苯并噻唑類污染物對青?；【鶴67毒性效應(yīng)

李曉，李娜，饒凱鋒，馬梅，王子健

中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心 中國科學(xué)院飲用水科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100085

苯并噻唑類污染物對青?；【鶴67毒性效應(yīng)

李曉，李娜，饒凱鋒，馬梅*，王子健

中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心 中國科學(xué)院飲用水科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100085

以青?；【鶴67為指示生物，結(jié)合96微孔板高通量檢測技術(shù)，測定了10種環(huán)境中常見苯并噻唑類污染物對發(fā)光菌的毒性效應(yīng)。結(jié)果表明，10種苯并噻唑化合物均對發(fā)光菌具有毒性效應(yīng)，其EC50在1.17×10-6～5.43×10-3mol·L-1之間。對其進(jìn)行毒性效應(yīng)排序，發(fā)現(xiàn)巰基取代>氨基>2羥苯基>羧酸乙酯>溴>氟>甲基>氯>甲硫基>苯并噻唑。利用結(jié)構(gòu)化學(xué)描述符和偏最小二乘法，構(gòu)建了苯并噻唑類化合物對Q67發(fā)光菌毒性的定量構(gòu)效關(guān)系模型(QSAR)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氫鍵供體數(shù)量(ND)和極性溶劑可及分子表面積(PSASA)對其毒性具有重要意義。本研究為苯并噻唑類污染物毒性效應(yīng)評價(jià)及其環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)提供了參考。

苯并噻唑；青?；【鶴67；急性毒性；QSAR

苯并噻唑(BT)類化合物是一類近年來高產(chǎn)量化合物，廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)和日常生活中的各個(gè)領(lǐng)域。如被用作輪胎和橡膠的添加劑[1-2]，皮革和造紙業(yè)的殺菌劑[3]，金屬行業(yè)的防腐劑[4]，和醫(yī)藥行業(yè)抗腫瘤劑[5]等，也可成為化工行業(yè)的中間體[2-3,6]。大多BT類化合物易溶于水，這類化合物由于被大量生產(chǎn)和使用，導(dǎo)致其在環(huán)境中廣泛存在，并在工業(yè)、生活和市政污水中均有檢出[7-10]。目前僅有少量研究報(bào)道了BT類物質(zhì)的毒性，例如BT，2-氨基苯并噻唑(ABT)，2-甲硫基苯并噻唑(MTBT)被報(bào)道能夠引起DNA損傷效應(yīng)[11]；2-巰基苯并噻唑(MBT)被確定為大鼠誘變劑[12]；研究證實(shí)BT類物質(zhì)能增加膀胱癌和腸道癌的風(fēng)險(xiǎn)[1,13-14]；也可對多種上皮細(xì)胞產(chǎn)生急性毒性[15]。目前，我國關(guān)于苯并噻唑類對于水生態(tài)環(huán)境污染的研究仍然較少，考慮到它們廣泛的存在，因此對于它們毒性的篩查與評價(jià)就顯得較為重要。

發(fā)光細(xì)菌毒性檢測作為一種操作簡單、反應(yīng)快速[16]、靈敏度高的方法，已被廣泛應(yīng)用于環(huán)境污染物急性毒性的研究。本研究選用朱文杰等[17]分離得到的一種淡水發(fā)光菌——青?；【鶴67(Vibrio qinghaiensis sp. -Q67)為指示生物，來檢測污染物的毒性。該菌具有獨(dú)特的生理特性，在淡水體系中能正常發(fā)光，不需要添加大量的氯化鈉，可直接應(yīng)用于淡水環(huán)境樣品的生物毒性測試[18]。國內(nèi)許多研究者應(yīng)用該菌種建立了新型發(fā)光菌毒性測定方法，已成功用于環(huán)境污染監(jiān)測[19-25]。

定量構(gòu)效關(guān)系模型QSARs(quantitative structure activity relationships, QSARs)，通過建立化合物的生物活性與結(jié)構(gòu)或理化參數(shù)之間的定量關(guān)系，來探求化合物的生物活性[26]。既有助于預(yù)測類似化合物的生物活性，也有助于對化合物的作用機(jī)制進(jìn)行解釋，已被廣泛用于化合物生物活性的預(yù)測和評價(jià)[27-29]。QSARs在環(huán)境科學(xué)和毒理學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也愈加廣泛[30]，為污染物的毒性預(yù)測、機(jī)制研究和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)提供支持。本研究選取10種常見苯并噻唑類化合物作為研究對象，結(jié)合96微孔板高通量檢測技術(shù)，測定了苯并噻唑類化合物對青?；【鶴67的半數(shù)效應(yīng)濃度值EC50，采用偏最小二乘法結(jié)合結(jié)構(gòu)化學(xué)分子描述符構(gòu)建QSAR預(yù)測模型，并對其可能的毒性機(jī)制進(jìn)行解釋。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 主要儀器和試劑

儀器：高壓滅菌鍋(Sanyo公司)、恒溫振蕩搖床(HZQ-F，哈東聯(lián))、百級超凈工作臺(DL-CJ-1F，哈東聯(lián))、Infinite M200酶標(biāo)儀(TECAN)、控溫離心機(jī)(BECKMANJS-21，德國)、恒溫平板搖床(Titramax 1000，Heidolph，德國)、旋渦混合器(MS2，廣州IKAWorks)等。

試劑：10種苯并噻唑類化合物均購自百靈威公司，化合物的純度見表1。

1.2 實(shí)驗(yàn)菌種

選用青?；【鶴67(Vibrio qinghaiensis sp. Nov.)為毒性指示生物,由中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心提供。培養(yǎng)條件參照馬梅等[19]的方法進(jìn)行。

1.3 苯并噻唑類污染物對Q67發(fā)光菌的急性毒性測試

針對目前以上污染物進(jìn)行毒性研究少見報(bào)道的實(shí)際情況，結(jié)合張輝等[24]96微孔板毒性測試方法，青海弧菌Q67為檢測生物，以環(huán)境中檢出率高、備受關(guān)注的10種常見苯并噻唑類化合物為研究對象，進(jìn)行毒性測試。苯并噻唑類污染物對Q67發(fā)光菌的急性毒性測試參照文獻(xiàn)[19-20,24-25]實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行。將各物質(zhì)配成系列濃度梯度，設(shè)空白對照，每個(gè)濃度設(shè)置3個(gè)平行，分別取對照溶液與測試液20 μL于微孔板中，再加入180 μL復(fù)活菌液，反應(yīng)15 min后用酶標(biāo)儀測定各孔的發(fā)光強(qiáng)度(RLU)。以空白對照的RLU的均值(I0)和各濃度的3個(gè)平行樣的RLU的均值(I)計(jì)算樣品對發(fā)光菌發(fā)光的相對抑制率X(%)，每塊板重復(fù)3次以提高測定精度減少隨機(jī)誤差。其中，X(%)=(1-I/I0)×100%

2 結(jié)果(Results)

2.1 10種苯并噻唑類化合物對Q67發(fā)光菌的急性毒性

通過測定10種苯并噻唑類化合物對Q67發(fā)光菌的發(fā)光相對抑制率，用OriginPro 8擬合，這類物質(zhì)對Q67發(fā)光菌的急性毒性均呈現(xiàn)明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系，并且能很好的擬合(見圖1)。依據(jù)擬合的劑量-效應(yīng)曲線，可以得到10種苯并噻唑類化合物的EC50、EC20以及相關(guān)系數(shù)(r)，結(jié)果見表1。從表1中可以看出，苯并噻唑類化合物的EC50在1.17×10-6～5.43×10-3mol·L-1之間；從圖1中可以看出，本文研究的苯并噻唑?qū)τ赒67發(fā)光菌的毒性抑制最小，其次是2-甲硫基苯并噻唑，最大是2-巰基苯并噻唑，這與Reemtsma等[3]研究的BT、MTBT和MBT對于費(fèi)氏弧菌(Vibio fishcheri)的急性水生毒性結(jié)果相一致。

圖1 10種苯并噻唑類化合物的劑量-效應(yīng)曲線Fig. 1 Dose-response curves for 10 benzothiazole and benzothiazole derivatives

表1 10種苯并噻唑類化合物的logistic函數(shù)擬合結(jié)果Table 1 Fitting results of logistic functions for 10 benzothiazole and benzothiazole derivatives

2.2 10種類化合物對Q67發(fā)光菌毒性的QSAR研究

采用軟件MarvinSketch5.8[31]，計(jì)算苯并噻唑類化合物的分子描述符。所計(jì)算的分子描述符包括具體計(jì)算的參數(shù)包括分子體積(V)、最高占有軌道能量(HOMO)、最低空軌道能量(LUMO)、偶極矩(μ)和分子平均極化率(α)、正辛醇/水分配系數(shù)(logD)、氫鍵受體個(gè)數(shù)(NA)、氫鍵供體個(gè)數(shù)(ND)、極性表面積分率、極性溶劑可及分子表面積(PSASA)、分子量(Mw)等。運(yùn)用軟件SIMCA-P 6.0中的PLS創(chuàng)建模型[32]，主成分分析結(jié)果如表2。擬合得到-lgEC50與量化參數(shù)的相關(guān)方程，最優(yōu)模型如下：

-logEC50=1.76+1.25ND+0.02PSASA

ND極指氫鍵供體數(shù)量，PSASA指極性溶劑可及分子表面積。

圖2 10種-logEC50的實(shí)測值與預(yù)測值的擬合圖Fig. 2 Plot of observed against predicted -logEC50 values for 10 benzothiazole and benzothiazole derivatives

表2 變量在QSAR模型中的VIP及PLS權(quán)重Table 2 VIP and PLS weights of variable for QSAR model

注：“W*1”為權(quán)重；“VIP”為投影性指標(biāo)。

Note: W*1, PLS weights; VIP, values of the variable importance in the projection.

3 討論(Discussion)

本文對苯并噻唑類污染物的致發(fā)光菌發(fā)光抑制的研究表明，10種苯并噻唑化合物對發(fā)光菌的毒性效應(yīng)的EC50在1.17×10-6～5.43×10-3mol·L-1之間。本文研究的化合物均含有相同的苯并噻唑環(huán)母體結(jié)構(gòu)，僅取代基類型不同，對目標(biāo)化合物進(jìn)行毒性效應(yīng)排序，發(fā)現(xiàn)巰基取代>氨基>2羥苯基>羧酸乙酯>溴>氟>甲基>氯>甲硫基>苯并噻唑。將理化意義明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)定量構(gòu)效關(guān)系建模研究(QSARs)，可以進(jìn)一步從理論上探討化合物的毒性機(jī)制，并定量研究化合物的結(jié)構(gòu)與毒性間的關(guān)系，是進(jìn)行生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的重要手段[30]。本研究利用偏最小二乘法和結(jié)構(gòu)化學(xué)描述符，構(gòu)建了苯并噻唑類化合物對Q67發(fā)光菌毒性的預(yù)測模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氫鍵供體個(gè)數(shù)(ND)和極性溶劑可及分子表面積(PSASA)和對其毒性具有重要意義(表2)。在表2中，ND和PSASA顯示出十分接近的VIP及PLS權(quán)重，說明2種結(jié)構(gòu)參數(shù)在所建的QSARs模型中具有同樣重要的作用，這2種結(jié)構(gòu)參數(shù)可以共同解釋苯并噻唑類化合物對發(fā)光菌毒性的作用機(jī)制。本文的研究結(jié)果與蘇麗敏等[22]的研究結(jié)果比較相近。

氫鍵供體(ND)反映化合物分子同其它基團(tuán)形成氫鍵時(shí)所能給出的質(zhì)子氫的個(gè)數(shù)，氫鍵結(jié)合是毒物與受體之間的主要作用方式之一[33-34]。在發(fā)光菌體內(nèi)，化合物的毒性作用是通過毒物分子活性中心與發(fā)光菌中螢光素酶這一靶分子相互作用而產(chǎn)生的，黃素單核苷酸作為重要的輔酶[35]，容易與其它分子或基團(tuán)形成氫鍵。許多研究證明，化合物的ND數(shù)量越多，與發(fā)光菌受體中的-OH、-NH或=O、O-等越易于形成氫鍵而增強(qiáng)化合物的毒性[25,36]。本文所研究的化合物的取代基中，氨基(-NH2)、羥基(-OH)和巰基(-SH)等基團(tuán)都易與黃素單核苷酸結(jié)合形成氫鍵，則會阻礙或阻止黃素單核苷酸在氧化和還原形式之間的氫傳遞，使得該輔酶的活性受到抑制，從而使發(fā)光菌的發(fā)光受到抑制。所構(gòu)建的QSAR模型也證明，隨著ND數(shù)量的增加，苯并噻唑類化合物對發(fā)光菌的毒性作用增強(qiáng)。

極性溶劑可及分子表面積(PSASA)與分子的大小和形狀有關(guān)，指極性溶劑體系下可以到達(dá)的化合物的表面積。所構(gòu)建的QSAR模型證明PSASA數(shù)值越大，苯并噻唑類化合物對發(fā)光菌的毒性越高。PSASA在QSAR研究中，表示為空間分子結(jié)構(gòu)描述符參數(shù)，由于10種苯并噻唑類化合物的取代基類型不同，其形狀和大小產(chǎn)生了不同的立體效應(yīng)，從而影響污染物與菌體內(nèi)的靶蛋白的接觸面積和接觸幾率。PSASA數(shù)值越大，污染物與靶位點(diǎn)作用的強(qiáng)度和概率越高，從而顯示出更強(qiáng)的毒性效應(yīng)。

綜上所述，本研究所檢測的10種苯并噻唑類化合物均對Q67發(fā)光菌具有毒性作用。利用偏最小二乘方法構(gòu)建的QSAR模型預(yù)測能力較好、穩(wěn)定性較高，能用來預(yù)測其他苯并噻唑類污染物對Q67發(fā)光菌的毒性效應(yīng)。在所選擇的結(jié)構(gòu)變量中，氫鍵供體數(shù)量和極性溶劑可及分子表面積對其毒性具有重要意義。

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Toxicities of Benzothiazole and Benzothiazole Derivatives (BTs) toVibrioqinghaiensissp. -Q67

Li Xiao, Li Na, Rao Kaifeng, Ma Mei*, Wang Zijian

Key Laboratory of Drinking Water Science and Technology, Research Center for Eco-Environmental Sciences, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100085, China

24 November 2014 accepted 18 December 2014

The acute toxicities of benzothiazole and benzothiazole derivatives (BTs) to Vibrio qinghaiensis sp. -Q67 were tested using 96-well microplate high-throughout method. The results showed that the EC50s of BTs ranged from 1.17×10-6to 5.43×10-3mol·L-1. Among the substituent groups of BTs, mercapto> amino> 2-hydroxyphenyl> nonanoic acid-ethyl ester > bromo> fluorobenzene> methyl > chlororine > methylthio> benzothiazole. Molecular descriptors and partial least squares regression were used to establish quantitative structure-activity relationship (QSAR). The results showed that the number of hydrogen bond donor (ND) and polar solvent-accessiable surface area (PSASA) were important for the toxicities. This study provided some assistance to the toxic assessment and environmental risk assessment of BTs.

benzothiazole; luminescent bacteria; acute toxicity; QSAR

863課題(2014AA06A506)；國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)課題(51290283)

李曉(1982-)，女，實(shí)驗(yàn)助理，研究方向?yàn)樗鷳B(tài)毒理學(xué)，E-mail: lixiao8204@163.com；

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: mamei@rcees.ac.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20141124002

2014-11-24 錄用日期：2014-12-18

1673-5897(2015)2-167-06

X171.5

A

馬梅(1967-)，女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事水生生態(tài)毒理學(xué)研究。

李曉, 李娜, 饒凱鋒, 等. 苯并噻唑類污染物對青?；【鶴67毒性效應(yīng)[J]. 生態(tài)毒理學(xué)報(bào), 2015, 10(2): 167-172

Li X, Li N, Rao K F, et al. Toxicities of benzothiazole and benzothiazole derivatives (BTs) to Vibrio qinghaiensis sp. -Q67 [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2015, 10(2): 167-172 (in Chinese)