陳麗娜 沈定國(guó) 賈頤 劉建軍 樊同

β受體阻滯劑對(duì)急性腦卒中后感染的影響

陳麗娜 沈定國(guó) 賈頤 劉建軍 樊同

目的 探討β受體阻滯劑干預(yù)治療對(duì)急性腦卒中后感染的影響。方法 選取2011-10-2014-01期間的急性腦卒中患者60例，隨機(jī)分為普萘洛爾干預(yù)組和對(duì)照組，每組30例，對(duì)比兩組患者在發(fā)病2周內(nèi)感染的發(fā)生情況及血漿總兒茶酚胺、促炎細(xì)胞因子及抑炎細(xì)胞因子水平。結(jié)果 普萘洛爾干預(yù)組發(fā)生感染8例(26.7 %)，對(duì)照組發(fā)生感染14例(46.7%)，兩組患者感染率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，干預(yù)組感染發(fā)生時(shí)間與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。普萘洛爾干預(yù)組患者血漿總兒茶酚胺水平在入院后第2～14天均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；IL-6水平在第3天、第5天、第7天均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，IL-17在第3～14天顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且二者均與血漿兒茶酚胺水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；IL-10水平在入院后第2～14天均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，且IL-10水平均與兒茶酚胺水平呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 β-受體阻滯劑普萘洛爾可減少急性腦卒中患者血漿兒茶酚胺及抑炎細(xì)胞因子水平，增加促炎細(xì)胞因子水平，從而改善腦卒中誘導(dǎo)的免疫抑制綜合征，降低卒中后感染的發(fā)生率，為臨床急性腦卒中后感染的防治和改善卒中預(yù)后提供理論依據(jù)。

卒中；感染；免疫抑制；交感神經(jīng)；β受體阻滯劑

急性腦卒中后感染(poststrokeinfection，PSI)也稱卒中相關(guān)感染(stroke-associatedinfection,SAI)，是指卒中發(fā)生時(shí)無(wú)感染，也未處于感染潛伏期，而是于卒中后7d內(nèi)發(fā)生的各種感染[1]。PSI是急性腦卒中最常見(jiàn)、最重要的并發(fā)癥之一。國(guó)外研究顯示，約23%～65%急性腦卒中患者可合并感染，且大多數(shù)感染發(fā)生在發(fā)病后前3d內(nèi)，是腦卒中1d以后的第一位死亡原因[2]。近年研究表明，腦卒中誘導(dǎo)的免疫抑制綜合征(stroke-inducedimmunodepression，SIDS)是導(dǎo)致SAI的重要因素[3]，而腦卒中后引起的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮被證實(shí)在SIDS發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4]。局灶性腦缺血模式動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，卒中后免疫抑制主要表現(xiàn)為外周淋巴器官免疫細(xì)胞減少，β受體阻滯劑普奈洛爾干預(yù)能有效地減少細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)，提示交感神經(jīng)過(guò)度激活在免疫抑制和感染的發(fā)生中起關(guān)鍵作用[5-6]。目前，國(guó)外關(guān)于β受體阻滯劑干預(yù)SAI發(fā)生的研究較少；此外，也缺乏樣本量較大和設(shè)計(jì)更加周密的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。本文初步探討了β受體阻滯劑普萘洛爾對(duì)急性腦卒中后感染的干預(yù)作用及機(jī)制，以期為深入臨床試驗(yàn)及臨床實(shí)踐提供數(shù)據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 臨床資料 連續(xù)入選2011-10-2014-01西安高新醫(yī)院神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房NICU中的患急性腦卒中(包括腦出血及腦梗死，出現(xiàn)癥狀到確診時(shí)間不超過(guò)24h)患者60例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18 歲；(2)符合全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)為腦梗死或腦出血；(3)發(fā)病<24h；(4)入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NationalInstitutesofHealthStrokeScale,NIHSS)評(píng)分≥11分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時(shí)即有感染或3個(gè)月內(nèi)有感染，腋溫>37.7 ℃；(2)對(duì)喹諾酮類過(guò)敏；(3)有癲癇病史或卒中時(shí)有抽搐；(4)肌酐>2.5mg/dL；(5)正在使用抗生素；(6)3個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑或激素；(7)瀕臨死亡；(8)有正在治療的惡性疾病，或有艾滋病、乙肝、丙肝等病史；(9)腦腫瘤史；(10)入院時(shí)有貧血(血紅蛋白<85g/L，紅細(xì)胞比積<35)。通過(guò)計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字器(http://www.random.org)將患者按1∶1比率隨機(jī)分為普萘洛爾(10～30mg/d)干預(yù)治療組和對(duì)照組，每組30例。兩組患者年齡、性別、卒中類型、心血管事件危險(xiǎn)因素(包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫等病史及吸煙史)及病情均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究中試驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)國(guó)家衛(wèi)生部審查并批準(zhǔn)，已通過(guò)西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)同意。所有研究對(duì)象或其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：入院即刻(d0)、入院后第2(d2)、3(d3)、5(d5)、7(d7)、14(d14)天分別記錄NIHSS評(píng)分。記錄患者每天的呼吸道癥狀：咳嗽、咳痰、呼吸困難及聽(tīng)診啰音、叩診濁音等體征；記錄患者尿頻、尿急、尿痛等尿路癥狀及尿液顏色；記錄有無(wú)褥瘡及其感染情況。發(fā)現(xiàn)感染跡象者及時(shí)查血常規(guī)、胸部CT，痰涂片、痰培養(yǎng)、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)等。

1.2.2 感染判定：參照感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)出現(xiàn)感染的臨床癥狀(肺炎/尿路感染和不明原因的發(fā)熱)；(2)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)>5mg/L；(3)血清降鈣素原濃度>0.5mg/L。上述3項(xiàng)指標(biāo)完全滿足的患者可判定為發(fā)生感染。

1.2.3 血漿兒茶酚胺(CA)及細(xì)胞因子檢測(cè)：分別于d0、d2、d3、d5、d7、d14早晨 5:30～7:00采靜脈血6mL，4mL放置于EDTA抗凝管中以測(cè)定血漿總CA，2mL放置于肝素抗凝管中，測(cè)定白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-17、IL-10水平。(1)血漿CA測(cè)定：將上述EDTA抗凝管中靜脈血于4 ℃以1000 g離心5min，快速提取血漿，置入-70 ℃冰箱內(nèi)保存。血漿CA濃度測(cè)定采用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。(2)血漿細(xì)胞因子測(cè)定：靜脈血于抽取后30min內(nèi)2000r/min(800 g)離心10min，收集血漿后置于-70 ℃冰箱保存。利用雙抗體夾心ELISA試劑盒測(cè)定IL-6、TNF-α、IL-17、IL-10水平，試劑盒均購(gòu)自美國(guó)eBioscience公司。

1.2.4 預(yù)后評(píng)估及比較：采用門診復(fù)診、電話或信件問(wèn)答或到患者家中檢查的方法，觀察兩組患者1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的死亡率，并進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析使用Pearson相關(guān)和Spearman非參數(shù)相關(guān)檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦卒中后感染發(fā)生情況 普萘洛爾干預(yù)治療組感染發(fā)生率較對(duì)照組低(表1)。與對(duì)照組患者相比，普萘洛爾干預(yù)治療組和對(duì)照組住院后感染發(fā)生時(shí)間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔(4.1 ± 1.9)dvs. (3.3 ± 2.1)d，P>0.05〕。

表 1 兩組患者腦卒中后感染發(fā)生情況 〔n=30，n(%)〕

2.2 兩組患者血漿總CA及細(xì)胞因子表達(dá)水平 心得安干預(yù)治療組患者血漿總CA水平在入院后第2天至第14天均顯著低于對(duì)照組患者(P<0.05)；干預(yù)治療組IL-6水平在第3天、第5天、第7天均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，IL-17在第3～14天顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；與對(duì)照組相比，干預(yù)治療組患者IL-10水平在入院后第2天至第14天均顯著降低(P<0.05)。兩組患者TNF-α水平在各觀察點(diǎn)均無(wú)明顯差異(圖1)。

2.3 血漿總CA與細(xì)胞因子水平的相關(guān)性 入院第2～7天，血漿總CA水平與IL-6水平均呈負(fù)相關(guān)；入院第3～14天，CA水平與IL-17水平均呈負(fù)相關(guān)。從入院第2～14天5個(gè)觀察點(diǎn)內(nèi)，CA水平均與IL-10水平呈正相關(guān)。各觀察點(diǎn)CA水平與TNF-α水平均無(wú)相關(guān)性(表2)。

2.4 兩組患者死亡率比較 對(duì)所有60例患者進(jìn)行隨訪，有4例患者于發(fā)病后1個(gè)月內(nèi)死亡，其中普萘洛爾治療組1例(非感染)，死亡率3.3%，對(duì)照組3例(2例感染，1例非感染)，死亡率10.0%，兩組死亡率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.61，P<0.05)；其余56例繼續(xù)完成觀察隨訪，7例患者于發(fā)病后1個(gè)月到6個(gè)月之間死亡，其中普萘洛爾治療組3例(2例感染，1例非感染)，死亡率為10%，對(duì)照組4例(2例感染，2例非感染)，死亡率13.3%，兩組間死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.332，P>0.05)。

注：CA：兒茶酚胺，IL-6：白細(xì)胞介素-6，TNF-α：腫瘤壞死因子α，表2同；與普萘洛爾干預(yù)治療組比較，*P<0.05

圖1 兩組患者血漿總CA與細(xì)胞因子水平比較

表 2 患者血漿總CA與細(xì)胞因子水平相關(guān)系數(shù)

注：*P<0.05

3 討論

以往研究證實(shí)，腦卒中后感染的發(fā)生與患者年齡、合并糖尿病、吞咽困難及侵襲性操作等有關(guān)。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間正常聯(lián)系與平衡被破壞，導(dǎo)致繼發(fā)免疫缺陷，使機(jī)體易感性增加也是發(fā)生感染的重要機(jī)制[8]。

腦卒中后導(dǎo)致腦組織破壞并釋放細(xì)胞因子，細(xì)胞因子及受損腦組織刺激下丘腦，通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸、交感神經(jīng)系統(tǒng)及副交感神經(jīng)系統(tǒng)3種途徑作用于免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致SIDS發(fā)生。其中，交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮所致SIDS在卒中后感染的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)活化并趨化脾臟及骨髓中的淋巴細(xì)胞，在炎性反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮舉足輕重的作用[9]。Denes 等[10]在缺血性腦卒中小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)激活可導(dǎo)致脾萎縮及淋巴細(xì)胞遷移，最終導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)。Dirnagl等[4]研究認(rèn)為，腦卒中后免疫抑制是由交感神經(jīng)過(guò)度激活、交感神經(jīng)末梢釋放大量CA導(dǎo)致快速、嚴(yán)重和持續(xù)的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞數(shù)量減少和功能改變所致。Prass等[11]研究結(jié)果顯示，大腦中動(dòng)脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型小鼠鼻腔接種肺炎鏈球菌后發(fā)生了嚴(yán)重的肺炎和菌血癥，而經(jīng)β-受體阻滯劑普萘洛爾干預(yù)后肺炎程度顯著減輕，且未發(fā)生菌血癥，提示普萘洛爾能逆轉(zhuǎn)卒中相關(guān)性感染，并推測(cè)其機(jī)制為通過(guò)抑制卒中后交感神經(jīng)過(guò)度激活保護(hù)了機(jī)體免疫功能。本研究中運(yùn)用普萘洛爾對(duì)急性腦卒中患者進(jìn)行干預(yù)性治療，結(jié)果顯示普萘洛爾可顯著減少卒中后血漿總CA水平，同時(shí)可顯著降低卒中相關(guān)感染，尤其是肺部感染及消化道感染的發(fā)生率，進(jìn)一步提示抑制交感神經(jīng)活性對(duì)控制急性腦卒中后感染的發(fā)生具有積極作用。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)運(yùn)用普萘洛爾干預(yù)治療的患者卒中早期的死亡率明顯低于對(duì)照組，提示普萘洛爾可能通過(guò)降低感染發(fā)生率從而降低發(fā)病早期的死亡率。隨病情進(jìn)展，兩組患者的死亡率差異變小，可能是由于影響腦卒中預(yù)后的因素不斷增加造成。

既往研究結(jié)果顯示，急性腦卒中后患者腦脊液中IL-1β、TNF-α及IL-6細(xì)胞因子水平增高。這些因子可通過(guò)細(xì)胞間隙或者腦脊液、血流直接激活HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)釋放糖皮質(zhì)激素及神經(jīng)介質(zhì)，抑制促炎癥因子如IL-6、TNF-α等釋放，產(chǎn)生全身抗炎癥反應(yīng)綜合征，同時(shí)影響免疫功能。交感神經(jīng)激活后釋放CA增加，后者可選擇性地抑制Th1細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-2，但對(duì)Th2分泌細(xì)胞因子的影響不明顯[12]。Sanders等研究[13]認(rèn)為其分子機(jī)制可能與Th1細(xì)胞表達(dá)β2腎上腺素能受體有關(guān)。另有研究報(bào)道，Th1細(xì)胞在IL-6環(huán)境中可向能分泌IL-17的Th17細(xì)胞分化[14]。另外，Woiciechowsky等[15]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)交感神經(jīng)激活可以使得外周血抗炎因子IL-10水平增加，同時(shí)證實(shí)使用普萘洛爾阻斷交感神經(jīng)傳導(dǎo)不但可以抑制IL-10的增加，而且可使內(nèi)毒素誘導(dǎo)IL-10增加的能力受到損害。本研究結(jié)果顯示，入院第2天后，經(jīng)普萘洛爾干預(yù)治療患者的血漿CA水平及促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子IL-6、IL-17水平均比對(duì)照組明顯降低，IL-10卻明顯升高，且CA水平與IL-6、IL-17水平呈明顯負(fù)相關(guān)，與IL-10水平呈正相關(guān)，從而證實(shí)了CA對(duì)促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子具有抑制作用及對(duì)抗炎細(xì)胞因子具有促進(jìn)作用，進(jìn)一步驗(yàn)證了交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、CA水平升高在SIDS及卒中相關(guān)感染中的促進(jìn)作用，也為通過(guò)普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性減少卒中相關(guān)感染發(fā)生率提供理論依據(jù)。

本研究初步表明，運(yùn)用β-受體阻滯劑普萘洛爾對(duì)急性腦卒中患者進(jìn)行干預(yù)治療，可減少血漿CA及抑炎因子水平，增加促炎因子水平，從而改善SIDS，降低卒中后感染的發(fā)生率及發(fā)病早期的死亡率，為臨床急性腦卒中后感染的防治和改善卒中預(yù)后提供了理論依據(jù)，具有重要的臨床價(jià)值。但本研究樣本數(shù)較少，β-受體阻滯劑普萘洛爾對(duì)急性腦卒中后感染的確切影響尚需要多中心大樣本的臨床研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]Vargas M, Horcajada JP, Obach V, et al. Clinical consequences of infection in patients with acute stroke: Is it prime time for further antibiotic trials? [J]. Stroke, 2006, 37(2):461-465.

[2]Bae HJ, Yoon DS, Lee J, et al. In-hospital medical complications and long-term mortality after ischemic stroke [J]. Stroke, 2005, 36(11):2441-2445.

[3]Klehmet J, Harms H, Richter M, et al. Stroke-induced immunodepression and post-stroke infections: lessons from the preventive antibacterial therapy in stroke trial [J]. Neuroscience, 2009, 158(3):1184-1193.

[4]Dirnagl U, Klehmet J, Braun JS, et al. Stroke-induced immunodepression: experimental evidence and clinical relevance [J]. Stroke, 2007, 38(2 Suppl):770-773.

[5]Prass K, Meisel C, Hoflich C, et al. Stroke induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation [J]. J Exp Med, 2003, 198(5):725-736.

[6]朱奕昕，張志珺．卒中后感染的交感神經(jīng)機(jī)制[J]. 中華腦血管病雜志(電子版)，2009,3(6):288-292.

[7]Vogelgesang A, Grunwald U, Langner S, et al. Analysis of lymphocyte subsets in patients with stroke and their influence on infection after stroke [J]. Stroke, 2008, 39(1):237-241.

[8]Meisel C, Schwab JM, Prass K, et al. Central nervous system injury-induced immune deficiency syndrome [J]. Nat Rev Neurosci, 2005, 6(10):775-786.

[9]Shoup JP, Winkler J, Czap A, et al. β-Blockers associated with no class-specific survival benefit in acute intracerebral hemorrhage [J]. J Neurol Sci, 2014, 336(1-2):127-131.

[10]Denes A, McColl BW, Leow-Dyke SF, et al. Experimental stroke-induced changes in the bone marrow reveal complex regulation of leukocyte responses [J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2011, 31(4):1036-1050.

[11]Prass K, Braun JS, Dirnagl U, et al. Stroke propagates bacterial aspiration to pneumonia in a model of cerebral ischemia [J]. Stroke, 2006, 37(10):2607-2612.

[12]Borger P, Hoekstra Y, Esselink MT, et al. β-adrenoceptor mediated inhibition of IFN-γ, IL-3, and GM-CSF mRNA accumulation in activated human T lymphocytes is solely mediated by the β2-adrenoceptor subtype [J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 1998, 19(3):400-407.

[13]Sanders VM, Baker RA, Ramer-Quinn DS, et al. Differential expression of the β2-adrehergic receptor by Th1 and Th2 clones: implications for cytokine production and B cell help [J]. J Immunol, 1997, 158(9):4200-4210.

[14]Cosmi L, Maggi L, Santarlasci V, et al. T helper cells plasticity in inflammation [J]. Cytometry A, 2014, 85(1):36-42.

[15]Woiciechowsky C, Asadullah K, Nestler D, et al. Sympathetic activation triggers systemic interleukin-10 release in immunodepression induced by brain injury [J]. Nat Med, 1998, 4(7):808-813.

(本文編輯：時(shí)秋寬)

Impact of β-blockers on infection occurrence after acute stroke

CHENLina,SHENDingguo*,JIAYi,LIUJianjun,FANTong.

*Department of Neurology, Xi’an Gaoxin Hospital,Xi’an Shaanxi 710075, China

SHENDingguo,Email:dream820130@163.com

ObjectiveToinvestigatetheimpactofβ-blockerstreatmentoninfectionoccurrenceafteracutestroke.MethodsSixtyconsecutivepatientsadmittedtoourhospitalfromOct. 2011toJan. 2014wereincludedandwererandomizedintotwogroups(bothwith30patients):β-blockertreatmentgroupandcontrolgroupinwhichpatientsweretreatedassameastheformergroupexceptforβ-blocker.Comparisonanalysiswasperformedbetweenthetwogroupstocomparerateofinfectionafteracutestrokeandtheplasmalevelsofcatecholamineandcytokinestestedbyenzymelinkedimmunosorbentassay(ELISA)atadmission(d0)and2 (d2), 3 (d3), 5 (d5), 7 (d7)and14 (d14)daysaftertheadmission.Correlationanalysiswasalsoperformedbetweencatecholamineandcytokines.ResultsInfectionrateintheβ-blockertreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup[8 (26.7%) vs. 14 (46.7%), P<0.05],butthedifferenceintimeofinfectionoccurrencebetweentwogroupswasnotsignificant(P>0.05).Theconcentrationsofplasmacatecholamineinpatientswithβ-blockertreatmentwerelowerthanthatofpatientsinthecontrolgroupond2,d3,d5,d7andd14 (P<0.05),whilethelevelsofIL-6werehigherinpatientswithβ-blockertreatmentond3,d5andd7 (P<0.05),withIL-17beinghigherond3-d14 (P<0.05).BoththelevelsofIL-6andIL-17werenegativelycorrelatedwithconcentrationsofcatecholamine(P<0.05).LevelsofIL-10weresignificantlydecreasedinpatientswithβ-blockertreatmentthanincontrols(P<0.05)andwerepositivelycorrelatedwithconcentrationsofcatecholamineond2,d3,d5,d7andd14 (P<0.05).ConclusionsInpatientswithacutestroke,interventionwithβ-blockerimprovesstroke-inducedimmunodepressionsyndrome(SIDS)andreducesriskofpoststrokeinfectionbyreducingexpressionofplasmacatecholamineandanti-inflammatorycytokines,andenhancingtheconcentrationofpro-inflammatorycytokineIL-6andIL-17.Theobservedeffectwarrantedevaluationofβ-blockersinlargerstroketrials.

stroke；infection；immunodepression；sympathetic；β-blocker

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.01.012

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目(201105)

710075西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院(陳麗娜)；710075西安高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(沈定國(guó)、賈頤、劉建軍、樊同)

沈定國(guó)，Email：dream820130@163.com

R743.3

A

1006-2963 (2015)01-0049-05

2014-02-20)