俞文彬

摘 要：我國在西藥引進(jìn)的過程中，隨之而來的是化學(xué)原料的制藥技術(shù)的崛起和發(fā)展。但我國目前的制藥技術(shù)及設(shè)備與發(fā)達(dá)國家相比還存在一定的差距，制藥手段也存在諸多問題。文章就我國化學(xué)原料藥的制備工藝作簡要分析，為后來研究者提供一個(gè)了解的平臺。

關(guān)鍵詞：指導(dǎo)原則；化學(xué)原料藥；制備工藝

隨著中西醫(yī)學(xué)交流的進(jìn)行，引進(jìn)西藥到我國醫(yī)治系統(tǒng)是不可忽視的現(xiàn)實(shí)，與此同時(shí)，我國也在積極研制新的藥品和試劑。在新藥品研制和開發(fā)的過程中，需要使用大量的化學(xué)原料藥，這為醫(yī)學(xué)界后續(xù)研究新藥品提供了有益參考。值得一提的是，盡管現(xiàn)在我國醫(yī)藥工業(yè)有了發(fā)展，制造藥品的企業(yè)也逐漸增多，但是在制藥的硬件設(shè)備（如制藥場地、制藥機(jī)器及工具）和軟件措施（即制藥技術(shù)和方法）與西方國家還存在不小的差距，這就導(dǎo)致在制藥過程中不可避免的出現(xiàn)這樣那樣的問題與缺陷。鑒于此，我國食品藥品監(jiān)督管理局在2005年制定并發(fā)布了《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，以此來指導(dǎo)研究原料藥，從而推動我國醫(yī)藥行業(yè)有個(gè)正確健康的發(fā)展方向，力爭在發(fā)展水平和技術(shù)上與國際制藥水平相同步。

1 概述

制藥工藝是一項(xiàng)公認(rèn)的技術(shù)要求高、操作過程復(fù)雜的工作，操作過程中稍加疏忽，就有可能出現(xiàn)各種不安全因素，直接威脅制藥工作人員的生命健康及人身安全。《化學(xué)藥物原料制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005年）是在根據(jù)制備藥物的實(shí)際特性考慮的基礎(chǔ)上，制定的對化學(xué)原料藥的制備工藝的技術(shù)指導(dǎo)性手冊。它雖然沒有對原料藥制造過程中出現(xiàn)的所有問題進(jìn)行細(xì)致入微的闡述，但是它羅列了原料藥制造的一般性原則，這足以為研發(fā)人員提供參考性依據(jù)和指導(dǎo)性作用，從而有效的提高藥品的研發(fā)效率，保證制藥企業(yè)及工廠有序健康的發(fā)展。

2 原料藥制備研究的一般過程

化學(xué)原料藥制備研究的過程依次包括以下六個(gè)程序：確定目標(biāo)化合物、設(shè)計(jì)合成路線、制備目標(biāo)化合物、結(jié)構(gòu)確證、工藝優(yōu)化、中試放大研究和工業(yè)化生產(chǎn)。這向我們展示了原料藥的完整的一個(gè)制造流程。但是具體到實(shí)際操作中，并非完完全全按照上述六個(gè)程序進(jìn)行，研發(fā)人員在制備過程中，通過對藥品性質(zhì)的反復(fù)研究足以熟練掌握某類藥品的制備流程。比如說，研發(fā)科技人員在研制某種原料藥之初，必然需要對藥品研發(fā)后期的批量化工業(yè)生產(chǎn)進(jìn)行先期的評價(jià)和估量，確保后期可推廣實(shí)施，要對其有一定的前瞻性和預(yù)見性，這樣才能夠保障新藥品研制和生產(chǎn)的一致性與合理性。除此之外，在藥品研究與生產(chǎn)過程中，制備化學(xué)原料藥屬于最基礎(chǔ)的工作，這就需要考慮到藥品后期的研制過程中對其質(zhì)量及去安全系數(shù)所提出的更高的要求。目前我國化學(xué)藥品種類法多，琳瑯滿目，為了藥品能夠有較高的安全質(zhì)量，在研制過程中必須對每種原料藥的性能與特點(diǎn)進(jìn)行綜合分析過后，方可加以開發(fā)利用。

3 化學(xué)原料藥制備研究的基本內(nèi)容

3.1 工藝的選擇

適當(dāng)?shù)闹苽浼妓?，加以合理的操作，是貫穿于整個(gè)藥品生產(chǎn)過程中得以保證所研發(fā)的藥品是否安全的重要因素。目前，在制備化學(xué)原料藥時(shí)，工藝的選擇主要是針對化學(xué)反應(yīng)的選擇以及分離純化方法的選擇。首先，不可小覷的是我國的有機(jī)合成化學(xué)近年得到了較為喜人的發(fā)展，在藥品制備過程中也多有采用。研制工作人員可以通過適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)真實(shí)反饋某些結(jié)構(gòu)分子，從而研制開發(fā)出新的原料藥。這樣一來，藥品制備過程中的側(cè)重點(diǎn)并非在藥品的反應(yīng)過程，而在于適當(dāng)化學(xué)反應(yīng)的選擇。從這里可以看出研發(fā)者選擇工藝方法的落腳點(diǎn)在于確保結(jié)構(gòu)分子進(jìn)行可控的良好反應(yīng)，只有這樣，才有利于化學(xué)原料藥的制備。而在此過程中，當(dāng)前最有效的方法當(dāng)屬分離純化。但在藥品制備的實(shí)際操作過程中，必然要考慮原料藥的制備原材料、制被設(shè)施、生產(chǎn)成本、外部環(huán)境等多個(gè)方面，這就無形中給制備工藝的選擇增大了技術(shù)難度。即便我們有能力和時(shí)間對上述所提到的全部因素能夠進(jìn)行全面的關(guān)照和考慮，也不能夠確保藥物的制備過程順利開展。但是，應(yīng)該明確的一點(diǎn)是，必須使原料藥的制備符合相關(guān)要求，從而保證這一過程的穩(wěn)定與安全，避免不必要的損失和浪費(fèi)。

3.2 起始原料和試劑的要求

化學(xué)原料藥的制備源于商業(yè)化原料（純度不高）和試劑開始的。一般情況下，制備工藝中的原料和試劑應(yīng)當(dāng)具備明確的分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱，其理化性質(zhì)和雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)有公開發(fā)表的文獻(xiàn)作為參考，申報(bào)注冊時(shí)中應(yīng)提供相關(guān)的參考文獻(xiàn)。缺少之前相關(guān)研究的文本文獻(xiàn)資料，則要將之視為全新化合物，理應(yīng)對其工藝、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)和穩(wěn)定性等進(jìn)行詳盡的研究，在過程中也需要相應(yīng)的控制方法，在結(jié)束時(shí)也應(yīng)設(shè)置相應(yīng)的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，還需要一并提交申報(bào)材料和相關(guān)聯(lián)的研究資料。這樣才能夠確保化學(xué)原料藥制備過程的嚴(yán)謹(jǐn)性。

3.3 制備工藝的過程控制和中間體要求

制備工藝過程是個(gè)環(huán)環(huán)相扣的整體，對每一個(gè)補(bǔ)步驟進(jìn)行檢查，對每一個(gè)中間體都進(jìn)行或簡或繁的描述，是制備工藝研究的初級階段不可或缺的工作。在實(shí)際研究過程中，增加了相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，工藝中的關(guān)鍵反應(yīng)和關(guān)鍵中間體逐漸浮出水面。在申報(bào)注冊階段，過程控制的關(guān)鍵點(diǎn)、關(guān)鍵中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)已經(jīng)建立起來。值得注意的是，僅依靠生產(chǎn)的終點(diǎn)檢驗(yàn)往往難以控制化學(xué)原料藥的質(zhì)量和純度，同時(shí)還要對生產(chǎn)的過程進(jìn)行適當(dāng)控制。從保證藥品質(zhì)量、降低雜質(zhì)成分的角度出發(fā)，通過對起始原料、反應(yīng)物和試劑的質(zhì)量和純度等方面進(jìn)行檢測和分析可以實(shí)現(xiàn)對制備工藝的控制。同時(shí)也可以建立中間體的控制方法，對生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行驗(yàn)證，并嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)技藝，對原料藥進(jìn)行充分的終點(diǎn)放行控制，這些都有利于原料藥的研制。

3.4 工藝數(shù)據(jù)的積累

工藝數(shù)據(jù)的積累至少有兩方面的意義：一方面，有助于判斷制備工藝的可行性、穩(wěn)定性與產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性之間的聯(lián)系；另一方面，有助于過程控制方法和終點(diǎn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的的建立。尤其是在確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)限度時(shí)，工藝分析數(shù)據(jù)是主要的參考依據(jù)之一，其他要考慮的因素還包括臨床和臨床前安全性研究批次的研究數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)以及檢查方法的影響和限制等等。指導(dǎo)原則的附件中給出了工藝數(shù)據(jù)的參考表格，表格內(nèi)容包括生產(chǎn)地點(diǎn)、時(shí)間、包裝、批量、工業(yè)參數(shù)、質(zhì)檢結(jié)果、收率等等，除表格所羅列的內(nèi)容外，還應(yīng)說明該批次樣品的用途。

4 結(jié)束語

工藝的設(shè)計(jì)、選擇和實(shí)施過程是賦予產(chǎn)品質(zhì)量屬性的過程。好的質(zhì)量或差的質(zhì)量都是在設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上生產(chǎn)得來的。而檢驗(yàn)是反映產(chǎn)品質(zhì)量的重要衡量過程，但無論檢驗(yàn)項(xiàng)目的設(shè)置還是檢驗(yàn)方法本身，都只能在一定程度上、選擇性地反映產(chǎn)品在某些反面的質(zhì)量屬性。評價(jià)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品是好是壞，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)則要依據(jù)藥品的具體用處來判定。對于藥品質(zhì)量的評定，可以從其是否安全、是否有效、是否有質(zhì)量保證這三個(gè)點(diǎn)來做。因此，在制備工藝的選擇上，若認(rèn)為生產(chǎn)出純度符合要求的原料藥就可以了，那就大錯(cuò)特錯(cuò)了。研究和制備原料藥的工作者理應(yīng)將工藝設(shè)計(jì)、實(shí)施和改進(jìn)的過程放在藥品安全、有效和質(zhì)量可控的大背景中進(jìn)行綜合分析和思考。

此外，一個(gè)合格的制備工藝應(yīng)當(dāng)能夠穩(wěn)定、連續(xù)地生產(chǎn)出符合質(zhì)量安全要求的產(chǎn)品。為此，驗(yàn)證工作成為工藝研究必不可少的內(nèi)容。藥品生產(chǎn)的相關(guān)企業(yè)應(yīng)當(dāng)充分重視工藝驗(yàn)證對藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的重要影響，并嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝，以盡可能降低藥品的生產(chǎn)和質(zhì)控的風(fēng)險(xiǎn)。

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