胡燕霞，柳 毅

法舒地爾對老年慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓的隨機(jī)對照研究

胡燕霞，柳 毅

目的 評價法舒地爾對慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺動脈高壓(PAH)的臨床療效、安全性及其對血漿細(xì)胞因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)及內(nèi)皮素-1(ET-1)表達(dá)的影響。方法 將90例COPD合并PH患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組45例，進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。治療組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，用法舒地爾注射液20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，iv gtt，q24h治療；對照組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，給予生理鹽水20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，iv gtt，q24h治療，兩組療程均為15 d。觀察兩組患者在治療初始以及治療15 d動脈氧分壓(PaO2)、動脈血氧飽和度(SaO2)、平均肺動脈壓(mPAP)及6 min步行試驗(yàn)變化、治療有效率；采用ELISA法測定兩組患者在治療初始以及治療15 d血清IL-1、IL-6、ET-1值的變化。結(jié)果 治療組PaO2、SaO2、平均肺動脈壓、6 min步行試驗(yàn)改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且治療組IL-1、IL-6、ET-1濃度明顯低于治療前(P<0.05)；治療組IL-1、IL-6、ET-1濃度明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 法舒地爾注射液治療COPD合并PAH患者的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，且未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用,其作用機(jī)制可能與法舒地爾注射液能有效降低COPD合并PAH患者血漿IL-1、IL-6及ET-1的水平有關(guān)。

法舒地爾注射液；慢性阻塞性肺疾??；肺動脈高壓；白介素-1；白介素-6；ET-1

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是累及氣道、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管的肺部慢性炎癥。臨床研究表明，其慢性炎癥由多種炎癥介質(zhì)如IL-1、IL-6及ET-1等介導(dǎo)。法舒地爾作為Rho激酶選擇性抑制劑，在臨床上主要用于改善和預(yù)防各種病因?qū)е碌哪X缺血癥狀。自1996年法舒地爾在日本上市以來，其對于肺血管的作用一直受到研究者的廣泛關(guān)注，大量的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明法舒地爾能夠安全有效地治療肺動脈高壓(PAH)。本研究通過隨機(jī)臨床試驗(yàn)，觀察法舒地爾注射液治療COPD合并PAH患者的有效性和安全性。同時觀察法舒地爾注射液對COPD急性加重期患者的血清細(xì)胞因子IL-1、IL-6及ET-1水平的影響，探討法舒地爾治療COPD合并PAH的機(jī)制，為臨床用藥提供評價依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 90例COPD合并PAH患者均系九江市第一人民醫(yī)院呼吸科2011年1月至2012年12月的住院患者。所有患者均簽署臨床試驗(yàn)知情同意書。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前國際推薦超聲心動圖擬診 PAH 的肺動脈收縮壓標(biāo)準(zhǔn)為>40 mmHg，COPD相關(guān)性PAH的定義為：靜息狀態(tài)平均肺動脈壓(mPAP)>25 mmHg或運(yùn)動狀態(tài)mPAP>30 mmHg，重度肺動脈高壓為mPAP>45 mmHg。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者；②符合肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者簽署知情同意書；④患者年齡60～80歲。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 有肺動脈瓣及右室流出道狹窄、三尖瓣病變、下肢功能障礙不能進(jìn)行6 min步行試驗(yàn)(6MWD)、嚴(yán)重肝腎功能損害、體循環(huán)壓較低的患者(血壓<90/50 mmHg)或高血壓患者(血壓>170/110 mmHg)。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計 本試驗(yàn)采用隨機(jī)、單盲對照的臨床藥物試驗(yàn)方法，單盲對象為所有參與本試驗(yàn)的受試者。采用SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)，給定種子數(shù)，由計算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字表，并且選擇與本試驗(yàn)無關(guān)的其他專業(yè)人員按隨機(jī)數(shù)字表將對應(yīng)的分組代碼裝入信封，臨床醫(yī)生選擇符合條件的受試者，按分組代碼將受試者選擇進(jìn)入不同的試驗(yàn)分組。

1.3 治療方法 所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者按照以上方法隨機(jī)分為治療組和對照組，每組45例，療程為15 d，所有受試者均接受基礎(chǔ)治療?；A(chǔ)治療包括：①控制性氧療(2 L/min)；②用頭孢類抗菌藥物作為抗感染藥物治療；③祛痰選用沐舒坦(氨溴索)；④解痙選用多索茶堿。在此基礎(chǔ)治療上，治療組給予法舒地爾注射液20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，iv gtt；對照組給予生理鹽水20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，iv gtt。

1.4 觀測指標(biāo)

1.4.1 治療前與治療15 d后，詳細(xì)詢問患者病史，觀察臨床癥狀、體征，同時行血?dú)夥治鰷y量PaO2、SaO2，心臟彩色超聲測量mPAP，記錄6 min步行距離。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 兩組患者于治療前、治療15 d后抽取外周靜脈血5 mL。采用ELISA法檢測IL-1、IL-6、ET-1，試劑盒由北方免疫試劑研究所提供。

1.4.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效:無明顯紫紺，缺氧癥狀明顯改善，呼吸困難顯著改善，動脈PaO2升高>30 mmHg，超聲心動圖提示肺動脈收縮壓評估下降30～40 mmHg；有效：紫紺減輕，缺氧癥狀輕度改善，呼吸困難較前緩解，PaO2升高>10 mmHg，超聲心動圖提示肺動脈收縮壓評估下降10～20 mmHg；無效：紫紺及呼吸困難無改善，或病情加重。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 2011年l月至2012年12月COPD合并PAH的老年患者90例，其中男68例，女22例。對照組45例，平均年齡(72.4±8.9)歲，有吸煙史24例，病史13～22年，平均19年；治療組45例，平均年齡(75.6±10.1)歲，有吸煙史19例，病史10～23年，平均18年。兩組患者的年齡、性別、病因、病程、病情比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 兩組療效比較 治療組顯效31例，有效12例，無效2例，總有效率95.6%；對照組顯效24例，有效11例，無效10例，總有效率77.8%。治療組總有效率高于對照組(χ2=6.15，P=0.013)。

2.3 兩組治療前后動脈血?dú)?、心臟彩色多普勒比較 治療后，治療組PaO2高于對照組(P=0.00),SaO2高于對照組(P=0.00),平均肺動脈壓低于對照組(P=0.031)。見表1。

2.4 6 min步行試驗(yàn)結(jié)果 治療組6MWD為(245±19)m、(381±32)m，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00)；對照組為(238±16)m、(328±19)m，治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=574.8，P=0.00)。治療后，治療組6MWD較對照組顯著延長(P=0.00)。

2.5 兩組患者治療前后血漿IL-1、IL-6及ET-1水平比較 治療前兩組IL-1、IL-6、ET-1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療15 d后，治療組IL-1、IL-6、ET-1明顯降低(P<0.05)且低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 治療前、后兩組mPAP、PaO2、SaO2比較

表2 治療前、后兩組IL-1、IL-6、ET-1比較

3 討論

COPD發(fā)病率及致殘率均日益增高，有報道，2030年COPD將成為全世界第3大致死性疾病，死亡人數(shù)將接近全球死亡總數(shù)的8.5%，給社會和個人均帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。COPD容易進(jìn)展至PAH，鄒霞英等[2]通過觀察發(fā)現(xiàn)，88例未經(jīng)系統(tǒng)規(guī)范治療的COPD患者，經(jīng)20年隨訪，5年并發(fā)PAH的有9例(10.2%)，10、15、20年分別為24例(27.3%)、32例(35.2%)、36例(40.9%)。COPD合并PAH的主要機(jī)制為缺氧性肺血管收縮、肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)和肺血管重塑。研究表明，慢性缺氧和野百合堿所致大鼠PAH模型以及嚴(yán)重PAH患者肺組織和肺動脈中Rho激酶活性均顯著增高[3-4]。Rho激酶是一種通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞收縮、細(xì)胞遷移、增殖以及凋亡等的酶類，其抑制劑法舒地爾可以滲透入血管平滑肌細(xì)胞，與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，特異地阻斷Rho激酶活性，使收縮的血管平滑肌松弛，減輕肺動脈壓力。

本組數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，對照組治療后，mPAP與治療前比較未見明顯改變，而治療組治療后患者肺動脈高壓明顯改善、動脈血氧分壓增高、6 min步行距離明顯增加。治療前，兩組IL-1、IL-6、ET-1濃度無明顯差異(P>0.05)；治療15 d后，治療組IL-1、IL-6、ET-1濃度明顯降低(P<0.05)，且低于對照組(P<0.05)。這是因?yàn)榉ㄊ娴貭栕鳛镽ho激酶抑制劑，可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮素-1和5-羥色胺降低肺血管肌化及肌動蛋白應(yīng)力纖維形成，改善COPD患者血管內(nèi)皮功能，減少IL-6、ET-1等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而減少縮血管細(xì)胞因子致肺血管收縮[5]；同時，Rho激酶抑制劑能增加eNOS表達(dá)，減少炎性細(xì)胞移行和炎性分子的上調(diào)[6-8]，抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化因子蛋白-l mRNA表達(dá)，降低肺血管收縮和重構(gòu)[9]，增加舒血管因子的表達(dá)，減輕血管的重塑，降低肺動脈壓力，提高患者運(yùn)動耐量，改善患者的生存狀態(tài)[10-11]。法舒地爾可以改善低氧血癥、減少肺部炎癥、恢復(fù)血管內(nèi)皮功能，使內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET-1減少、NO合成增加，肺動脈舒張，血管剪切力減弱，血液對血管壁的壓力減少，因此，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-1、IL-6等細(xì)胞因子減少[12-13]。由于肺動脈壓力下降，患者運(yùn)動耐量增強(qiáng)。

總之，法舒地爾作為一種特殊的Rho激酶抑制劑，在治療COPD繼發(fā)PAH有一定的療效，能有效減少COPD患者外周血IL-1、IL-6、ET-1的濃度，降低患者肺動脈高壓，增加患者的運(yùn)動耐量，提高患者生活質(zhì)量，有望成為一種相對經(jīng)濟(jì)有效的治療PAH的新型藥物。

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Randomized controlled study of the effects of fasudil on elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary arterial hypertension

HU Yan-xia，LIU Yi

(Jiujiang First People′s Hospital，Jiangxi 332000，China)

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of fasudil on patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)with pulmonary arterial hypertension(PAH)and the influence on plasma cytokines interleukin-l(IL-1),interleukin-6(IL-6)and endothelin-1(ET-1).Methods Ninety patients were randomly divided into treatment group(n=45) and control group(n=45).Patients in treatment group received fasudil injection 20 mL+5% glucose injection 250 mL,iv gtt,q24h,patients in control group were given normal saline 20 mL+5% glucose injection 250 mL,iv gtt,q24h.The two groups were treated for 15 days on the basis of basic therapy.The partial pressure of oxygen(PaO2),arterial oxygen saturation(SaO2),mean pulmonary arterial pressure(mPAP)and 6 minute walking distance(6MWD),IL-1,IL-6,ET-1 were detected before and after treatment.Results The treatment group got a significant improvement on PaO2,SaO2,mPAP,6MWD and a lower level of IL-1,IL-6 and ET-1 after treatment(P<0.05).Compared with control group,lower level of IL-1,IL-6 and ET-1 were observed in the treatment group(P<0.05).Conclusion Treatment of fasudil in patients with COPD complicated with PAH achieved better curative effect than control group,which might be correlated with IL-1,IL-6 and ET-1.

Fasudil hydrochloride injection;Chronic obstructive pulmonary disease;Pulmonary arterial hypertension;Interleukin-1;Interleukin-6;ET-1

2014-04-09

江西省九江市第一人民醫(yī)院，江西 332000

10.14053/j.cnki.ppcr.201501031