陳 強 錢志平 陸福榮 費 沛 朱 斌

阿立哌唑對利培酮所致高催乳素血癥的中老年女性精神分裂癥患者維持治療的影響

陳 強 錢志平 陸福榮 費 沛 朱 斌

目的 探討加用阿立哌唑對利培酮所致高催乳素血癥的中老年女性慢性精神分裂癥患者的維持期病情穩(wěn)定性及安全性。方法 采用隨機數表法將107例長期服用利培酮維持治療的病情穩(wěn)定的、有血清催乳素不同程度升高的中老年(年齡≥50歲)、符合《中國精神障礙分類與診斷標準(第3版)》(CCMD-3)精神分裂癥診斷標準的女性患者分為研究組(52例)和對照組(55例)。研究組減1mg利培酮的同時加用阿立哌唑5mg/d，對照組維持原有治療方案不變，總療程12周，于治療前和治療第4、8、12周末檢測血清催乳素含量，并采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)、副反應量表(TESS)評定癥狀和不良反應。結果 研究組治療第4、8、12周末血清催乳素水平較同期對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組治療前后PANSS及TESS評分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 利培酮聯(lián)合小劑量阿立哌唑可維持中老年女性精神分裂癥患者的病情穩(wěn)定，且有助于降低利培酮所致血清高催乳素水平，藥物不良反應未見增多。

中老年精神分裂癥；高催乳素血癥；利培酮；阿立哌唑

抗精神病藥物在臨床應用過程中可引起高催乳素血癥，而高催乳素血癥可造成患者出現(xiàn)閉經、泌乳、性功能障礙等，這種明顯的變化不僅影響患者的生活質量，也影響患者對治療的依從性，因此，臨床實踐中對年齡較輕患者的研究較多，使用也相對慎重。而對已經進入或即將進入絕經期的中老年女性患者的生理特點，這方面的顧慮似乎有所減輕。相比而言，高催乳素血癥對骨質疏松的慢性潛在影響在精神科臨床工作中重視程度有限。研究表明，骨質疏松發(fā)生率在40歲之后與年齡增長呈正相關。50歲之后骨質疏松發(fā)生率明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義[1]。而且骨質疏松癥的發(fā)生發(fā)展呈漸進性，由于受多種復雜因素的影響而使治療效果不確定，因此骨質疏松癥重在預防及消除有害因素[2]。對高催乳素血癥患者的處理一般是拮抗藥物治療或換藥，但對病情比較穩(wěn)定的中老年精神分裂癥患者，換藥有一定復發(fā)危險的同時，出現(xiàn)其他副反應風險也不可避免。因此，換藥常常不被患者接受。有研究表明，抗精神病藥物所致血清催乳素水平的升高呈劑量依賴性[3]。那么，降低原治療藥物劑量，加用小劑量其他抗精神病藥物治療是否可行？患者病情的穩(wěn)定性、副反應及血清催乳素水平會有怎樣的變化？國內外多個研究顯示，阿立哌唑對抗精神病藥物所致血清催乳素水平的升高具有預防和治療作用[4-5]，但研究對象及方法不一致。本研究從骨質疏松癥的預防及消除有害因素的角度考慮，以需要長期服用抗精神病藥維持治療的中老年女性患者為對象，探討加用阿立哌唑對利培酮所致高催乳素血癥患者的維持療效及安全。

1 對象和方法

1.1 對象 為蘇州市廣濟醫(yī)院住院或社區(qū)康復站2013年2月-2014年8月的反復發(fā)病后需要終生服藥的患者，且利培酮維持治療病情穩(wěn)定至少1年以上。入組標準：①急性期表現(xiàn)符合《中國精神障礙分類與診斷標準(第3版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease,third edition,CCMD-3)精神分裂癥診斷標準；②陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)總評分≤60分；③女性，年齡≥50歲；④利培酮治療后血清催乳素水平>30ng/ml；⑤患者的法定監(jiān)護人對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①合并各種軀體疾病，如心、肝、內分泌、神經系統(tǒng)等疾??；②精神活性物質及藥物濫用；③實驗室檢查指標結果大于參考值上限且有臨床意義；④對研究藥物過敏或者高過敏體質。退出標準：①研究過程中出現(xiàn)明顯精神病性癥狀反復；②有嚴重藥物不良反應；③使用或者需要使用研究方案中禁止使用的藥物；④患者的法定監(jiān)護人撤除知情同意書。符合入組排除標準共107例，采用隨機數字表法分為研究組(n=52)和對照組(n=55)。研究組年齡50～64歲，平均年齡(56.6±8.6)歲；病程18～39年，平均病程(28.8±7.3)年；利培酮劑量2～4mg/d，平均劑量(3.1±0.7)mg/d。對照組年齡50～65歲，平均年齡(54.3±9.1)歲；病程20～40年，平均病程(27.5±8.3)年；利培酮劑量2～4mg/d，平均劑量(3.4±0.6)mg/d。兩組年齡、病程、利培酮劑量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究通過蘇州市廣濟醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 研究設計：本研究為隨機、對照研究。給藥方法：107例患者常規(guī)服用利培酮片(單克，常州第三制藥有限公司，1mg/片)。對照組維持原劑量利培酮治療，研究組在原來治療的基礎上減1mg利培酮片，加用阿立哌唑(博思清，成都康弘藥業(yè)有限公司，5mg/片)5mg/d，進行為期12周的臨床觀察。在治療過程中根據需要只允許酌情加用氯硝西泮片、普萘洛爾片、苯海索片及護肝藥。研究期間兩組患者利培酮的日劑量維持不變。指標檢測：治療第0、4、8、12周末分別測定患者血清催乳素水平，血、尿常規(guī)，空腹血糖，肝、腎功能，心電圖。

1.3 量表評定 治療第0、4、8、12周末分別由2名高年資主治醫(yī)師獨立采用PANSS、副反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale,TESS)進行評定。在病區(qū)或社區(qū)康復站的固定會議室單獨逐條進行，每次時間不少于30分鐘。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS13.0進行數據處理。PANSS評分及血清催乳素值兩組間分析采用獨立樣本t檢驗(P<0.05)，組內前后分析采用用重復測量設計的方差分析(P<0.05)。對不良反應相關數據采用Fisher精確檢驗。

2 結 果

2.1 兩組血清催乳素水平比較 兩組在治療第4、8、12周末血清催乳素水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。研究組在治療第4、8、12周末血清催乳素水平與基線期比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組血清催乳素水平比較

2.2 兩組PANSS評分比較 治療第4、8、12周末，研究組PANSS各分量表評分與基線期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。兩組間同期PANSS各分量表評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表3 兩組PANSS評分比較，分)

2.3 不良反應比較 治療第12周末，研究組流涎3例(5.8%)，口干4例(7.7%)，便秘5例(9.6%)，惡心3例(5.8%)，嗜睡8例(15.4%)，震顫8例(15.4%)，靜坐不能7例(13.5%)，頭暈4例(7.7%)，心動過速1例(1.9%)，肝功能異常4例(7.7%)，心電圖改變4例(7.7%)，體質量增加7例(13.5%)。對照組分別為2例(3.6%)、5例(9.1%)、6例(10.9%)、2例(3.6%)、6例(10.6%)、12例(21.8%)、11例(20%)、2例(3.6%)、1例(1.8%)、3例(5.4%)、5例(9.1%)、9例(16.4%)。

3 討 論

血清催乳素是腦垂體前葉激素，其分泌受下丘腦催乳素刺激因子和催乳素抑制因子及多巴胺的調節(jié)，應用抗精神病藥物治療后，女性血清催乳素升高的幅度明顯大于男性[6]?？咕癫∷幬锟芍卵宕呷樗?PRL)水平升高，當PRL>30 ng/ml時稱為高催乳素血癥，高催乳素抑制雌二醇水平，導致白細胞介素6分泌增加，從而刺激破骨細胞前體增生，促進骨吸收、降低骨密度，增加骨折危險性。中老齡、高泌乳血癥、室外活動較少的女性患者可能是發(fā)生骨折的高風險人群，應引起臨床醫(yī)生的高度重視[7]。在其他非醫(yī)療可控因素存在的前提下，積極干預可控制的如高泌乳血癥等危險因素，對于預防骨折的發(fā)生有著積極的作用，因此，本研究選取中老年女性精神分裂癥患者為研究對象。

利培酮的抗精神病療效及對血清催乳素水平的影響都很明確，如何做到維持患者病情穩(wěn)定，又降低高催乳素水平，對于慢性精神分裂癥患者的康復至關重要。有研究表明[4-5,8-10]，阿立哌唑與多數抗精神病藥物作用機制不同，阿立哌唑對多巴胺(DA)的作用存在功能選擇，當存在DA拮抗劑的情況下，阿立哌唑可起DA的激動劑作用。據此推測：在使用抗精神病藥物的同時，合并使用阿立哌唑，能使抗精神病藥物對漏斗一結節(jié)通路DA的拮抗作用逆轉，降低血清催乳素水平。因此，本研究對利培酮所致高催乳素血癥患者，在小劑量減用利培酮治療的同時，合并使用小劑量阿立哌唑，觀察治療前后血清催乳素水平、精神癥狀的穩(wěn)定性及聯(lián)合治療后藥物副反應并與維持原劑量利培酮組對照比較。

本研究結果顯示，在為期12周的研究中，研究組在治療第4周末血清催乳素水平低于對照組(P<0.01)，研究組組內比較，治療第4周末血清催乳素水平低于基線期水平，表明阿立哌唑對利培酮導致的高催乳素血癥具有治療作用，提示起效情況可能在4周內就能觀察。與此同時，精神科臨床醫(yī)生更加關注的是改變藥物治療方案后對精神癥狀穩(wěn)定性及安全性的影響。本研究結果顯示，兩組在治療12周后，PANSS總評分及各分量表評分均無明顯升高，于治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，加用阿立哌唑后研究組組內比較結果顯示，第4、8、12周末PANSS總評分及各分量表評分與基線期比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示小劑量阿立哌唑聯(lián)合利培酮維持治療，患者的精神癥狀無惡化影響。在治療過程中，研究組的不良反應與對照組相當，安全性較好。利培酮維持治療病情穩(wěn)定但對臨床所致高催乳素血癥患者，適量減用利培酮后小劑量聯(lián)用阿立哌唑不失為可嘗試方法。

本研究樣本量相對較少，對象年齡范圍偏大，加之血清催乳素自身的分泌也存在波動等，因此有待改進研究進一步探討。

[1] 劉伯亮,潘萬敏.骨質疏松發(fā)生與年齡、性別的關系:5200例分析[J].中國臨床康復,2004,8(33):7474-7475.

[2] 秦嶺,張戈,梁秉巾,等.美國國家衛(wèi)生有關骨質疏松癥的預防、診斷和治療的共識文件[J].中國骨質疏松雜志,2002,8(1):90-93.

[3] 孫振曉,于相芬.抗精神病藥物所致高催乳素血癥的研究進展[J].藥物不良反應雜志,2012,14(3):154-159.

[4] 徐樂平,紀菊英,施輝,等.阿立哌唑治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥對照研究[J].中國行為醫(yī)學科學,2006,15(8):718-720.

[5] Shim JC, Shin JG, Kelly DL, et al.Adjunctive treatment with a dopamine partial agonist,aripiprazole,for antipsyehotic-induced hyperprolaetinemia:a placebo-eontmUed trial[J].Am J Psychiatry,2007,164(9):1404-1410.

[6] 喻東山,葛茂宏.精神科合理用藥手冊[M].南京:江蘇科學技術出版社:65-170.

[7] 朱漢民.《原發(fā)性骨質疏松癥診療指南》解讀[J].國際內分泌代謝雜志,2006,26(5):289-290.

[8] 紀菊英,宋梓祥,徐樂平,等.阿立哌唑治療利培酮所致精神分裂癥女性患者高催乳素血癥的研究[J].中華精神科雜志,2008,41(3):169-171.

[9] Maguire GA.Prolactin elevation with antipsychotic medications: mechanisms of action and clinical consequences[J].Clin Psychiatry,2002,63(suppl 4):56-62.

[10] 喻東山,余琳.精神藥物和高催乳素血癥[J].中國新藥與臨床雜志,2004,23(12):893-896.

Effect of aripiprazole on the hyperprolactinmia induced by risperidone in quinquagenarian female schizophrenia patients

CHENQiang*,QIANZhi-ping,LUFu-rong,FEIPei,ZHUBin

GuangjiHospitalofSuzhou,Suzhou215008,China*Correspondingauthor:CHENQiang,E-mail:c111q222@163.com

Objective To investigate the efficacy and safety of aripiprazole on the hyperprolactinmia induced by risperidone in maintenance period patients with amenorrhea female schizophrenia.Methods 107 maintenance period patients with amenorrhea female and hyperprolactinmia schizophrenia(standard of CCMD-3) patients who had

risperidone were randomly by random number table assigned to research group(n=52) and control group(n=55). And then the research group were administered additional aripiprazole 5 mg daily when reduce 1mg risperidone and the control group patients were no-changed in the dosage of risperidone for 12 weeks.The plasma prolactin leveI was measured before and after treatment of 4th,8th,12thweek, and the Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS) were assessed. Results The plasma levels of reseach group at 4th,8th,12thwere lower than that of the control group. The incidence of side effects and the Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) showed no significant difference between the two groups(P>0.05). Conclusion The results indicate that aripiprazole combined with risperidone may be effective and safe for the treatment of maintenance period patients with amenorrhea female and hyperprolactinmia patients with risperidone induced hyperprolactinemia.

Quinquagenarian schizophrenia；Hyperprolactinmia；Risperidone；Aripiprazole

215008 蘇州市廣濟醫(yī)院

陳 強，E-mail：c111q222@163.com

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2015.05.011

2015-07-07)