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      屠呦呦“三無(wú)”女科學(xué)家的科研之路

      2015-05-30 01:09:03
      藍(lán)盾 2015年12期
      關(guān)鍵詞:三無(wú)抗瘧青蒿

      “屠老師最近幾天都沒(méi)怎么接受媒體采訪了,她說(shuō)‘該說(shuō)的她都已經(jīng)說(shuō)過(guò)了?!?0月9日,中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所工作人員對(duì)記者說(shuō)。

      伴隨著成為第一位獲得諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)的中國(guó)本土科學(xué)家、第一位獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的華人科學(xué)家,中國(guó)女科學(xué)家屠呦呦一夜之間被推至全球輿論的前臺(tái)。

      沒(méi)有預(yù)告、沒(méi)有通知,屠呦呦在家中通過(guò)電視得知了自己摘取諾獎(jiǎng)的消息。那之后的幾天,這位85歲高齡的退休教授,一直在迎接鮮花和掌聲。前來(lái)祝賀的人們,甚至在她家門(mén)口的電梯外排起了二十多米的長(zhǎng)隊(duì)?!耙幌伦庸剂耍ㄖZ獎(jiǎng))這個(gè)消息,對(duì)我來(lái)說(shuō)也是比較突然的?!?0月8日,屠呦呦參加了由國(guó)家衛(wèi)計(jì)委、國(guó)家中醫(yī)藥管理局舉辦的慶功座談會(huì),這也是她自獲獎(jiǎng)后首次在公開(kāi)場(chǎng)合亮相。

      在短短12分鐘的發(fā)言里,這位被戲稱為沒(méi)有博士學(xué)位、留洋背景和院士頭銜的“三無(wú)”女科學(xué)家強(qiáng)調(diào),諾貝爾獎(jiǎng)榮譽(yù)屬于團(tuán)隊(duì)、屬于國(guó)家:“2015年的諾貝爾獎(jiǎng)是屬于中國(guó)的榮譽(yù),同時(shí)也標(biāo)志著中醫(yī)藥研究得到了國(guó)際科學(xué)界的關(guān)注和認(rèn)同,這是一個(gè)較高的認(rèn)可?!?img alt="" src="https://cimg.fx361.com/images/2024/04/14/qkimagesladuladu201512ladu20151226-1-l.jpg"/>

      上世紀(jì)七十年代,經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的試錯(cuò)之路,屠呦呦帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了青蒿素;經(jīng)過(guò)四十多年驗(yàn)證,這一成果拯救了數(shù)萬(wàn)人的生命,并終因此斬獲諾獎(jiǎng)。然而,屠呦呦的科研之路并未也從未止步于此。

      1981年,一場(chǎng)關(guān)于青蒿素的國(guó)際會(huì)議在北京召開(kāi)。彼時(shí),青蒿素在世界舞臺(tái)上嶄露頭角。會(huì)議主席、世界衛(wèi)生組織瘧疾化療科學(xué)工作組阿南德教授高興地說(shuō):“青蒿素的獨(dú)特結(jié)構(gòu)和抗瘧作用方式,是和任何已知的抗瘧藥毫無(wú)雷同之處,這就為今后設(shè)計(jì)合成新抗瘧藥提供了新思路?!?/p>

      青蒿素的最終命運(yùn)被阿南德言中。瑞典斯德哥爾摩當(dāng)?shù)貢r(shí)間2015年10月5日中午11時(shí)30分,2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)在當(dāng)?shù)氐目_琳斯卡醫(yī)學(xué)院揭曉,愛(ài)爾蘭醫(yī)學(xué)研究者威廉·坎貝爾、日本學(xué)者Satoshi Omura以及中國(guó)藥學(xué)家屠呦呦榮獲了該獎(jiǎng)項(xiàng)。

      “屠呦呦是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)青蒿素對(duì)瘧疾寄生蟲(chóng)有出色療效的科學(xué)家……瘧疾感染每年接近2億人。青蒿素被用于所有瘧疾肆虐的地區(qū)。當(dāng)青蒿素與其他藥物聯(lián)合使用治療時(shí),可以減少超過(guò)20%因?yàn)榀懠捕鸬乃劳?。僅在非洲,這就意味著每年有10萬(wàn)人被救?!边@是諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)給出的獲獎(jiǎng)理由。

      早在2011年9月,屠呦呦就已獲得被譽(yù)為諾貝爾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),她也因此成為諾獎(jiǎng)的重要人選。

      1972年11月,屠呦呦課題組就獲得了抗瘧有效組分青蒿素單體化合物。2015年10月,國(guó)際學(xué)術(shù)界傳來(lái)了遲到33年的認(rèn)可。

      “回憶當(dāng)年,中醫(yī)研究院的團(tuán)隊(duì)為發(fā)現(xiàn)青蒿素所做的艱苦奮斗,是令人感動(dòng)的,因?yàn)槟菚r(shí)候是文化大革命(時(shí)期)……抗瘧研究為人類健康貢獻(xiàn)了來(lái)自中國(guó)中醫(yī)藥和現(xiàn)代科學(xué)相結(jié)合(研究而來(lái))的青蒿素,這是傳統(tǒng)中醫(yī)藥送給世界人民的一份禮物?!蓖肋线系馈?/p>

      誠(chéng)如斯言。青蒿素的成果,出自40多年前一個(gè)被命名為“523任務(wù)”的瘧疾防治科研項(xiàng)目。那支科研團(tuán)隊(duì),包括中國(guó)7個(gè)省市、60多家科研機(jī)構(gòu)、超過(guò)500名科研人員。

      上世紀(jì)60年代,瘧疾肆虐東南亞。當(dāng)時(shí)正值越南戰(zhàn)爭(zhēng),能否抵抗瘧疾,甚至成為越南戰(zhàn)場(chǎng)上美越雙方的“勝負(fù)手”。越南向中國(guó)尋求幫助,而當(dāng)時(shí)的中國(guó),瘧疾也仍是一種惡性傳染病,1969年到1971年是高發(fā)年,其中1971年就有四千多萬(wàn)人感染瘧疾。

      1967年5月23日,中國(guó)人民解放軍總后勤部和國(guó)家科委在北京召開(kāi)抗藥性惡性瘧疾防治全國(guó)協(xié)作會(huì)議,制定了三年科研規(guī)劃。防治抗藥性惡性瘧疾被定性為一項(xiàng)援外戰(zhàn)備的緊急軍工項(xiàng)目,以5月23日開(kāi)會(huì)日期為代號(hào),稱為“523任務(wù)”,一直沿用下來(lái)。

      彼時(shí),國(guó)家正處在“文化大革命”的動(dòng)亂之中。在那個(gè)狂熱的年代,正常的科研工作幾乎陷于停頓癱瘓。而抗瘧疾研究項(xiàng)目的軍事背景,卻讓它能夠集中全國(guó)醫(yī)藥科研力量,迅速地開(kāi)展起來(lái)。

      “523任務(wù)”中醫(yī)藥協(xié)作組最先在針灸和中藥兩個(gè)方向上進(jìn)行探索。中醫(yī)藥協(xié)作組遍尋古方、民間諺方、秘方,同時(shí)重點(diǎn)確定了10種有明確治療瘧疾作用的中草藥,利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和化學(xué)技術(shù)進(jìn)行分析研究。不過(guò),這顯然不是一朝之功。

      用針灸治療瘧疾的設(shè)想則很快被實(shí)踐否定。接替他們的,是由屠呦呦擔(dān)任組長(zhǎng)的中醫(yī)研究院科研組。

      1930年12月30日,屠呦呦出生于浙江寧波。“呦呦鹿鳴,食野之蒿”,《詩(shī)經(jīng)·小雅》的名句寄托了父母對(duì)她的美好期待。誰(shuí)知詩(shī)句中的“野之蒿”,竟與她結(jié)下了一生情緣。

      1951年,屠呦呦考入北京醫(yī)學(xué)院(現(xiàn)為北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部)藥學(xué)系生藥學(xué)專業(yè),畢業(yè)后被分配到中醫(yī)研究院的中藥研究所工作。由于屠呦呦的專業(yè)屬于西醫(yī),中藥所送她到中醫(yī)學(xué)習(xí)班,用兩年半的時(shí)間系統(tǒng)學(xué)習(xí)中醫(yī)藥。

      1969年,屠呦呦被任命為中藥研究所“523任務(wù)”研究組組長(zhǎng),帶領(lǐng)4名小組成員尋找抗瘧藥物的線索。那一年,她39歲,職稱是助理研究員。

      當(dāng)時(shí),在冶金行業(yè)工作的丈夫李廷釗也同樣忙碌,為了不影響工作,他們咬牙把不到4歲的大女兒送到別家寄住,把尚在襁褓中的小女兒送回寧波老家。

      “大女兒當(dāng)時(shí)接回來(lái)的時(shí)候都不愿叫爸媽,小女兒更是前兩年才把戶口從寧波遷回北京?!崩钔⑨撜f(shuō)。對(duì)于今天家中擺滿女兒和外孫女照片的屠呦呦而言,當(dāng)年的她別無(wú)選擇,因?yàn)椤?23任務(wù)”就是黨和國(guó)家賦予她的使命。

      要在當(dāng)時(shí)設(shè)施簡(jiǎn)陋和信息渠道不暢的條件下、短時(shí)間內(nèi)對(duì)幾千種中草藥進(jìn)行篩選,其難度無(wú)異于大海撈針。

      屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)首先系統(tǒng)整理歷代本草醫(yī)籍,四處走訪老中醫(yī),連群眾來(lái)信都不放過(guò),終于在2000多種藥方中整理出一張含有640多種草藥、包括青蒿在內(nèi)的《抗瘧單驗(yàn)方集》。

      在第一輪的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中,青蒿并沒(méi)有成為屠呦呦重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。那時(shí),她的注意力都集中在了胡椒上。

      這種在中國(guó)極為常見(jiàn)的植物,對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制率達(dá)到了84%。這是一個(gè)很讓人興奮的數(shù)據(jù),但此后的深入研究卻事與愿違。屠呦呦發(fā)現(xiàn),胡椒只能抑制瘧原蟲(chóng)的裂變繁殖,滅殺效果卻非常不理想。

      放棄了胡椒,她把目光又轉(zhuǎn)向了效果并不突出、卻在中醫(yī)藥典籍治瘧藥方中屢屢被提及的青蒿。

      早在公元前2世紀(jì),中國(guó)先秦醫(yī)方書(shū)《五十二病方》已經(jīng)對(duì)植物青蒿有所記載;公元340年,東晉的葛洪在其撰寫(xiě)的中醫(yī)方劑《肘后備急方》一書(shū)中,首次描述了青蒿的抗瘧功能;李時(shí)珍的《本草綱目》則說(shuō)它能“治瘧疾寒熱”。

      但是,當(dāng)屠呦呦利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法檢驗(yàn)青蒿提取物的抗瘧能力時(shí),結(jié)果卻并不理想,最初,青蒿提取物對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制率為68%,但效果極不穩(wěn)定,有一次實(shí)驗(yàn),它的抑制率只有12%。

      為什么在實(shí)驗(yàn)室里青蒿的提取物不能很有效地抑制瘧疾?為什么同樣的提取物卻得出千差萬(wàn)別的結(jié)果?屠呦呦一時(shí)找不到答案。她重新翻出古代醫(yī)學(xué)典籍,一本一本仔細(xì)翻查。直到1971年下半年的一天,東晉葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話觸發(fā)了她的靈感:“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之。”

      絞汁使用的辦法,和中藥常用的煎熬法不同。這是不是為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞?一個(gè)閃念,推開(kāi)了緊鎖青蒿素奧秘的大門(mén)。

      此后的情節(jié)被眾多的講述者概括為:屠呦呦用沸點(diǎn)只有53℃的乙醚,成功提取了青蒿素。

      其實(shí),提取青蒿素實(shí)驗(yàn)的真實(shí)過(guò)程是繁復(fù)冗雜的。

      在2009年出版的專著《青蒿及青蒿素類藥物》中,屠呦呦提到了當(dāng)時(shí)的一系列實(shí)驗(yàn)。這本專業(yè)性極強(qiáng)的書(shū)籍中記載的實(shí)驗(yàn)過(guò)程,穿插著大量的化學(xué)分子式、專業(yè)術(shù)語(yǔ)和數(shù)據(jù),在外行人看來(lái)如同“天書(shū)”。

      書(shū)中,只有幾句高度概括的綱領(lǐng)性描述能夠大致明白,讀起來(lái)亦頗為艱澀:“青蒿成株葉制成水煎浸膏,95%乙醇浸膏,揮發(fā)油無(wú)效。乙醇冷浸,控制溫度低于60℃,鼠瘧效價(jià)提高,溫度過(guò)高則無(wú)效。乙醚回流或冷浸所得提取物,鼠瘧效價(jià)顯著增高且穩(wěn)定?!?/p>

      據(jù)屠呦呦回憶,“那時(shí)藥廠都停工,只能用土辦法,我們把青蒿買(mǎi)來(lái)先泡,然后把葉子包起來(lái)用乙醚泡”。1971年10月4日,一雙雙眼睛緊張地盯著191號(hào)青蒿提取物樣品抗瘧實(shí)驗(yàn)的最后成果。隨著檢測(cè)結(jié)果的揭曉,整個(gè)實(shí)驗(yàn)室都沸騰了:該樣品對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制率達(dá)到了100%!

      “經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn),用乙醚制取的提取物,對(duì)鼠虐猴虐的抑制率達(dá)到了100%。為了確保安全,我們?cè)嚨阶约荷砩?,大家都愿意試毒?!蓖肋线险f(shuō)。當(dāng)時(shí),在青蒿素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí),屠呦呦曾出現(xiàn)過(guò)轉(zhuǎn)氨酶升高等現(xiàn)象。老伴李廷釗至今都記得,那段時(shí)間屠呦呦每天回家一身的酒精味,因自己親自服藥試驗(yàn),導(dǎo)致肝中毒。

      用乙醚制取的是一種黑色、膏狀的青蒿抗瘧物質(zhì)粗提物,離最終的青蒿素晶體尚有一段距離,但確定無(wú)疑的是,打開(kāi)最后寶藏的鑰匙找到了。

      1972年,該成果得到重視,研究人員后從這一提取物中提煉出抗瘧有效成分青蒿素。項(xiàng)目辦公室認(rèn)為,這一成果“必須到海南臨床去看一看到底效果如何”。

      在海南的高溫酷暑下,屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)親自喂患者藥物,整日守在病床旁邊觀察患者反應(yīng)及瘧原蟲(chóng)血片檢查的結(jié)果,終于在極困難的情況下取得了首次30例患者痊愈的成功案例。

      “(匯報(bào)這30例后)很震撼,很多單位都想做這件事。那很好,大家都來(lái)做。比如說(shuō)資源的問(wèn)題,青蒿素,云南、山東有些資源。資源好了,條件也可以簡(jiǎn)化一點(diǎn),等等一系列(問(wèn)題都逐步解決)。”屠呦呦說(shuō)。

      1972年到1973年,青蒿素研究捷報(bào)頻傳。接下來(lái)的問(wèn)題是:青蒿素到底是什么化合物?

      這個(gè)難題交給了時(shí)任中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員周維善。在吳照華和吳毓林兩位助手的幫助下,周維善最終測(cè)定出青蒿素的結(jié)構(gòu),為一個(gè)罕見(jiàn)的含有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu),而且,這個(gè)藥物的分子中不含氮,突破了60多年來(lái)西方學(xué)者對(duì)“抗瘧化學(xué)結(jié)構(gòu)不含氮(原子)就無(wú)效”的醫(yī)學(xué)觀念。

      青蒿素的結(jié)構(gòu)被寫(xiě)進(jìn)有機(jī)化學(xué)合成的教科書(shū)中,奠定了今后所有青蒿素及其衍生藥物合成的基礎(chǔ)。

      1978年11月,全國(guó)“523任務(wù)”領(lǐng)導(dǎo)小組召開(kāi)青蒿素治療瘧疾科研成果鑒定會(huì),宣告了青蒿素的誕生。1984年,科學(xué)家們實(shí)現(xiàn)了青蒿素的人工合成。

      2011年,美國(guó)拉斯克獎(jiǎng)將青蒿素列為“20世紀(jì)后半葉最偉大的醫(yī)藥學(xué)創(chuàng)舉”,獎(jiǎng)杯頒給了青蒿素的第一個(gè)發(fā)現(xiàn)者屠呦呦,這也是所有參與“523任務(wù)”的科研工作者的榮譽(yù)。

      “屠老師并不關(guān)注她的研究在中醫(yī)中藥領(lǐng)域的歸屬問(wèn)題,也不關(guān)注對(duì)中醫(yī)是不是科學(xué)的爭(zhēng)論,她在心里堅(jiān)信,傳統(tǒng)醫(yī)藥是個(gè)寶庫(kù),而現(xiàn)代科技可以提高中藥療效?!蓖鯘M元眼中的屠呦呦,是一位在科研生涯中將中藥現(xiàn)代化作為畢生追求的醫(yī)藥科學(xué)工作者。

      王滿元現(xiàn)為首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院中藥藥劑學(xué)系系主任。作為屠呦呦的關(guān)門(mén)弟子,他也是屠呦呦帶過(guò)的唯一一位博士生。

      “青蒿素這個(gè)星星之火,雖然一直在燒,卻并沒(méi)有形成燎原之勢(shì)?!痹谥兴幩铮M管屠呦呦如同一個(gè)傳說(shuō),但真正在做青蒿素研究的人并不多,還是“按任務(wù)定規(guī)?!薄1煌饨缡熘摹扒噍锼匮芯恐行摹币仓皇侵兴幩髽?層的兩間實(shí)驗(yàn)室和一間辦公室。

      1992年,針對(duì)青蒿素成本高、對(duì)瘧疾難以根治等缺點(diǎn),屠呦呦又發(fā)明出雙氫青蒿素這一抗瘧療效為前者10倍的“升級(jí)版”。

      雙氫青蒿素被批準(zhǔn)為一類新藥后,她又將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了青蒿素對(duì)自身免疫性疾病的治療上。研究中她發(fā)現(xiàn),青蒿素對(duì)紅斑狼瘡的治療效果明顯。直到2004年,雙氫青蒿素片獲得藥物臨床研究批件。

      但是,這份批件一直塵封在屠呦呦的辦公桌里。一個(gè)現(xiàn)實(shí)的困境讓她無(wú)法開(kāi)展臨床試驗(yàn)——缺錢(qián)。

      “當(dāng)時(shí),沒(méi)有藥廠愿意提供經(jīng)費(fèi),因?yàn)殡p氫青蒿素對(duì)紅斑狼瘡治療只是增加了藥物的適應(yīng)癥,藥物的制備工藝改變不大,對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō),利潤(rùn)難以保證?!蓖鯘M元說(shuō)。

      此后,屠呦呦多方聯(lián)系相關(guān)藥廠,積極爭(zhēng)取科研立項(xiàng),希望能申請(qǐng)到科研經(jīng)費(fèi),填補(bǔ)臨床試驗(yàn)的巨大投入缺口,但始終無(wú)果。直到拉斯克獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng),這份臨床研究批件才被重新得到關(guān)注。然而,此時(shí)這份落灰批件已經(jīng)過(guò)期。

      “屠老師是一個(gè)特別執(zhí)著、堅(jiān)定、事業(yè)心特別重的人,心無(wú)旁騖?!蓖鯘M元透露,屠老師平時(shí)有做剪報(bào)的習(xí)慣,尤其關(guān)注健康衛(wèi)生領(lǐng)域的重大事件和新聞,經(jīng)常讓他尋找相關(guān)資料補(bǔ)充知識(shí)?!胺堑洹逼陂g,屠呦呦曾與中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院合作,研究青蒿素類藥物對(duì)非典疫情可能的治療效果。

      “他們這一輩科學(xué)家,有著很強(qiáng)的國(guó)家榮譽(yù)感和集體歸屬感,也有著很堅(jiān)定和樸素的科學(xué)信仰。她對(duì)我的影響是潛移默化的,從她身上,我學(xué)到了做科研、在找到你關(guān)注的方向后,就要堅(jiān)定地走完科研道路?!蓖鯘M元說(shuō)。

      中醫(yī)科學(xué)院主樓廣場(chǎng)一側(cè)的墻上,寫(xiě)著1958年毛主席對(duì)中國(guó)衛(wèi)生行業(yè)的期望:“中國(guó)醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大的寶庫(kù),應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘,加以提高?!倍@,也是屠呦呦科研生涯的寫(xiě)照。

      在10月8日的座談會(huì)上,屠呦呦最后說(shuō)道:“我們國(guó)家要深化體制改革等等,正好諾貝爾獎(jiǎng)來(lái)了,在中國(guó)還是第一次,零的突破,很多年輕同志怎么發(fā)揮他們的能力、他們的實(shí)力,形成新的激勵(lì)機(jī)制,這是我的心愿?!?/p>

      而面對(duì)“十二月是否會(huì)去瑞典領(lǐng)獎(jiǎng)”的問(wèn)題,屠呦呦依然直言快語(yǔ):“我的腰不好。醫(yī)生讓我盡快做手術(shù)。感覺(jué)怎樣,到十二月再說(shuō)。我沒(méi)有告訴他們,我一定會(huì)去。我沒(méi)向他們做任何保證?!?/p>

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