他汀調(diào)脂，小心肌溶癥

王有國(guó)

楊老先生 82歲，因腰腿痛進(jìn)行性加重，一周來不能走路并尿少色深紅，家人趕緊送急診住院。家人介紹病史說，老人80歲那年因冠心病做了冠脈成形+支架術(shù)，效果甚好。住院期間用阿托伐他?。ò罚?0毫克每晚1次，出院后改為10毫克每晚1次，一直維持8個(gè)月。1個(gè)月前出現(xiàn)頭暈、腰背疼痛，四肢活動(dòng)不利。查體下肢不能行走，雙下肢肌肉壓痛，雙上肢不能上抬。當(dāng)日患者尿量少，5天來尿呈紅茶色，肌酸激酶57608單位/升，尿素氮53.9毫摩爾/升，肌酐705微摩爾/升，醫(yī)生的診斷結(jié)果為：阿托伐他汀導(dǎo)致藥源性橫紋肌溶解癥并急性腎功能衰竭。立即停阿托伐他汀，予血液透析治療，經(jīng)透析多次才緩和了腎功能惡化。

顧名思義，橫紋肌溶解癥是指橫紋?。ü趋兰。┘?xì)胞由于各種原因發(fā)生壞死溶解，釋放肌球蛋白等毒性產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)所引起的一系列綜合征，是他汀類調(diào)脂藥最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。自從2001年因西伐他?。ò菟雇ぃ┌l(fā)生嚴(yán)重肌溶解從市場(chǎng)撤出以來，人們對(duì)他汀類藥物安全性給予了極大關(guān)注。

他汀藥引發(fā)肌溶癥與眾不同

都有應(yīng)用他汀類藥物史 ?目前報(bào)道的幾乎包括各種他汀類藥物，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等，都有導(dǎo)致肌毒性不良反應(yīng)的報(bào)告。分析認(rèn)為，他汀類藥物是羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，在細(xì)胞代謝中一旦遭致干擾，發(fā)生紊亂，就可能發(fā)生肌毒性不良反應(yīng)。

不同他汀肌毒性不同 ?西立伐他汀的肌毒性最大，致橫紋肌溶解癥的發(fā)生率高于其他他汀藥10倍，發(fā)生致死性肌溶癥的危險(xiǎn)高于其他他汀藥物16～80倍，現(xiàn)已退出市場(chǎng)。

肌毒性呈劑量依賴性 ?大劑量、高劑量可致明顯肌病甚至致死性橫紋肌溶解癥;標(biāo)準(zhǔn)劑量10～20毫克/天引起肌病概率很低，橫紋肌溶解癥發(fā)病率為0.1%～0.5%;阿托伐他汀80毫克/天，發(fā)生率為3.1%;普伐他汀40毫克/天組的發(fā)生率是2.7%。

與合用藥物有關(guān) ?他汀與貝特類、煙酸、環(huán)孢霉素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、奈法唑酮等合用，易發(fā)生肌病。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2008年警示，辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)用，患者患肌溶癥危險(xiǎn)大增，辛伐他汀不宜超過20毫克/天;吉非貝齊與瑞伐他汀合用時(shí)，他汀類最大血藥濃度可升高2～3倍。

早期識(shí)別橫紋肌溶解癥4法

先辨可疑癥狀 ?肌溶癥的典型表現(xiàn)為肌肉疼痛、腫脹，重者痙攣、強(qiáng)直;找不到原因的疲勞、乏力及肌肉退化;尿色呈醬油色或濃茶色等。有人稱肌痛、乏力和深色尿?yàn)榧∪馨Y的三聯(lián)征，但實(shí)際上臨床真正見到典型三聯(lián)征的不到10%。因此早期應(yīng)該更重視一些可疑癥狀，如周身乏力不適，似感冒癥狀，或有低溫，自發(fā)性彌漫性肌痛，部分肌肉腫脹、觸痛，肢體無(wú)力、跛行者，均應(yīng)視為可疑對(duì)象。特別是找不到原因，又進(jìn)行性加重者，如伴有尿少、色深、浮腫及急性腎功能不全等臨床表現(xiàn)，一定要查個(gè)水落石出。

再看易感人群 ?易發(fā)生橫紋肌溶解癥的人群包括：老年人特別是體質(zhì)虛弱、體型瘦小的老年女性，多系統(tǒng)疾病的老年患者、接受多種藥物治療的患者，糖尿病患者，慢性腎功能不全患者及長(zhǎng)期飲酒者等。

三尋用藥線索 ?多種用藥的老年人群，除他汀藥外，還有抗乙肝治療的核苷類似物替比夫定和拉米夫定等藥;治療哮喘的β受體激動(dòng)劑如特布他林（博利康尼、喘康速）等;治療老年性癡呆（阿爾茨海默?。┑哪憠A酯酶抑制劑多奈哌齊等;合用其他調(diào)血脂藥貝特類藥（氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊等），以及常用多種抗生素的老人，均有導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的可能。

四查確診依據(jù) ?凡有上述3項(xiàng)之一者即應(yīng)做如下檢查：血清肌酸激酶（CK）及其同工酶檢查、血肌紅蛋白測(cè)定、尿液分析、血電解質(zhì)檢測(cè)、腎功能和心電檢查。橫紋肌溶解癥診斷依據(jù)包括：

（1）有使用可引起肌病和橫紋肌溶解的藥物和誘發(fā)因素（如劇烈運(yùn)動(dòng)）;

（2）有肌肉疼痛、全身無(wú)力、惡心、嘔吐和尿色異常（黑、紅或醬油色、茶色）、肌肉腫脹、痙攣甚至急性腎衰竭等臨床癥狀;

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查和血生化檢查顯示，血清CK>10000單位/升或高于正常參考值上限10倍，血中肌球蛋白明顯升高，出現(xiàn)肌球蛋白尿，即可確診橫紋肌溶解癥。如果肌電圖示肌病表現(xiàn)、肌肉活檢為非特異性炎癥性改變，可作為進(jìn)一步確診佐證。

如果尿量顯著減少出現(xiàn)少尿或無(wú)尿（每天尿量<250毫升～50毫升），氮質(zhì)血癥血清肌酐（SCr）≥176微摩爾/升，血尿素氮（BUN）≥15毫摩爾/升，并有酸中毒、水電解質(zhì)紊亂等表現(xiàn)，即可診斷并發(fā)了急性腎功衰竭?，F(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)，明確診斷并無(wú)困難。

規(guī)范用藥，防范藥源性肌溶癥

1.規(guī)范用藥 ?什么叫規(guī)范用藥？就是要明確診斷，藥物要針對(duì)疾病，要有醫(yī)生的處方和指導(dǎo)，掌握一定的劑量、一定的療程及合理的用法，以及嚴(yán)格的療程和不良反應(yīng)檢測(cè)。道聽途說、自以為是用藥，追隨廣告或被游醫(yī)忽悠的用藥，都是濫用藥，很容易引起不良反應(yīng)，傷身害命。

2.慎用肌毒性藥物 ?可引起嚴(yán)重肌肉損害的藥物有150余種。包括他汀類調(diào)脂藥、防治老年性癡呆（阿爾茨海默?。┑哪憠A酯酶抑制劑、治療哮喘的β受體激動(dòng)劑如特布他林等，一定要慎重使用。不是不可以用，而是要根據(jù)正規(guī)醫(yī)院的處方，得到專科醫(yī)師的指導(dǎo)，確保安全用藥。

3.聽從醫(yī)生指導(dǎo) ?醫(yī)生不僅會(huì)告訴你服藥方法、劑量，還會(huì)幫你發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的早期癥狀，特別是那些較輕微且無(wú)特異性的癥狀，包括乏力、全身不適、自發(fā)肌痛、跛行等，準(zhǔn)確地指導(dǎo)你什么時(shí)候該查血，什么時(shí)候該驗(yàn)?zāi)?，最重要的是讓你了解不同藥物的特點(diǎn)以及藥物之間的相互作用等。

4.要從小劑量開始 ?老年人用藥都要從小劑量開始，《中國(guó)藥典》規(guī)定，60歲以上的老年人用藥量應(yīng)相當(dāng)于成人用藥量的3/4;對(duì)80歲以上的老年人，只能給予成人量的1/2。就他汀類藥來說，一般人每晚服20毫克，老年人只能10毫克;如果80歲以上，最好5毫克，才更安全。其他藥也應(yīng)以此類推。

5.盡可能避免聯(lián)合用藥 ?他汀類藥物經(jīng)肝臟一系列酶代謝后經(jīng)糞便排出，如果同時(shí)服用了影響某些酶活性的藥物，他汀類代謝必然減慢，血藥濃度就會(huì)升高，引起橫紋肌溶解癥的危險(xiǎn)性即會(huì)增加。就是說，若同時(shí)服用環(huán)孢素、維拉帕米、酮康唑、煙酸肌醇酯、阿西莫司、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等藥物時(shí)，即應(yīng)特別小心，必要時(shí)請(qǐng)醫(yī)生幫助選用。再如，同屬調(diào)血脂藥的貝特類藥（氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊等），沒有必要與他汀類藥物合用。

6.基礎(chǔ)病多更要小心 ?凡有三高癥、肝腎功能不全、哮喘、抑郁癥、老年性癡呆、骨質(zhì)疏松、退行性關(guān)節(jié)疼痛的高齡老人，盡量避免使用上述肌毒性藥物，必須使用時(shí)，一定要預(yù)先做好檢測(cè)評(píng)估再用。