韋永飛，黃永升，顧起財(cái)，方紅新，強(qiáng)金鳳，陳銳（安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司，安徽雜環(huán)化學(xué)省級(jí)實(shí)驗(yàn)室，安徽馬鞍山243100）

2，2'-聯(lián)吡啶催化合成研究進(jìn)展

韋永飛，黃永升，顧起財(cái)，方紅新，強(qiáng)金鳳，陳銳
（安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司，安徽雜環(huán)化學(xué)省級(jí)實(shí)驗(yàn)室，安徽馬鞍山243100）

摘要：綜述了2，2'-聯(lián)吡啶的催化合成研究現(xiàn)狀及其合成工藝路線，重點(diǎn)介紹了Ullmann法、直接偶聯(lián)法、氨鈉法，并對(duì)其工業(yè)化路線進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞：2，2'-聯(lián)吡啶；Ullmann；偶聯(lián)；氨鈉

通訊聯(lián)系人：方紅新（1983-），男，畢業(yè)于蘇州大學(xué)，工程師，從事高分子合成和農(nóng)藥合成研究工作，18955508301，fhx19831115@163.com。

1　前言

2，2'-聯(lián)吡啶作為一種化工中間體廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、油漆、涂料、醫(yī)藥和農(nóng)藥等行業(yè)[1]，其中，由于其獨(dú)特的螯合作用，可以作為檢測(cè)金屬離子的指示劑、光敏劑、金屬催化劑的配體等，具有廣闊的應(yīng)用前景[2]。近年來(lái)，隨著2，2'-聯(lián)吡啶下游產(chǎn)品農(nóng)藥敵草快市場(chǎng)需求量的不斷增加，其日益受到世界各國(guó)的廣泛關(guān)注。本文綜述了2，2'-聯(lián)吡啶的催化合成研究現(xiàn)狀以及工藝合成路線，并對(duì)其工業(yè)化應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

2　2，2'-聯(lián)吡啶催化合成研究進(jìn)展

自1958年英國(guó)ICI公司首次合成敵草快以來(lái)[3]，其中間體2，2'-聯(lián)吡啶已經(jīng)有多種合成方法。按原料來(lái)分，以2-鹵代吡啶為起始原料的合成方法已成為工業(yè)化比較成熟的方法[4-5]；以吡啶為起始原料的合成技術(shù)已被英國(guó)原ICI公司攻破；其次還有以2-氰基吡啶、2-氨甲基吡啶、2-乙?；拎?、吡啶- N-氧化物等為原料偶聯(lián)得到的，均已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化或具有工業(yè)化前景。

2.1以2-鹵代吡啶為原料的Ullmann法

該方法是以2-鹵代吡啶為原料，在鎳、鈀等過(guò)渡金屬絡(luò)合物催化下偶聯(lián)合成2，2'-聯(lián)吡啶[6]，它是合成2，2'-聯(lián)吡啶最主要的方法，也是大部分吡啶衍生物偶聯(lián)反應(yīng)采用的方法[7]。

二十世紀(jì)80年代后期，隨著金屬有機(jī)化合物在有機(jī)合成中的廣泛應(yīng)用，Ullmann法合成反應(yīng)也采用了以金屬有機(jī)化合物為催化劑的催化反應(yīng)。該方法主要以金屬Ni或金屬鎳鹽、三苯基膦為催化劑，以Zn、Mg、Mn為還原劑催化2-鹵代吡啶進(jìn)行耦合得到2，2'-聯(lián)吡啶。其催化反應(yīng)機(jī)理如圖1所示。

圖1　Ullmann法催化2-鹵代吡啶反應(yīng)機(jī)理

其中，K. Sato，M. Iyoda，H. Noriyuki等[8-9]將3mmol NiBr2（PPh3）2、15mmol Zn粉和1～10 mmol Et4Ni加入到30mL的THF中，升溫至50℃后向THF中滴加10mmol 2-溴吡啶，保溫6～30h。向反應(yīng)混合液中分別添加100mL2M氨水溶液、50mL乙醚、50mL苯。將沉淀過(guò)濾后分離出有機(jī)相，水相采用50mL乙醚和苯（1∶1）混合液萃取兩次。萃取后的有機(jī)相分別進(jìn)行水洗和飽和NaCl洗，然后用無(wú)水MgSO4干燥，蒸餾除去溶劑，再真空蒸餾得2，2'-聯(lián)吡啶，收率達(dá)73%以上。

隨后許多學(xué)者不斷致力于對(duì)該催化偶聯(lián)分液的研究改進(jìn)，并取得了相當(dāng)程度的突破和成果。R. N. Dhital、Sakurai等[10-11]均以氯金酸、氯鈀酸為催化劑，采用Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)合成2，2'-聯(lián)吡啶。向反應(yīng)管中分別加入0.1mmol 2-溴吡啶、0.15mmol KOH水溶液，之后分別添加0.4mL5mM氯金酸和氯鈀酸溶液，低溫35℃下進(jìn)行攪拌反應(yīng)，12h后用0.5M的HCl猝滅反應(yīng)。經(jīng)后處理真空蒸餾干燥后，2，2'-聯(lián)吡啶收率達(dá)96%。

但該反應(yīng)中氯金酸和氯鈀酸由于其昂貴的價(jià)格無(wú)法應(yīng)用到工業(yè)化生產(chǎn)中。王紅明、李健、劉善和、Nelson 等[12-15]均采用以DMAC為溶劑，月桂酸甜菜堿或吐溫80為助劑，在80℃左右進(jìn)行保溫反應(yīng)2～3h后經(jīng)脫溶、堿解、萃取、酸洗、吸附、酸解、堿解、精制等過(guò)程得到高純度的2，2'-聯(lián)吡啶，其收率均可達(dá)到96%以上。因此，采用以NiCl2、PPh3、Zn粉為偶聯(lián)試劑的偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率高，是目前2，2'-聯(lián)吡啶合成的工業(yè)化合成方法。但由于其制造成本高，環(huán)境負(fù)擔(dān)重，原料來(lái)源困難等原因，仍不能作為最佳的工業(yè)化合成路線。

2.2以吡啶為原料的直接偶聯(lián)法

該法是以吡啶為原料，在Raney Ni存在下進(jìn)行催化偶聯(lián)合成2，2'-聯(lián)吡啶。該法因其原料來(lái)源豐富，合成工藝路線簡(jiǎn)單，環(huán)境友好等諸多優(yōu)點(diǎn)一直是研究者最希望研究和開發(fā)的路線。然而，Raney Ni在催化吡啶脫氫偶聯(lián)過(guò)程中很快失活，其原因主要是生成的產(chǎn)物2，2'-聯(lián)吡啶使得催化劑中毒。

英國(guó)原ICI公司從上世紀(jì)60年代就已經(jīng)開始了比較深入的研究[16]，并取得了突破性的進(jìn)展。G. H. Lang，D. C. Marshall和R. F. Dalton等[17-19]發(fā)現(xiàn)貴金屬銠、鋨、鈀、鉑、釕等在合成2，2'-聯(lián)吡啶的反應(yīng)中比Raney Ni催化活性高且催化劑的使用壽命較長(zhǎng)，反應(yīng)過(guò)程中易于處理和操作。G. H. Lang等[20]向反應(yīng)管中分別加入1g 5wt.% Rh/Al2O3催化劑和25g吡啶，升溫至300℃反應(yīng)10h后降溫、過(guò)濾、蒸餾得2，2'-聯(lián)吡啶，收率為12.0%。同樣的方法分別用Ru/C和Pt/C催化反應(yīng)所得2，2'-聯(lián)吡啶收率分別為4.5%和12.6%。

為了提高吡啶轉(zhuǎn)化率，J. R. Case等[21]曾在620℃～625℃、10MPa下將吡啶進(jìn)行高溫分解后合成2，2'-聯(lián)吡啶。該反應(yīng)為自由基反應(yīng)，故其產(chǎn)物收率較低，僅為28%，副產(chǎn)物主要為吡啶二聚物異構(gòu)體等。

隨后ICI公司于1961年成功開發(fā)了類似于Soxhlet萃取劑裝置的方法。它使得吡啶在催化劑床層偶聯(lián)結(jié)束后即與催化劑分離，這不僅解決了2，2'-聯(lián)吡啶在合成過(guò)程中的催化劑失活問(wèn)題；同時(shí)由于吡啶的循環(huán)蒸發(fā)冷凝到催化劑床層進(jìn)行催化偶聯(lián)，大大提高了產(chǎn)物2，2'-聯(lián)吡啶的收率。G. L. Varcoe等[22]采用該方法使用Raney Ni催化劑反應(yīng)114h后其收率高達(dá)37%。隨后ICI公司的研究者從Raney Ni去水，吡啶與甲苯、甲基環(huán)己烷混溶代替純吡啶進(jìn)料等因素考慮[23-24]，對(duì)該合成工藝進(jìn)行改進(jìn)。目前國(guó)內(nèi)仍沒(méi)有開發(fā)以吡啶為原料直接偶聯(lián)的工業(yè)化路線。

2.3以吡啶-N-氧化物為原料的氨鈉法

該方法初始原料是吡啶，經(jīng)氧化后得中間體吡啶- N-氧化物，在氨基鈉等強(qiáng)堿性催化劑下偶聯(lián)合成2，2'-聯(lián)吡啶，目前尚未見(jiàn)相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。

除了上述路線外，2，2'-聯(lián)吡啶的合成路線還有2-氰基吡啶與乙炔在高溫高壓下的環(huán)合反應(yīng)[25]，甲基吡啶在600℃以上和雙氧水氧化偶聯(lián)反應(yīng)[26]以及2-乙酰基吡啶在高溫高壓下氣相催化偶聯(lián)反應(yīng)[27]等，但這些路線均停留在小試階段。

3　2，2'-聯(lián)吡啶催化合成展望

綜合考慮，2，2'-聯(lián)吡啶的合成路線應(yīng)當(dāng)從以下兩個(gè)方面著手：采用以2-氯吡啶為原料的Ullmann法是2，2'-聯(lián)吡啶合成工業(yè)化生產(chǎn)的首要選擇，并對(duì)工藝路線不斷改進(jìn)和優(yōu)化，以降低生產(chǎn)成本，減少環(huán)境污染；以吡啶為原料的直接偶聯(lián)法和以吡啶- N-氧化物為原料的氨鈉法是2，2'-聯(lián)吡啶合成的技術(shù)革新方向。

作為敵草快的創(chuàng)始人，英國(guó)原ICI公司在以吡啶為原料Raney Ni催化合成2，2'-聯(lián)吡啶的研究方面取得了很大的進(jìn)展，并建立了一定規(guī)模的工業(yè)化裝置。到目前為止，直接偶聯(lián)法的研究重點(diǎn)在于不斷開發(fā)與改進(jìn)吡啶脫氫偶聯(lián)的催化性能，增強(qiáng)抗毒能力，提高吡啶轉(zhuǎn)化率。因此，進(jìn)一步研究與開發(fā)高活性、高效能的吡啶脫氫偶聯(lián)催化劑將是2，2'-聯(lián)吡啶合成的研究重點(diǎn)，也是敵草快工業(yè)的一項(xiàng)重要課題。

參考文獻(xiàn)

[1]芮國(guó)華.敵草快主要中間體2，2'-聯(lián)吡啶的合成工藝概述[J].世界農(nóng)藥，2004，26（2）：31- 32.

[2]錢延龍.鎳絡(luò)合物催化條件下2，2'-聯(lián)吡啶的偶聯(lián)合成[J].有機(jī)化學(xué)，2003，23（11）：1264- 1266.

[3] Richard J. Fielden，Ronald F. Homer. New quaternary salts. GB2823987，1958.

[4] Ismael Colon，Donald R. Kelsey. Coupling of aryl chlorides by nickel and reducing metals [J]. Org. Chem.，1986，51（14）：2627 - 2637.

[5] Masahiko Iyoda. Homocoupling of aryl halides using nickel（II）complexand zinc in the presence of Et4Ni[J]. An efficient method for the synthesis of biaryls and bipyridines. Bull. Chem. Soc. Jpn.，1990，63（1）：80- 87.

[6] Cyril Gardner. Improved process for the manufacture of 2，2'- Dipyridyl. GB829838，1960.

[7] Lian- Yan Liao. Reductive Couplings of 2- Halopyridines without External Ligand: Phosphine- Free Nickel- Catalyzed Synthesis of Symmetrical and Unsymmetrical 2，2'- Bipyridines[J].J.Org. Chem.，2014，79：777- 782.

[8] Koichi Sato.Method for producing biaryl compound.US20100087 - 680A1，2010.

[9] Hida Noriyuki. Method for producing biaryl compound. JP2460 - 789A1，2010.

[10]Raghu Nath Dhital. Bimetallic gold- palladium alloy nanoclusters：an effective catalyst for Ullmann coupling of chloropyridines under ambient conditions. Catal. Sci. Technol.，2013，3：3030- 3035.

[11]Sakurai. Method for producing biaryl compound. JP2013184947A，2013.

[12]王紅明.一種2，2'-聯(lián)吡啶的合成方法. CN103030594A，2013.

[13]王紅明.一種2，2'-聯(lián)吡啶的雙堿解合成方法.CN103030595A，2013.

[14]李健.一種2，2'-聯(lián)吡啶合成的新工藝.CN103172559A，2013. [15]Nelson. Cu，Ni，and Pd mediated homocoupling reactions in biaryl syntheses：The Ullmann reaction[J]. Organic Reactions，2004，63：1. [16]George H. Lang. Process for preparing 2，2'- Dipyridyl. US3152137，1964.

[17]George H. Lang. 2，2'- Dipyridyl and dialkyl derivatives thereof. GB1000656，1965.

[18]George H. Lang. Dipyridyls. GB1014077，1965.

[19]Raymond F. Dalton. Preparation of 2，2'- Dipyridyl. GB1377213，1974.

[20]George H. Lang. Preparation of Dipyridyls. GB981353，1965.

[21]John R. Case. Pyrolysis ofpyridine. GB995689，1965.

[22]Graeme L. Varcoe. Method for the manufacture of 2，2'- Dipyridyl. US3053846，1962.

[23]George H. Lang. Preparation ofcatalyst. GB899015，1962.

[24]George H. Lang. Dipyridyl manufacturing process. GB960176，1964.

[25]Kim B. Kwen. Complex Method of welding in combination of electric resistance welding with submerged arc welding. KR101191711B1，2012.

[26]Nagiev Tofik M. Method for producing 2，2'- Dipyridyl. SU1296561A1，1987.

[27]Beschke Helmut. Process for the production ofsubstituted pyridine. US4175195A，1979.□

doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2015.05.005

中圖分類號(hào)：O626.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1008- 553X（2015）05- 0019- 03

收稿日期：2015- 04- 03

作者簡(jiǎn)介：韋永飛（1976-），男，畢業(yè)于金陵科技學(xué)院，工程師，從事企業(yè)管理及農(nóng)藥合成研究工作，15357966000，weiyf1976@163.com；

The Research Progress of Catalytic Synthesis of 2，2'-Dipyridyl

WEI Yong-fei，HUANG Yong-sheng，GU Qi-cai，F(xiàn)ANG Hong-xin，QIANG Jin-feng，CHEN Rui

（Anhui Costar Biological Chemical Co.，Ltd.，Provincial Laboratoryof Heterocyclic Chemistry，Maanshan 243100，China）

Abstract:The research progress of catalytic synthesis of 2，2'- dipyridyl and synthetic route at home and abroad has been summarized. Especially for synthesis of 2，2'- dipyridyl with the Ullmann method，direct coupling method and ammonia sodiummethod，then point out the route ofits industrialization.

Key words:2，2'- dipyridyl；Ullmann；coupling；ammonia sodium