們來拍照片，控制監(jiān)測敵方士兵，今后有可能發(fā)展到可以解讀人的思維。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是值得重視的，也要看到整個(gè)生物醫(yī)學(xué)中發(fā)展的主流方向。我們必須認(rèn)識(shí)自己和先進(jìn)國家相比存在一定差距；在IT、BT融合技術(shù)上，我們還有很多倫理、法律、社會(huì)問題的應(yīng)對機(jī)制沒有真正地充實(shí)起來。希望科學(xué)家、倫理學(xué)家和政府管理部門共同來關(guān)注這些問題。只有這三方面聯(lián)合起來形成良性互動(dòng)，才能把相關(guān)的問題解決好，把我國的科技引向健康發(fā)展的道路。