烏司他丁聯(lián)合連續(xù)性血液凈化治療急性呼吸窘迫綜合征48例

魏銘，鐘強，甄海寧，胡海清，萬少兵

烏司他丁聯(lián)合連續(xù)性血液凈化治療急性呼吸窘迫綜合征48例

魏銘1，鐘強2，甄海寧3，胡海清4，萬少兵1

(1.武漢市第三醫(yī)院急診科，武漢 430060；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院急診科，武漢 430030；3.武漢市第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢 430060；4.武漢市第三醫(yī)院骨外科，武漢 430060)

目的 觀察烏司他丁聯(lián)合連續(xù)性血液凈化(CBP)治療急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的臨床療效。方法 將94例ARDS患者隨機分為兩組，對照組46例在常規(guī)治療基礎上加用CBP治療，治療組48例在對照組治療基礎上加用烏司他丁20萬U+0.9%氯化鈉注射液50 mL，微泵持續(xù)注射治療1 h，每間隔8 h治療1次，連續(xù)治療1周。比較兩組患者治療前后血pH、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)等血氣指標，急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)評分，機械通氣時間，住重癥監(jiān)護室(ICU)時間及死亡情況；檢測兩組患者治療前后腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)表達水平。結果 兩組患者治療后血氣指標(pH、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2)較治療前均明顯改善(P<0.05)，且治療組PaO2、PaO2/FiO2較對照組高(P<0.05)；兩組患者治療后血清IL-6及TNF-α表達水平較治療前均明顯降低(P<0.05)，且較對照組低(P<0.05)；治療組APACHEⅡ評分明顯低于對照組(P<0.05)，機械通氣時間和住ICU時間較對照組明顯縮短(P<0.05)，死亡率明顯低于對照組(P<0.05)。結論 烏司他丁聯(lián)合CBP治療ARDS患者可明顯改善呼吸功能，縮短治療時間。

烏司他丁；血液凈化；綜合征，呼吸窘迫，急性

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrom，ARDS)是指肺內(nèi)、外多種不同因素所誘導產(chǎn)生的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭，多數(shù)研究認為是多種炎癥遞質和細胞因子間接介導而發(fā)生的肺組織炎癥反應性疾病。目前主要采用對癥支持治療，雖然近年來出現(xiàn)了一些輔助治療方法，但患者病死率仍較高，為34%～58%[1]。連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)可有效清除血液循環(huán)系統(tǒng)中的炎癥遞質和細胞因子，已逐漸應用于ARDS的治療，療效較理想。烏司他丁是臨床常用肺組織損傷保護藥物，可用于治療ARDS[2-4]。2011年2月—2013年10月，筆者觀察烏司他丁聯(lián)合CBP治療ARDS，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 94例ARDS患者均為武漢市第三醫(yī)院住院患者，根據(jù)臨床癥狀、體征、實驗室或病理檢查，均符合ARDS診斷標準[5]，采用2012年ARDS柏林定義的診斷標準：已知臨床發(fā)病或呼吸道癥狀新發(fā)或加重后1周內(nèi)；X線或CT掃描示雙肺致密影，并且胸腔積液、肺葉/肺塌陷或結節(jié)不能完全解釋；無法用心力衰竭或體液超負荷完全解釋的呼吸衰竭納入標準：確診為ARDS，>18歲，住院時間>5 d，未合并心、肝、腎等基礎性疾病。排除標準：年齡<18周歲，住院時間<5 d，孕婦，惡性腫瘤患者，心、肝、腎等臟器功能嚴重障礙及重要系統(tǒng)性疾病者。將入選患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組，對照組46例，其中男28例，女18例，平均(47.8±6.7)歲，急性生理和慢性健康狀態(tài)(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分(27.43±3.72)分，原發(fā)疾病包括重癥肺部感染19例，膽道疾病10例，重癥胰腺炎7例，嚴重膿毒血癥5例，胸腹部復合外傷3例，食物或農(nóng)藥中毒2例；治療組48例，男26例，女22例，平均(46.5±7.4)歲，APACHEⅡ評分(28.12±3.97)分，原發(fā)疾病重癥肺部感染22例，膽道疾病12例，重癥胰腺炎6例，嚴重膿毒血癥4例，胸腹部復合外傷3例，食物或農(nóng)藥中毒1例。兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評分及原發(fā)疾病類型比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書，本研究方案通過武漢市第三醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均采用氧療(經(jīng)面罩持續(xù)氣道正壓吸氧)、抗感染(第3代頭孢菌素)、糖皮質激素(地塞米松60～80 mg·d-1或氫化可的松1 000～2 000 mg·d-1，每6 h1次，連用2 d)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定(糾正酸堿和電解質紊亂)、肺保護機械通氣策略(呼氣末正壓通氣)及積極治療原發(fā)性疾病等多種常規(guī)支持療法。對照組在上述治療基礎上，加用CBP治療，Seldinger法穿刺頸內(nèi)靜脈后留置雙腔導管(上海費森尤斯醫(yī)藥用品有限公司，型號：DC1115)，根據(jù)血氣分析結果對置換液電解質濃度進行調(diào)整，主要治療參數(shù)：前置換液流速1.5 L·h-1，后置換液流速1.5 L·h-1，血流速度150～200 mL·min-1。根據(jù)凝血全套檢測結果調(diào)整低分子肝素鈉(商品名：尤尼舒，海南通用同盟藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20010300)劑量，有明顯出血傾向或活動性出血表現(xiàn)者給予無肝素治療。首次連續(xù)治療24 h，待患者病情穩(wěn)定后改為每日透析12 h，共治療72 h。治療組在對照組治療基礎上給予烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040506，規(guī)格為2 mL：10萬U)20萬U+0.9%氯化鈉注射液50 mL，微泵持續(xù)注射治療1 h，每間隔8 h治療1次，連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標 觀察兩組治療前后血pH、動脈血氧分壓(arterial oxygen pressure，PaO2)、動脈二氧化碳分壓(arterial carbon dioxide pressure，PaCO2)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)等血氣指標變化情況；采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測兩組患者治療前后白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達水平，并進行APACHEⅡ評分，記錄患者機械通氣時間、住ICU時間及病死率。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)資料均選擇SPSS16.0版軟件進行分析和處理，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血氣指標 兩組患者治療后血氣指標(pH、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2)較治療前均明顯改善(P<0.05)，且治療組PaO2、PaO2/FiO2較對照組高(P<0.05)，見表1。

2.2 血清IL-6及TNF-α表達 兩組治療后血清IL-6及TNF-α表達水平較治療前均明顯降低(P<0.05)，且治療組較對照組低(P<0.05)，見表2。

2.3 臨床指標 治療組APACHEⅡ評分明顯低于對照組(P<0.05)，機械通氣時間和住ICU時間較對照組明顯縮短(P<0.05)，病死率明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 各原發(fā)疾病所致ARDS死亡情況 治療組重癥肺部感染所致ARDS死亡3例，嚴重膿毒血癥所致ARDS死亡1例，重癥胰腺炎所致ARDS死亡1例；對照組重癥肺部感染所致ARDS死亡7例，嚴重膿毒血癥所致ARDS死亡3例，重癥胰腺炎所致ARDS死亡2例。

3 討論

目前研究認為，ARDS發(fā)病機制主要是炎癥感染、嚴重創(chuàng)傷等因素刺激機體合成、釋放多種炎癥遞質和細胞因子，導致肺泡膜明顯損傷，通透性顯著增加和微血栓大量形成等病理生理改變，此外還可嚴重損害肺泡上皮細胞，導致肺泡表面活性物質明顯減少，肺水腫、肺不張等并發(fā)癥逐漸加重，最終導致患者肺組織氧合生理學功能出現(xiàn)嚴重障礙[6]。TNF-α是啟動機體炎癥反應過程的重要細胞因子，IL-1、IL-6則在免疫細胞的增殖、成熟、活化和免疫調(diào)節(jié)等多種不同生理過程中均發(fā)揮重要生理功能[7]。因此積極抗炎治療、消除體內(nèi)炎癥遞質和細胞因子已成為預防和治療ARDS的關鍵措施[8-9]。

CBP是近年來逐漸發(fā)展起來的成熟治療技術，已廣泛應用于ARDS等急危重癥的臨床治療[10]，其主要是將循環(huán)系統(tǒng)血液引出體外后，通過血液凈化醫(yī)療裝置將其中的致病炎癥遞質和有害毒素濾出，最終達到治療疾病的目的[11]。ARDS患者通過此治療措施可排出肺血管內(nèi)大量水分，從而緩解肺間質和肺泡水腫嚴重程度，顯著改善患者肺組織氧合生理學功能以及氧供狀態(tài)。此外還可明顯減少機體內(nèi)二氧化碳產(chǎn)生，降低氧耗總量，同時有效清除機體內(nèi)各種有害炎性遞質和細胞因子，緩解炎癥反應的嚴重程度，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)性，改善心、肺等臟器生理功能和降低ARDS患者病死率[12-13]。烏司他丁是一種自新鮮尿液提取的蛋白水解酶抑制藥，可明顯抑制中性粒細胞趨化作用，阻止血小板大量聚集，保持溶酶體膜穩(wěn)定性，緩解肺組織炎性反應嚴重程度，顯著改善肺組織缺血-再灌注損傷，減輕肺組織充血、水腫和滲出等病理改變，進而起到保護肺組織生理功能的作用[14-16]。同時，該藥還可明顯抑制TNF-α合成與分泌等，降低血清TNF-α表達水平，進而在炎癥反應起始階段即加以阻止。此外，烏司他丁可顯著抑制肺泡表面蛋白質的分解過程，降低肺毛細血管的通透性，最終減少肺組織內(nèi)炎性滲液的產(chǎn)生[17]。國內(nèi)部分臨床研究均證實，烏司他丁和CBP聯(lián)合治療ARDS明顯優(yōu)于單一使用CBP治療[15，18]。

組別與時間例數(shù)pHPaO2PaCO2kPaPaO2/FiO2對照組46 治療前7．30±0．126．97±1．274．42±1．10192．03±10．54 治療后7．37±0．07?110．18±1．60?15．25±0．95?1297．25±17．68?1 t5．8728．6045．53116．844治療組48 治療前7．28±0．117．06±1．304．35±0．98189．77±9．62 治療后7．39±0．05?113．12±2．01?1?25．38±1．18?1357．84±19．11?1?2 t6．33911．4955．73018．375 t’2．1466．2541．8459．289

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05；t為與本組治療前比較t值，t’為與對照組治療后比較t值

表2 兩組患者治療前后血清IL-6及TNF-α表達變化

組別與時間例數(shù)TNF?αIL?6對照組46 治療前114．67±21．8667．56±4．76 治療后79．15±10．63?154．33±5．14?1 t13．51010．986 t’10．0398．934治療組48 治療前109．34±20．0868．72±4．57 治療后48．05±7．92?1?240．31±4．20?1?2 t17．39318．287

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05

表3 兩組患者臨床指標比較

與對照組比較，*1P<0.05

本研究結果顯示，治療組治療后PaO2、PaO2/FiO2等血氣指標明顯優(yōu)于對照組；血清IL-6及TNF-α表達水平降低；APACHEⅡ評分和病死率明顯降低，機械通氣時間和住ICU時間較對照組明顯縮短。由此可知，烏司他丁聯(lián)合CBP治療ARDS可明顯改善呼吸功能，縮短治療時間，降低病死率。

[1] EVANS T W.Epidemiology of acute lung injury[J].Curr Opin Crit Care，2005，11(1)：43-49.

[2] SONG J E，KANG W S，KIM D K，et al.The effect of ulinastatin on postoperative blood loss in patients undergoing open heart surgery with cardiopulmonary bypass[J].J Int Med Res，2011，39(4)：1201-1210.

[3] CHEN H，HE M Y，LI Y M.Treatment of patients with severe sepsis using ulinastatin and thymosin alpha1：a prospective， randomized， controlled pilot study[J].Chin Med J(Engl)，2009，122(8)：883-888.

[4] UEMURA K，MURAKAMI Y，HAYASHIDANI Y，et al.Randomized clinical trial to assess the efficacy of ulinastatin for postoperative pancreatitis following pancreaticoduodenectomy[J].J Surg Oncol，2008，98(5)：309-313.

[5] 中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)[J].中國危重病急救醫(yī)學，2006，18(12)：706-710.

[6] ISOTANI E.Pathophysiology of acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Med，2012，40(7)：2233-2234.

[7] 張寶民，孫艷，徐繼來，等.烏司他丁治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征34例臨床分析[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2009，34(12)：1108-1110.

[8] 李玉梅，衛(wèi)洪昌.ALI/ARDS抗炎治療研究的策略與展望[J].中國病理生理雜志，2009，25(4)：813-825.

[9] 胡海棠，竇獻蕊，張煒，等.連續(xù)性血液凈化及其聯(lián)合血液吸附對多器官功能不全綜合征患者細胞因子清除作用的比較[J].實用醫(yī)學雜志，2009，25(8)：1210-1213.

[10] 顧偉.連續(xù)血液凈化治療急性呼吸窘迫綜合征療效分析[J].臨床肺科雜志，2008，13(10)：1318-1319.

[11] KAIZU K，INADA Y，KAWAMURA A， et al.Current status of blood purification in critical care in Japan[J].Contrib Nephrol，2010，166(2)：4-10.

[12] AKIRA S.Current progress in blood purification methods used in critical care medicine[J].Contrib Nephrol，2010，166(3)：100-111.

[13] ROSENBERG A L，DECHERT R E，PARK P K， et al.Review of a large clinical series：association of cumulative fluid balance on outcome in acute lung injury：a retrospective review of the ARDS nettidal volume study cohort[J].J Intensive Care Med，2009，24(1)：35-46.

[14] 陸駿灝，管光輝，浦秦華.烏司他丁輔助治療肺挫傷致急性呼吸窘迫綜合征的臨床療效觀察[J].中國危重病急救醫(yī)學，2009，21(7)：443-445.

[15] 何發(fā)標.烏司他丁聯(lián)合血液凈化治療急性呼吸窘迫綜合征臨床分析[J].中華全科醫(yī)學，2013，11(3)：428.

[16] 張朝貴，姜雄，劉盛君.烏司他丁對ARDS患者氧合指數(shù)和病死率的影響[J].海南醫(yī)學，2011，22(16)：8-10.

[17] 吳健，李澎.烏司他丁治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征療效的系統(tǒng)評價[J].醫(yī)藥導報，2009，28(3)：302-304.

[18] 王鵬，高巖，翟哲，等.持續(xù)性血液凈化聯(lián)合烏司他丁治療ARDS的臨床研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2013，13(25)：4888-4891.

DOI 10.3870/yydb.2015.07.018

2014-02-02

2014-03-15

魏銘(1972-)，女，河南鄭州人，主治醫(yī)師，碩士，研究方向：急診及危重癥。E-mail：weimingjizhenke@126.com。

鐘強(1962-)，男，湖北陽新人，副教授，副主任醫(yī)師，碩士，研究方向：重癥醫(yī)學。E-mail：zhongqiangjizhenke@126.com。

R974；R563

B

1004-0781(2015)07-0910-04