章必成，章志懷，王俊，王志剛，吳婷婷，饒智國，高建飛

(1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院腫瘤科，武漢 430070；2.湖北省黃岡市中心醫(yī)院高壓氧科，黃州 438000；3.濟南軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科，濟南 250031)

·老年病與心腦血管病用藥專欄·

普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮治療癌性神經(jīng)病理痛33例

章必成1，章志懷2，王俊3，王志剛1，吳婷婷1，饒智國1，高建飛1

(1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院腫瘤科，武漢 430070；2.湖北省黃岡市中心醫(yī)院高壓氧科，黃州 438000；3.濟南軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科，濟南 250031)

目的 評價普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮治療癌性神經(jīng)病理痛(MNP)的療效。方法 將66例MNP患者隨機分為兩組各33例，對照組接受鹽酸羥考酮治療，治療組接受鹽酸羥考酮+普瑞巴林治療。采用數(shù)字評估法(NRS)評分比較兩組患者的止痛效果，采用MOS-SS睡眠量表(中文版)評價和比較兩組患者的睡眠改善情況，采用17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)分別評定和比較兩組患者的抑郁、焦慮狀態(tài)，按世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標準評價兩組的毒副反應(yīng)。結(jié)果 治療組的疼痛緩解率為87.1%，明顯優(yōu)于對照組(58.6%)(P<0.05)；治療組患者在改善睡眠干擾、提升睡眠充足度及睡眠量等方面明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；兩組患者治療后抑郁、焦慮狀態(tài)均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.01)，且治療組改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；兩組均無明顯毒副反應(yīng)。結(jié)論 普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮可以作為臨床治療MNP的優(yōu)選方案。

普瑞巴林；羥考酮，鹽酸；神經(jīng)病理痛，癌性

神經(jīng)病理痛(neuropathic pain，NP)是指中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能障礙導(dǎo)致的一種慢性疼痛。據(jù)文獻報道，32%～39.7%的癌痛伴隨著NP[1]。癌性神經(jīng)病理痛(malignant neuropathic pain，MNP)不完全等同于良性疾病所致的NP，在診斷和治療上都較為困難，其一線治療包括阿片類藥物聯(lián)合抗驚厥藥或抗抑郁藥。新型抗驚厥藥普瑞巴林可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的Ⅰ型α2-δ亞基結(jié)合，減少鈣離子內(nèi)流，從而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進而控制疼痛[2]。目前，國內(nèi)外已有少量關(guān)于聯(lián)用普瑞巴林和阿片類藥物治療MNP的報道，但結(jié)果并不完全一致。筆者于2012年1月—2013年12月采用普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療MNP，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標準：①鹽酸羥考酮控釋片用量為每次50 mg、每12小時1次；②神經(jīng)病理性疼痛調(diào)查問卷(douleur neuropathique 4 questionnaire，DN4)評分≥4分且至少有下列癥狀中的一項表現(xiàn)：病變部位燒灼痛、槍擊樣痛、刺痛、電擊樣痛、刀割樣痛、麻木或痛覺異常[3]；③卡氏活動能力(Kamofsky performance status，KPS)評分≥40分，生活質(zhì)量評分(quality of life，QOL)>30分，預(yù)期生存期≥30 d；④簽署知情同意書。排除標準：①不能口服藥物；②嚴重肝腎功能不全及心功能不全者；③入組前2周內(nèi)仍在接受放射治療(放療)或化學(xué)治療(化療)等抗腫瘤治療者。共入選患者66例，其中男34例，女32例，年齡33～74歲，平均52.8歲。入選患者中，肺癌18例，乳腺癌15例，胰腺癌13例，鼻咽癌6例，結(jié)、直腸癌5例，食管癌、腎癌及原發(fā)灶不明者各3例。全部病例均經(jīng)病理檢查確診，經(jīng)多次化療或放療后仍有中重度疼痛，數(shù)字評估法(numeric rating scale，NRS)評分≥4分。采用隨機數(shù)字法，將入選患者分為治療組和對照組各33例。對照組中途退出4例，治療組中途退出2例，故對照組和治療組分別有29例、31例完成研究。兩組患者例數(shù)、性別、年齡、病種及疼痛程度等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對照組在口服鹽酸羥考酮控釋片(商品名：奧施康定，北京萌蒂制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20040096，規(guī)格：每片10 mg)每次50 mg、每12小時1次基礎(chǔ)上，按前日總量33%～50%增量，直至患者NRS評分降為3分以下不再增量；治療組鹽酸羥考酮控釋片用量保持在每次50 mg、每12小時1次不變，加用普瑞巴林膠囊(商品名：樂瑞卡，輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20100102，規(guī)格：每粒75 mg)每次75 mg、每12小時1次，第4天開始增量至每次150 mg、每12小時1次，最大劑量為每次300 mg、每12小時1次。7 d后觀察患者疼痛緩解程度，以及睡眠障礙、抑郁及焦慮改善情況和毒副反應(yīng)。兩組患者在治療期間若仍有爆發(fā)痛，給予鹽酸嗎啡片治療。

1.3 療效判定標準

1.3.1 鎮(zhèn)痛效果 治療后疼痛減輕程度(%)=(用藥前NRS評分-用藥后NRS評分)/用藥前NRS評分×100%。疼痛減輕≤24%為未緩解；疼痛減輕>24%～50%為輕度緩解，疼痛減輕>50%～75%為中度緩解；疼痛減輕>75%～99%為明顯緩解；疼痛消失為完全緩解。疼痛緩解率(%)=(中度緩解+明顯緩解+完全緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%[4]。

1.3.2 睡眠障礙改善情況 采用醫(yī)學(xué)結(jié)局研究-睡眠量表(medical outcomes study sleep scale，MOS-SS)中文版評價患者睡眠改善情況[5]。此表有12個條目，要求被調(diào)查者回憶過去1周的睡眠情況，包括睡眠干擾(4條目)、睡眠充足度(2條目)、日間精神狀態(tài)(3條目)、打鼾(1條目)、醒后氣促(1條目)和睡眠量(1條目)等6個維度。此外，其中有9個條目可單獨作為一個綜合睡眠障礙指數(shù)用來快速評估整體睡眠質(zhì)量。調(diào)查員將量表發(fā)給患者，做必要的解釋說明，囑其30 min內(nèi)獨立完成，收回檢查有無漏項。每例患者均在治療前、結(jié)束后進行兩次問卷調(diào)查。

1.3.3 抑郁、焦慮改善情況 分別采用17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評定患者的抑郁、焦慮狀態(tài)[6]。每例患者均在治療前、結(jié)束后進行兩次問卷調(diào)查。由兩位獨立的具有相應(yīng)資質(zhì)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行評定。

1.3.4 不良反應(yīng) 按世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標準，包括一般反應(yīng)(便秘、惡心/嘔吐、眩暈、發(fā)汗、皮膚瘙癢、口干、虛弱無力、共濟失調(diào)等)及血常規(guī)、肝腎功能等變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0版統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鎮(zhèn)痛效果 見表1。兩組疼痛緩解率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.213，P<0.05)。

表1 兩組患者鎮(zhèn)痛效果比較

Tab.1 Comparison of analgesic effects between two groups of patients 例

與對照組比較，*1P<0.05

Compared with control group，*1P<0.05

2.2 睡眠障礙改善情況 見表2。兩組治療前各項評分均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者治療后睡眠干擾、睡眠充足度、日間精神狀態(tài)、睡眠量及綜合睡眠障礙指數(shù)等評分均明顯好轉(zhuǎn)；治療組患者在睡眠干擾、睡眠充足度、睡眠量等方面明顯優(yōu)于對照組。

2.3 抑郁、焦慮改善情況 見表3。兩組治療前各項評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者治療后抑郁、焦慮狀態(tài)均明顯好轉(zhuǎn)，且治療組明顯優(yōu)于對照組。

2.4 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)均較輕微，見表4。對照組不良反應(yīng)略多于治療組，主要表現(xiàn)為便秘、惡心嘔吐、頭暈等，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。用藥期間，患者呼吸、血壓、脈搏無明顯變化，用藥前后血常規(guī)、肝腎功能均無異常改變。

表2 兩組患者治療前后MOS-SS評分比較

與本組治療前比較，*1P<0.05，*2P<0.01；與對照組治療后比較，*3P<0.05，*4P<0.01

Compared with the same group before treatment，*1P<0.05，*2P<0.01；Compared with control group after treatment，*3P<0.05，*4P<0.01

表3 兩組患者治療前后抑郁、焦慮評分的比較

與本組治療前比較，*1P<0.01；與對照組治療后比較，*2P<0.01，*3P<0.05

Compared with the same group before treatment，*1P<0.01；Compared with control group after treatment，*2P<0.01，*3P<0.05

3 討論

MNP是目前癌痛臨床治療中困擾醫(yī)患雙方的難題，其常見原因包括骨轉(zhuǎn)移、腫瘤壓迫、神經(jīng)浸潤、腫瘤所致的周圍環(huán)境改變、化療、放療或手術(shù)等[7]。用于治療MNP的藥物主要包括阿片類藥物、非甾體類抗炎藥以及輔助藥物。近年來研究認為，鹽酸羥考酮是目前治療MNP療效最肯定的純阿片受體激動藥，無論單藥還是聯(lián)合治療都顯示較好的鎮(zhèn)痛效果，主要原因可能為鹽酸羥考酮不僅作用于μ受體，同時也作用于κ受體?；诖耍瑖鴥?nèi)外逐步將鹽酸羥考酮用于治療MNP并取得良好的效果。李小梅等[7]發(fā)現(xiàn)鹽酸羥考酮能使63.03%的MNP患者疼痛程度降至輕度以下，聯(lián)合加巴噴丁之后鎮(zhèn)痛效果進一步增強。王新林等[8]發(fā)現(xiàn)單用鹽酸羥考酮治療MNP的有效率為75%，聯(lián)合加巴噴丁之后有效率可達到90%。筆者在本研究中發(fā)現(xiàn)單用鹽酸羥考酮治療MNP的療效略低于上述報道的結(jié)果，可能與本研究選擇的患者在入組前已經(jīng)使用了較大劑量的鹽酸羥考酮有關(guān)。同時，這些研究也同時表明，雖然阿片類藥物在治療MNP中具有基礎(chǔ)和核心地位，但仍然不能達到完全的鎮(zhèn)痛效果，所以，輔助藥物的作用也不容忽視。

在治療MNP的輔助藥物中，抗驚厥藥以卡馬西平、加巴噴丁和普瑞巴林為代表，多用于表現(xiàn)為針刺感的MNP，而抗抑郁藥以阿米替林、曲唑酮和文法拉辛為代表，多用于表現(xiàn)為感覺遲鈍或感覺過敏的MNP，尤其是持續(xù)的燒灼痛[9]。雖然有研究表明普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮是非癌性NP患者的合理選擇[10]，但國內(nèi)外對普瑞巴林聯(lián)合阿片類藥物治療MNP的報道結(jié)果并不完全一致。MERCADANTE等[11]認為低劑量普瑞巴林(25～150 mg·d-1)與嗎啡控釋片聯(lián)用時不能增加晚期癌癥的鎮(zhèn)痛效果。西班牙一項大樣本回顧性研究表明，普瑞巴林能夠有效緩解MNP患者的燒灼痛和痛覺過敏，提高患者對治療的總體滿意度，但沒有觀察到能否增強嗎啡的總體鎮(zhèn)痛效果[12]。竇智等[13]發(fā)現(xiàn)普瑞巴林聯(lián)合嗎啡治療MNP安全有效，效果優(yōu)于單純的嗎啡治療，且能減少嗎啡用量。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)用鹽酸羥考酮和普瑞巴林治療MNP比單獨提高鹽酸羥考酮劑量鎮(zhèn)痛效果更佳，但具體機制尚待進一步探討。此外，即使聯(lián)用鹽酸羥考酮和普瑞巴林，仍有4例判定為無效，僅有9例達到完全緩解，提示MNP病因復(fù)雜，僅靠目前的治療還無法達到使全部患者無痛的狀態(tài)。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

MNP通常與睡眠障礙、焦慮和抑郁有關(guān)或并存。其中，睡眠障礙又會導(dǎo)致患者精神緊張、情緒低落和日?；顒幽芰p弱，進一步加劇患者的疼痛不適和原發(fā)病情，形成惡性循環(huán)，極大影響癌癥患者的生活質(zhì)量[12]。普瑞巴林不僅對緩解NP有效，而且能夠改善睡眠和焦慮，具有某些抗抑郁藥的功能[14]。普瑞巴林能夠持續(xù)改善MNP患者的睡眠質(zhì)量，主要表現(xiàn)為提高患者睡眠持續(xù)性、減少睡眠中周期性肢體運動等，且不降低患者日間的注意力[12]。本研究也觀察到普瑞巴林與鹽酸羥考酮聯(lián)用能夠降低MNP患者受到的睡眠干擾，提高其睡眠充足度、延長其睡眠時間，從而能夠改善MNP患者的睡眠質(zhì)量。但是，雖然兩組在治療后均能改善組內(nèi)患者的日間精神狀態(tài)和綜合睡眠障礙指數(shù)，但兩組之間并無明顯差異。除此之外，普瑞巴林和鹽酸羥考酮都能改善患者的抑郁、焦慮狀態(tài)，兩者聯(lián)用之后效果更佳。這些結(jié)果提示，兩藥聯(lián)用可能通過減輕疼痛而改善患者的睡眠障礙及抑郁、焦慮狀態(tài)，也可能與普瑞巴林本身具有抗抑郁、抗焦慮作用有關(guān)。當然，兩藥聯(lián)用之后，也有一些諸如嗜睡、惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，但發(fā)生率較低，且均在患者的可承受范圍之內(nèi)。

綜上所述，普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療MNP不僅能夠達到良好的鎮(zhèn)痛效果，而且能夠改善患者的睡眠障礙和抑郁、焦慮狀態(tài)，可以作為臨床治療MNP的優(yōu)選方案。但是，由于本研究為開放性觀察，樣本量較小，觀察時間短，故結(jié)果可能存在偏倚。此外，本研究未對MNP按病因、性質(zhì)進一步分類進行療效觀察。這些問題有待后續(xù)研究進一步解決。

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DOI 10.3870/yydb.2015.03.011

Therapeutic Effects of Pregabalin Combined with Hydrochloric Oxycodone on 33 Cases of Malignant Neuropathic Pain

ZHANG Bicheng1，ZHANG Zhihuai2，WANG Jun3, WANG Zhigang1, WU Tingting1, RAO Zhiguo1, GAO Jianfei1

(1.DepartmentofOncology,WuhanGeneralHospital,GuangzhouCommand,PLA,Wuhan430070,China; 2.DepartmentofHyperbaricOxygenation,HuanggangCentralHospitalofHubeiProveince,Huangzhou438000,China; 3.DepartmentofOncology,GeneralHospitalofJinanCommand,PLA,Jinan250031,China)

Objective To evaluate the effects of pregabalin combined with hydrochloric oxycodone on patients with malignant neuropathic pain (MNP). Methods A total of 66 patients with MNP was divided into control group or treatment group randomly.The patients in control group

only hydrochloric oxycodone, and treatment group were treated with the combination of pregabalin and hydrochloric oxycodone.Numeric rating scale (NRS) score was used to evaluate the analgesic effects.Medical outcomes study sleep scale (MOS-SS,Chinese version) was used to evaluate the improvement of sleep disorder.The changes of depression or anxiety were investigated by 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) or Hamilton Anxiety Scale (HAMA), respectively.Side effects were accessed by Acute and Subacute Toxicity Grading Criteria of Anticancer Drugs (WHO). Results The pain control rate of treatment group was 87.1%, which was superior to that of control group (58.6%) (P<0.05).The improvement of sleep interference, and the quality and quantity of sleep in treatment group were also superior to that in control group (P<0.05).After the treatment, depression and anxiety was attenuated in both groups, and the improvement degree in treatment group was higher than that in control group (P<0.05).No obvious side effects were found in either groups. Conclusion The combination therapy of pregabalin and hydrochloric oxycodone is the better way to treat MNP.

Pregabalin; Oxycodone,hydrochloric; Neuropathic pain，malignant

2014-02-03

2014-03-15

章必成(1976-)，男，湖北黃岡人，副主任醫(yī)師，博士，主要研究方向：癌痛姑息治療和肺癌轉(zhuǎn)移機制。E-mail:zhangbicheng@sina.com。

高建飛(1957-)，男，湖北恩施人，主任醫(yī)師，碩士，主要研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。電話：027-50772122，E-mail:jianfeigao1957@hotmail.com。

R971.3；R738.1

B

1004-0781(2015)03-0325-04