薛爽　劉永軍

摘要：

[目的]系統(tǒng)評(píng)價(jià)鈣泊三醇倍他米松復(fù)合制劑治療尋常型銀屑病的療效及安全性。[方法]通過檢索國(guó)內(nèi)外2000-2014年發(fā)表的關(guān)于鈣泊三醇倍他米松治療尋常型銀屑病的中英文文獻(xiàn)，并對(duì)納入文獻(xiàn)使用Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析。[結(jié)果]共檢索文獻(xiàn)48篇，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)6篇（中文3篇，英文3篇）進(jìn)行分析，結(jié)果表明治療組鈣泊三醇倍他米松復(fù)合制劑的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組單用維生素D衍生物，且安全性更好。

關(guān)鍵詞：

鈣泊三醇倍他米松；效果；安全性；meta分析

中圖分類號(hào)：

F27

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：16723198（2015）08007804

銀屑病為慢性、復(fù)發(fā)性、炎性皮膚疾??；其特征是在紅斑上反復(fù)出現(xiàn)多層銀白色干燥鱗屑，出現(xiàn)大小不等的丘疹，紅斑，表面覆蓋著銀白色鱗屑，邊界清楚，好發(fā)于頭皮、四肢伸側(cè)及背部。在銀屑病的四種分型中（尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型及紅皮病型銀屑?。?，以尋常型銀屑病最為常見，約占發(fā)病人口的98%以上，目前世界范圍內(nèi)尚無治療措施可根治銀屑病，加之其頑固性和復(fù)發(fā)性，嚴(yán)重影響了病人的生存質(zhì)量（Health-related Quality of Life， HRQoL）。

銀屑病治療方案包括外用藥治療、物理療法、系統(tǒng)療法、生物制劑、中醫(yī)中藥以及心理療法。對(duì)于尋常型銀屑病而言，外用藥治療是最常見的療法。近些年，臨床實(shí)踐表明，鈣泊三醇倍他米松復(fù)方制劑，不但可以提高療效，還可減少長(zhǎng)期使用激素類藥物所造成的副作用，被臨床上越來越多的醫(yī)生接受、采用，患者的依從性也有所增高。

本研究將對(duì)迄今為止鈣泊三醇倍他米松復(fù)方制劑治療尋常型銀屑病的隨機(jī)控制試驗(yàn)（Randomized Controlled Trials，RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以評(píng)估鈣泊三醇倍他米松復(fù)方制劑治療尋常型銀屑病的療效和安全性，為臨床用藥提供一定指導(dǎo)，為后續(xù)相關(guān)研究提供相關(guān)基礎(chǔ)。

1材料來源與研究方法

1.1文獻(xiàn)檢索

檢索CNKI（2000-2014），萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息鏡像系統(tǒng)（2000-2014），Springer Link數(shù)據(jù)庫(kù)，Elsevier數(shù)據(jù)庫(kù)，PubMed及clinicaltrials.gov，以“鈣泊三醇倍他米松（calcipotriol，Calcipotriene/betamethasone）”或“得膚寶（Daivobex，Dovobex）”與“銀屑?。≒soriasis）”為檢索詞及邏輯關(guān)系詞。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），含有治療組和對(duì)照組。

（2）研究對(duì)象：第一，符合尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；第二，門診或住院患者；第三，性別不限，皮損部位主要包括頭部、軀干及四肢；第四，近4周內(nèi)未接受過其他銀屑病治療方案干預(yù)；第五，患者知情同意。

（3）干預(yù)措施：治療組為鈣泊三醇倍他米松復(fù)方制劑外用；對(duì)照組單用維生素D衍生物。

（4）產(chǎn)出與不良反應(yīng)指標(biāo)：第一，臨床觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：使用PASI評(píng)分。病情嚴(yán)重程度按輕度、中度、中度和極重度分別計(jì)1、2、3、4分，PASI改善率=（治療前總積分-治療后總積分）治療前總積分*100%。當(dāng)PASI改善率≥75%，則為有效，稱為PASI 75達(dá)成，以PASI 75達(dá)成為主要指標(biāo)。第二，不良反應(yīng)發(fā)生情況。

（5）基線數(shù)據(jù)：產(chǎn)出數(shù)據(jù)和基線數(shù)據(jù)完整，或具有產(chǎn)出數(shù)據(jù)與基線數(shù)據(jù)的差值，若沒有基線數(shù)據(jù)則需有基線可比性說明。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）回顧性研究、觀察性研究、綜述等非RCT類研究。

（2）若出現(xiàn)重復(fù)發(fā)表的研究，則保留最近年份的。

（3）產(chǎn)出指標(biāo)不符合要求。

1.3數(shù)據(jù)提取

根據(jù)Cochrane圖書館的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指南，使用Microsoft Excel 2013制作數(shù)據(jù)提取表，表格主要包括以下幾方面內(nèi)容：作者與發(fā)表時(shí)間、方法學(xué)質(zhì)量、研究對(duì)象、干預(yù)措施、PASI指標(biāo)以及不良反應(yīng)情況等。

1.4方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

通常，研究方法學(xué)的質(zhì)量主要由以下五個(gè)維度來評(píng)價(jià)：研究的“隨機(jī)”、“盲法”、“失訪/退出”、“分配隱藏”和“基線可比性”。其中，可通過牛津評(píng)分系統(tǒng)（Jadad）（表1）評(píng)價(jià)前三項(xiàng)。其余兩項(xiàng)則按照簡(jiǎn)單方法評(píng)價(jià)，其中，分配隱藏分為四級(jí)：方法恰當(dāng)為A，不清楚為B，方法不恰當(dāng)為C，未實(shí)施為D；基線可比性分三級(jí)：A級(jí)表示報(bào)道并可比性良好，B級(jí)表示不清楚，C級(jí)表示基線不可比（有顯著差異）。鑒于Jadad提供了更加具體化的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，因此本文Meta分析過程中僅考慮Jadad進(jìn)行分組，而忽略分配隱藏和基線可比性，僅在評(píng)價(jià)各項(xiàng)研究可能發(fā)生的偏倚程度時(shí)，考慮分配隱藏和基線可比性。

1.5統(tǒng)計(jì)方法

使用Cochrane圖書館提供的Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析，使用符合方案原則（Per Protocol，PP）原則進(jìn)行分析（研究中具體說明以意向性原則（Intention To Treat，ITT）分析除外）。

1.5.1效應(yīng)量和置信度

有效率為二分類變量，使用風(fēng)險(xiǎn)比（OR，Odds Ratio）作為效應(yīng)量合并分析。以0.05的顯著性水平分別檢驗(yàn)合并效應(yīng)量和異質(zhì)性?？傮w和各亞組估計(jì)值以點(diǎn)估計(jì)值表示，置信區(qū)間為5%。

1.5.2異質(zhì)性分析

如果納入研究的研究對(duì)象、干預(yù)措施等存在明顯的差異，則分析時(shí)會(huì)出現(xiàn)較為明顯的臨床異質(zhì)性。此時(shí)，應(yīng)先進(jìn)行亞組分析再合并分析。以卡方檢驗(yàn)的方法判斷亞組內(nèi)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，具體判斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。

1.5.3敏感性分析

本研究在評(píng)價(jià)PASI達(dá)標(biāo)人數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生情況時(shí)，將可能影響研究結(jié)果的因素（如人種、給藥頻率）均分為亞組并在亞組內(nèi)合并分析。如果存在亞組內(nèi)異質(zhì)性，則以敏感性分析的方法尋找異質(zhì)源，并評(píng)價(jià)異質(zhì)性研究如何影響結(jié)果。

1.5.4發(fā)表偏倚

發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)來自于Review Manager 5.3軟件自動(dòng)生成的漏斗圖。當(dāng)漏斗圖呈現(xiàn)對(duì)稱的倒置漏斗圖形時(shí)，則視為無發(fā)表偏倚，若圖形不對(duì)稱，則可能由發(fā)表偏倚導(dǎo)致，亦可能由研究量較小導(dǎo)致。

2結(jié)果

2.1納入研究情況描述

2.1.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)上文所述的檢索方法和納入標(biāo)準(zhǔn)，分別從30篇英文文獻(xiàn)、18篇中文文獻(xiàn)中選取了3篇中文文獻(xiàn)和3篇英文文獻(xiàn)納入研究，6篇文獻(xiàn)共報(bào)道了6個(gè)RCT，共包括患者2242例，其中治療組1125例，對(duì)照組1117例。

2.1.2各項(xiàng)研究的基本特征

（1）年份和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：所納入的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均為發(fā)表于2000-2014年的隨機(jī)控制實(shí)驗(yàn)。基本情況見表3。

（2）觀察對(duì)象：6項(xiàng)研究的觀察對(duì)象均為尋常型銀屑病穩(wěn)定期患者，患病部位均位于軀干或四肢。

（3）干預(yù)措施：治療組外用鈣泊三醇倍他米松復(fù)合制劑（成分：鈣泊三醇50μg/g，倍他米松0.5mg/g），對(duì)照組外用維生素D衍生物制劑。所有研究均連續(xù)用藥四周。

（4）產(chǎn)出與不良反應(yīng)指標(biāo)：產(chǎn)出指標(biāo)為達(dá)到PASI 75的患者數(shù)量，不良反應(yīng)指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。

2.2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的文獻(xiàn)中，馬莉、Papp、Douglas以及Guenther提及了隨機(jī)方法并具體介紹操作流程；黃嵐和Melyanawati雖提及該方法但未具體介紹如何操作，Papp及Guenther的研究設(shè)計(jì)并使用了恰當(dāng)?shù)拿し?，黃嵐、馬莉及Douglas雖說明采用盲法，但并未具體介紹盲法設(shè)置方法，Melyanawati的研究未設(shè)置盲法。除Papp外，其余學(xué)者均報(bào)道了失訪或退出的例數(shù)和理由；除Guenther的研究外，其余研究均未描述是否實(shí)施分配隱藏；所有研究均具有基線可比性。得分情況見表4。

共納入6個(gè)鈣泊三醇倍他米松復(fù)合制劑治療尋常型銀屑病的RCT，研究間存在較明顯的異質(zhì)性（P=0006，I2=69%）（圖1）。所以，按照可能的影響因素（人種、給藥頻率及文獻(xiàn)質(zhì)量）進(jìn)行亞組分析。亞組分析表明，異質(zhì)性存在于白種人亞組（P=0.0005， I2=87%）、每天兩次亞組（P=0.0001，I2=93）以及JADAD得分大于3亞組（P=0.002，I2=80%）。并對(duì)上述存在異質(zhì)源的亞組進(jìn)行敏感性分析，最終找出異質(zhì)源（Kim A.Papp的研究）。每個(gè)亞組分析過程見表5。

2.3.2合并分析

根據(jù)上述對(duì)異質(zhì)源的分析，剔除異質(zhì)源后，對(duì)保留的5項(xiàng)研究進(jìn)行治療效果Meta分析。研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.58，I2=0），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組間存在顯著差異（OR=2.94，95%CI=[2.40，3.61]），復(fù)合制劑組有效率高于對(duì)照組，見圖2。

2.4鈣泊三醇倍他米松復(fù)合制劑的安全性meta分析

6項(xiàng)研究均報(bào)道了不良反應(yīng)情況，見表6。研究中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且不良事件都較為輕微，無患者因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)。所有不良事件均為皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，如瘙癢、紅斑及灼燒等，合并每項(xiàng)研究治療組和對(duì)照組中不同不良事件發(fā)生頻數(shù)，合計(jì)總數(shù)。研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較弱（P=0.26，I2=23%），采用固定模型進(jìn)行meta分析結(jié)果表明，兩組不良事件發(fā)生頻數(shù)具有顯著差異（OR=0.46，95%CI=[0.32，0.67]），復(fù)合制劑組的安全性優(yōu)于對(duì)照組，見圖3。

2.5發(fā)表偏倚

一方面，療效評(píng)價(jià)的漏斗圖呈等腰三角形，說明存在的發(fā)表偏倚較小（見圖4）；另一方面，安全性評(píng)價(jià)的漏斗圖未呈等腰三角形，說明存在一定的發(fā)表偏倚，但亦有可能為研究數(shù)量太小所致。

3討論

本研究客觀評(píng)價(jià)了復(fù)合制劑鈣泊三醇倍他米松治療銀屑病的療效和安全性，為臨床用藥提供了一定的依據(jù)。

3.1療效和安全性

通過對(duì)6項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析，我們發(fā)現(xiàn)鈣泊三醇倍他米松軟膏療效確切，且安全性較單用維生素D衍生物好。因此，該復(fù)合制劑在治療尋常型銀屑病穩(wěn)定期患者中，可提高療效和降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2局限性

首先，本文納入的文獻(xiàn)數(shù)量太少，為研究結(jié)果帶來一定的誤差；第二，大部分研究均為進(jìn)行隨訪觀察，造成遠(yuǎn)期療效證據(jù)缺乏；第三，干預(yù)措施的差異帶來了研究結(jié)果的偏倚。

通過研究，我們得到初步結(jié)論：鈣泊三醇倍他米松復(fù)合制劑治療銀屑病療效優(yōu)、安全性好，但進(jìn)一步結(jié)論有待于更多的、更高質(zhì)量的RCT來證實(shí)。

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