田耀華

淺談全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置及其工藝

田耀華

（上海新亞藥業(yè)有限公司，上海201203）

針對需抽真空保護粉針劑的特殊性，闡述了全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置（以真空壓塞機為重點）及其工藝，凸顯了國內(nèi)外此設備獨有的創(chuàng)新性。

全壓塞；抽真空；裝置；工藝

0 引言

類似注射用鹽酸頭孢替安、注射用鹽酸頭孢甲肟等粉針劑，其生產(chǎn)工藝具有特殊性。例如，含有緩沖劑無水碳酸鈉時，其溶解時因產(chǎn)生CO2，故要求密封瓶內(nèi)制成負壓；又如，有氧化性的藥品，其對密封瓶的殘氧量有一定要求。為確保藥品的安全性和有效性，常在抗生素瓶粉體分裝覆膜膠塞全壓入后，再進行抽真空并迅速壓塞密封等操作工藝。

原先靠手使用土制有機玻璃盒進行抽真空與壓塞處理，其均在B級潔凈區(qū)域內(nèi)完成，速度慢、勞動強度大、交叉污染嚴重，且有機玻璃盒不能進行滅菌處理。新版GMP（2010版）頒布后，凡涉及到法定藥品標準中列有無菌檢查項目的產(chǎn)品均歸入無菌生產(chǎn)的管理范圍，此類非最終滅菌產(chǎn)品均需在B級背景下的A級區(qū)域生產(chǎn)，這就需要摒棄原先的手工操作方式，去尋找新的專門設備。然而，經(jīng)查詢科技文獻與相關(guān)展會，國內(nèi)外尚無此專用設備。

我司與相關(guān)制造商溝通協(xié)商后，訂制了一款類似單層凍干機的設備，即全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置，其利用密閉設備產(chǎn)品在A級層流保護下生產(chǎn)，且設備能方便清洗與滅菌。

本文著重通過對全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置（以真空壓塞機為重點）的闡述，介紹我司相關(guān)技術(shù)人員在訂制與試車過程中的相關(guān)創(chuàng)新點。

1 裝置簡介與相關(guān)問題

全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置由真空壓塞機與進出料系統(tǒng)組成，其布置如圖1所示。

1.1 系統(tǒng)工藝

從分裝機出來全壓塞后的抗生素瓶（蓋有覆膜膠塞）→緩沖裝置→進出料系統(tǒng)的整列機理瓶→放框→對排成列的瓶陣自動套框→傳送帶輸送至真空壓塞機小門（開啟）前→經(jīng)進出料系統(tǒng)推桿推進真空壓塞機板層→真空壓塞機小門關(guān)閉→對板層下抗生素瓶抽真空并壓塞→真空壓塞機小門開啟→經(jīng)壓塞后的抗生素瓶由真空壓塞機內(nèi)的推桿推出→脫框→進出料系統(tǒng)緩沖裝置→通過傳送帶傳送到軋蓋機的進料端。其中，脫出的框子由進出料系統(tǒng)硬隔離中的傳送帶返回。

整個過程均在A級層流保護下進行，必要的人工干預均通過硬隔離上的手套進行。

1.2 需解決的相關(guān)問題

由于全壓塞的上膠塞為覆膜膠塞，在進入密閉真空壓塞機內(nèi)完成抽真空并迅速壓塞工藝時，易產(chǎn)生的問題包括：

圖1 全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置布置圖

（1）倒瓶：推瓶或抽真空不均勻時，瓶子傾倒；

（2）跳塞：抽真空瞬間，膠塞躍出瓶口后，無法再回瓶口內(nèi)；

（3）粘塞：真空壓塞機層板在抽真空瞬間吸附膠塞，使膠塞無法再回瓶口內(nèi)，粘在層板上；

（4）由于抽真空瞬間，膠塞離開瓶面時間或距離不同導致整箱內(nèi)每瓶抽真空量不同。

為解決上述問題，且符合相關(guān)法規(guī)要求，我司相關(guān)技術(shù)人員在與制造商交底和反復試車過程中，對此設備進行了創(chuàng)造性地設計改進，并應用于實際生產(chǎn)。

2 真空壓塞機的結(jié)構(gòu)

真空壓塞機的結(jié)構(gòu)與管路簡圖如圖2所示。

圖2 真空壓塞機的結(jié)構(gòu)與管路簡圖

真空壓塞機包括：液壓升降柱、箱體、噴淋球、層板、盛瓶框板組件、推框桿、箱內(nèi)支承板、水泵、前門、過濾器、真空管路、純蒸汽管路、注射用水管路、復壓管路、出水管路。其中：

（1）液壓升降柱：在箱體上方，桿部在箱體內(nèi)，且桿部有不銹鋼波紋管保護。

（2）箱體：為四方形承壓容器。

（3）層板：置于箱體內(nèi)，上平面與液壓升降柱固定，能上下升降。

（4）盛瓶框板組件，如圖3所示：由B1緩沖板、B2螺釘、B3銷、B4底框、B5彈簧、B6彈簧座組成。其中，緩沖板上置有20個螺釘、銷，將其組成盛瓶框板組件的上部分；底框由不銹鋼方鋼制成框，框四周開有20個孔，孔內(nèi)組裝上彈簧與彈簧座，將其組成盛瓶框板組件的下部分。盛瓶框板組件的上部分能插入盛瓶框板組件的下部分。

（5）推框桿：在箱體外面，桿部在箱體內(nèi)，且桿部有不銹鋼波紋管保護。

（6）箱內(nèi)支承板：在箱體內(nèi)的底部上，其上部為平板，下有支承座。

（7）前門：在箱體前面，其由充氣密封條、氣動升降開門機構(gòu)組成。

（8）真空管路：由管路、閥件F1/F2組成，其置于箱體上方。

（9）純蒸汽管路：由管路、閥件F3組成，其置于箱體上方。

（10）注射用水管路：由管路、閥件F4組成，其置于箱體上方。

（11）復壓管路：由管路、閥件F5、過濾器組成，其置于箱體上方，且過濾器出口處于B級潔凈區(qū)內(nèi)。

圖3 盛瓶框板組件結(jié)構(gòu)圖

（12）出水管路：由管路、閥件F6/F7/F9、單向閥F8、水泵組成，其置于箱體底部。

3 梯度法抽真空及其工藝過程

3.1 梯度法抽真空

整個抽真空過程的梯度法抽真空工藝如圖4所示。

圖4 梯度法抽真空工藝流程

3.2 工藝過程

當分裝入粉體且全壓塞的抗生素瓶在A級層流保護下，通過輸送軌道，在機械裝置作用下整列并套入帶緩沖板的盛瓶框板組件內(nèi)，由機械手推入箱體內(nèi)，置于前門上的氣動升降開門機構(gòu)下行，充氣密封條充氣，完成關(guān)門且密封。此時，箱體內(nèi)的層板離瓶塞距離應為1.2倍左右塞高。

3.2.1 抽真空壓塞

3.2.1.1 第1次抽真空

真空管路中，閥件F2打開（F1關(guān)閉），開始抽真空，箱體內(nèi)壓力為0.02 MPa，時間為1 min。此時，盛瓶框板組件內(nèi)的蓋塞抗生素瓶在真空作用下，其膠塞被撥出（即起塞），起塞過程中受緩沖板自重而起到起塞定位力作用，盛瓶框板組件內(nèi)多列抗生素瓶膠塞協(xié)同性起塞，此時膠塞被大部分拔出（未全部撥出瓶口）。

3.2.1.2 第2次抽真空

真空管路中，閥件F2打開（F1關(guān)閉），開始繼續(xù)抽真空，箱體內(nèi)壓力為0.04 MPa，時間為1 min。此時，盛瓶框板組件內(nèi)的蓋塞抗生素瓶在繼續(xù)真空作用下，其膠塞被繼續(xù)撥出（即起塞），起塞過程中受緩沖板自重而起到起塞定位力作用，此時盛瓶框板組件內(nèi)多列抗生素瓶膠塞協(xié)同性起塞，膠塞被全部撥出瓶口。

3.2.1.3 第3次抽真空

真空管路中，閥件F2/F1開啟，開始繼續(xù)抽真空，箱體內(nèi)壓力為0.06 MPa，時間為1 min。此時，盛瓶框板組件內(nèi)的蓋塞抗生素瓶在繼續(xù)真空作用下，瓶內(nèi)的空氣被抽走。抽真空時，受緩沖板重力的阻力作用，膠塞不再繼續(xù)上升，貼合緩沖板表面。1 min后閥件F2/F1同時關(guān)閉。其中，閥件F2/F1同時開啟，是為了平衡真空壓力。

3.2.1.4 第1次壓塞

液壓升降柱帶動層板下行。下行過程中，在壓著緩沖板下行的同時，緩沖板下行壓著膠塞，將膠塞壓入抗生素瓶口中。由于緩沖板下彈簧的緩沖作用，其將平衡盛瓶框板組件內(nèi)膠塞又協(xié)同性地一起壓入抗生素瓶口中。此時膠塞被大部分壓入抗生素瓶口中（未全部壓入）。

3.2.1.5 第1次復壓

復壓管路中，閥件F5打開，復壓管路另一端位于B級潔凈區(qū)，此時潔凈空氣通過過濾器過濾后，進入箱體內(nèi)，箱內(nèi)壓力達0.04 MPa時，閥件F5關(guān)閉。

3.2.1.6 第2次壓塞

液壓升降柱帶動層板繼續(xù)下行。下行過程中，在壓著緩沖板下行的同時，緩沖板下行壓著膠塞，將盛瓶框板組件內(nèi)的膠塞全部壓入抗生素瓶口中。3.2.1.7 第2次復壓

復壓管路中，閥件F5再次打開，復壓管路另一端位于B級潔凈區(qū)，此時潔凈空氣通過過濾器過濾后，進入箱體內(nèi)，箱內(nèi)壓力達0.1 MPa時，閥件F5關(guān)閉。

3.2.1.8 層板復位

液壓升降柱帶動層板上行，使其到達原始位置。同時，層板在緩沖板下彈簧的復位作用下，也使其到達原始位置。

3.2.1.9 開門出料

置于前門上的充氣密封條放氣，氣動升降開門機構(gòu)上行，完成開門。在推框桿作用下，把盛瓶框板組件內(nèi)已抽完真空且壓塞后的抗生素瓶推出箱體。

以此循環(huán)完成生產(chǎn)。

3.2.2 清洗滅菌

在每批次生產(chǎn)完成后，需對箱體內(nèi)部進行清洗滅菌。

3.2.2.1 關(guān)門

置于前門上的氣動升降開門機構(gòu)下行，充氣密封條充氣，完成關(guān)門且密封。

3.2.2.2 清洗

（1）粗洗。打開注射用水管路上閥件，70 ℃注射用水進入噴淋球后，以水壓0.25 MPa對箱體內(nèi)部進行沖洗，時間5 min，關(guān)閉閥件F4，打開出水管路中的閥件F9，污水放入地漏，放水后關(guān)閉閥件F9。（2）浸泡。再次打開注射用水管路上的閥件F4，70 ℃注射用水進入噴淋球后，以水壓0.25 MPa對箱體內(nèi)部放水，放水15 min后，關(guān)閉閥件F4，用水對箱體內(nèi)部浸泡25 min，打開出水管路中的閥件F6，開啟出水管路中的水泵與閥件F7，使污水快速放入地漏。（3）漂洗。再次打開注射用水管路上的閥件F4，以水壓0.25 MPa對箱體內(nèi)部進行沖洗，時間5 min，關(guān)閉閥件F4，打開出水管路中的閥件F9，污水放入地漏，放水后關(guān)閉閥件F9。

3.2.2.3 滅菌

（1）打開真空管路中的閥件F2，對箱體抽真空1次，時間3 min，抽完后關(guān)閉閥件F2。

（2）打開純蒸汽管路中的閥件F3，用純蒸汽對箱體進行滅菌，滅菌工作參數(shù)：壓力1.06 MPa、溫度122 ℃、滅菌時間30 min。

3.2.2.4 干燥

滅菌后，打開出水管路中的閥件F9，冷凝水放入地漏，放水后關(guān)閉閥件F9。打開真空管路中的閥件F2，對箱體抽真空2次，每次時間3 min，抽完后關(guān)閉閥件F2。

4 結(jié)語

針對需抽真空保護粉針劑的特殊性，本文闡述了全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置（以真空壓塞機為重點）及其工藝。此裝置的特點：通過梯度法抽真空工藝，即3次抽真空、2次壓塞、2次復壓工藝，依托盛瓶框板組件對整框全壓塞后的抗生素瓶在抽真空、壓塞過程中保持平衡與協(xié)同，實現(xiàn)對全壓塞后的抗生素瓶抽真空并迅速壓塞，使得瓶內(nèi)藥品處于真空狀，且抽真空過程均在A級層流保護下的密閉設備進行，確保對類似注射用鹽酸頭孢替安、注射用鹽酸頭孢甲肟粉針劑瓶裝產(chǎn)品殘氧量的控制。該裝置屬國內(nèi)外僅有的設備，是我司相關(guān)技術(shù)人員在此方面的創(chuàng)新先例，現(xiàn)已申請了發(fā)明專利（201410430206.8）。

2015-07-31

田耀華（1960—），男，上海人，高級工程師，《機電信息·制藥裝備》編審，研究方向：制藥工程及制藥裝備的應用與技術(shù)。