·學術(shù)先鋒·

2014年拉斯克臨床醫(yī)學獎

2014 LaskerAward for clinical medicine

拉斯克醫(yī)學獎，(Lasker Medical Research Awards)，全稱艾伯特·拉斯克獎，是生理學和醫(yī)學領(lǐng)域除諾貝爾生理學或醫(yī)學獎外的又一頂級大獎。該獎項始于1946年，旨在表彰醫(yī)學領(lǐng)域作出突出貢獻的科學家、醫(yī)生和公共服務(wù)人員。拉斯克獎最初分為基礎(chǔ)醫(yī)學獎、臨床醫(yī)學獎和公眾服務(wù)獎，后又增設(shè)特殊貢獻獎，其得獎?wù)咄ǔ陔S后的一年得到諾貝爾獎，該獎項在醫(yī)學界又素有“諾貝爾獎風向標”之稱。

Mahlon R.DeLong

Alim Louis Benabid

2014年拉斯克臨床醫(yī)學獎授予給了兩位研究丘腦底核的腦深部電刺激的科學家——Mahlon R. DeLong和Alim Louis Benabid，他們通過手術(shù)降低了進展性帕金森病(Parkinson's disease，PD)震動，且恢復患者的運動功能。Mahlon R.DeLong(埃默里大學醫(yī)學院)開創(chuàng)了一個新目標，通過新的模型研究大腦神經(jīng)回路，揭露帕金森病的治療方法。Alim Louis Benabid(約瑟夫·傅立葉大學，格勒諾布爾)設(shè)計了有效的和可逆的干預措施來治療神經(jīng)無應(yīng)激，他們的工作已經(jīng)讓全世界超過十萬患有嚴重帕金森疾病并為左旋多巴的副作用所累的患者得到了有效治療。

從上世紀40年代到60年代，外科醫(yī)生們通過多次選擇并嘗試大腦內(nèi)被損傷的區(qū)域，從而逐漸獲得了對PD的清晰認識。手術(shù)治療大腦損傷獲得了驚人和穩(wěn)定的效果，消除了震顫，并在一定程度上緩解了PD的其他癥狀。然而即使是手術(shù)中輕微的錯位，其帶給患者的傷害也遠大于療效。這種損傷還是永久性的，受損的腦組織永遠不能恢復作用。

20世紀60年代，科學家確定PD源于自身的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺在腦內(nèi)基底節(jié)區(qū)域分泌量不足。在60年代末期，已故的George Cotzias(曾于1969年獲得拉斯克臨床醫(yī)學獎)報告了PD患者在接受左旋多巴治療方案后，顯著改善了病情，然而長期給藥后，左旋多巴在部分患者體內(nèi)誘導出嚴重不自主運動。

DeLong在上世紀60年代后期開始了他的研究，此時已發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)在運動中有一定作用效果，比如運動障礙的顯著體征。DeLong做了一個試驗，他將微電極通過手術(shù)插入到猴大腦里，訓練猴做各種動作，以觀測基底節(jié)里特定神經(jīng)元的活動。由此發(fā)現(xiàn)了與基底節(jié)神經(jīng)元有關(guān)的各種活動，如方向、大小、手臂、腿、面部運動等?；谧约褐暗难芯砍晒⑵渌刑峁┑男畔⒑同F(xiàn)有的解剖學信息，DeLong提出了一個假想模型，即大腦皮層里各不同的中心發(fā)出很多神經(jīng)傳導路徑，貫穿基底神經(jīng)節(jié)，并最后回到大腦皮層里各自的中心，回路并排在一起，能并行處理情感、思想和運動功能。

DeLong的研究成果在臨床上對已有的基底節(jié)功能障礙導致的多種運動障礙及由此引起的認知和情緒問題有了更加深入的觀察。盡管多巴胺分泌不足導致PD患者運動功能障礙是明確的，但是基底節(jié)活動的相關(guān)變化機理卻不清楚。DeLong的模型，包括穿過基底節(jié)刺激和抑制信號的詳細路線圖，基底節(jié)運動回路的最后一站是一個可以向前發(fā)送停止命令的結(jié)構(gòu)，從而抑制了運動回路系統(tǒng)的其他部分。任何在這一點上引發(fā)的多余活動都可能產(chǎn)生具有PD樣的癥狀。

上世紀80年代早期，零星突發(fā)的類似于PD的綜合征開始在吸毒人群中出現(xiàn)，科學家們追查到了一種化學品，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)部分批次污染了“人造海洛因”，并在試驗中對猴使用了該復合物，再現(xiàn)了PD重要臨床和病理學特征。

1987年，DeLong報告MPTP可以觸發(fā)猴丘腦底核神經(jīng)元過度興奮。他給兩只猴使用MPTP；像往常一樣，兩只猴的動作逐漸減慢，直到最后都一動不動地坐著，肌肉僵硬，開始出現(xiàn)震顫。DeLong于是給兩只猴注射了第二只化學毒劑，滅活丘腦底核。在1 min之內(nèi)，兩只猴就可以活動軀體了。漸漸地，它們的肌肉不再僵硬，而且停止了震顫。這些研究成果有力地驗證了丘腦底核控制PD震顫的假說。

在大西洋的彼岸，Benabid也已經(jīng)治愈了很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，然而倒退到使用左旋多巴之前的時代，那些非常棘手的患者臨床上長期表現(xiàn)不佳，而且長期用藥治療，最終結(jié)果還是不理想。Benabid渴望能有一個新的治療手段，更加安全，能平穩(wěn)地治療PD患者嚴重的病征。

1987年，他嘗試在清醒患者身上定位丘腦中一個會激起身體震顫的位置。他插入探針到預計的病灶部位并發(fā)送電脈沖信號，以確定試驗會不會出現(xiàn)預期以外的效果。通常Benabid都是使用50 Hz的頻率刺激，但是這一次他打算增大頻率，意想不到的事情發(fā)生了：患者不再震顫了，表現(xiàn)得非常穩(wěn)定。Benabid意識到自己誘導出了意想不到的肌肉收縮效果。他再次重復了一次操作，又得到了相同的結(jié)果。而當他停止電刺激的時候，震顫再次出現(xiàn)。這說明抑制震顫的效果是可逆的。同一年他又試著給其他PD患者做相同的手術(shù)。一部分患者通過手術(shù)取得了良好的療效，且無并發(fā)癥發(fā)生。

1991年，Benabid報道說可以給患有特發(fā)性震顫和PD的患者進行雙側(cè)高頻率刺激治療。這種治療方法可以減少身體雙側(cè)的震顫，效果是可以獲得長期穩(wěn)定的效果，不良反應(yīng)輕微。此外，可通過減少刺激來改善該療法的效果。雖然該技術(shù)可以抑制患者的震顫，Benabid知道這種癥狀并不是重癥PD患者的主要問題，可能高頻率腦電刺激能緩解更多更嚴重體征，比如運動緩慢和僵硬?；谶@個想法，Benabid仔細閱讀了DeLong關(guān)于滅活丘腦底核可以消除動物PD模型的多種癥狀的研究報告。Benabid給超過150名患者進行了高頻電刺激丘腦和其他腦區(qū)的手術(shù)，并在癥狀換屆后移除電極，他相信這種治療方法不會對丘腦底核造成損傷。

在1995年，Benabid第一次報道三名重度PD患者進行雙側(cè)、高頻率電刺激丘腦底核的手術(shù)，有效緩解了患者行動緩慢和肌肉強直的癥狀。8年后，他對一名有5年病史、病情不斷加重的PD患者的療效進行研究，發(fā)現(xiàn)患者通過接受手術(shù)，恢復了運動功能，抑制了震顫，改善了生活質(zhì)量。此外，患者可以通過接受手術(shù)而逐漸減少左旋多巴及其它相關(guān)藥物的服用量，從而也減少了因用藥而帶來的相關(guān)并發(fā)癥。

在2002年，美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了用高頻率電刺激丘腦底核來治療進展性PD的療法。但該療法不能治愈PD，且不能改善疾病的所有癥狀，尤其是不能改善患者的言語和認知功能不斷下降的情況。對這種手術(shù)干預的療法也仍然有很多疑問等待回答。但是外科醫(yī)生們?nèi)栽谟酶哳l率深部腦刺激的方法來治療不斷增多的患者，以及新的病癥：特發(fā)性震顫，肌張力障礙，甚至是精神疾病。美國FDA在2009年批準了該種療法應(yīng)用于治療強迫性神經(jīng)失調(diào)，科學家們也在探索該療法在耐藥性抑郁癥和抽動穢語綜合征上應(yīng)用的可能性。

Benabid和DeLong兩位科學家不斷挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的治療方法，擴展新的技術(shù)，為人類醫(yī)學界做出了不可磨滅的貢獻，拯救了無數(shù)罹患重癥的人們。

(摘引出處：http://www.laskerfoundation.org/awards/2014)

(本文編輯：桑田)

2015-02-11)