林蛙油壓片糖果工藝定量化控制的研究

張春玲　關(guān)正氣

摘 要：用均勻設(shè)計(jì)法設(shè)計(jì)試驗(yàn)，制備林蛙油壓片糖果片，測(cè)定林蛙油壓片糖果片的抗張強(qiáng)度、脆碎度等指標(biāo)，多元回歸方程得到各考察因素對(duì)指標(biāo)的影響。根據(jù)設(shè)定的各指標(biāo)目標(biāo)值范圍，利用回歸方程選擇合適的試驗(yàn)條件，進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證。最終實(shí)驗(yàn)證明壓片力、顆粒含水量和顆粒強(qiáng)度是影響片劑抗張強(qiáng)度、脆碎度和有效功能成分釋放度的主要因素。試驗(yàn)驗(yàn)證的各指標(biāo)的測(cè)定值與預(yù)測(cè)值相差不大。在多元回歸方程的指導(dǎo)下，對(duì)壓片工藝中主要影響因素——壓片力、潤(rùn)濕劑含量及顆粒強(qiáng)度進(jìn)行定量化控制可制備出性能理想的林蛙油糖果壓片。

關(guān)鍵詞：壓片工藝 多元回歸分析 均勻設(shè)計(jì) 抗張強(qiáng)度

中圖分類號(hào)：TS244 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2015）05（b）-0005-02

壓片糖果在國(guó)內(nèi)糖果市場(chǎng)很早就問(wèn)世了，但由于生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，與進(jìn)口產(chǎn)品有一定差距，產(chǎn)品質(zhì)量差的癥結(jié)在于生產(chǎn)沒(méi)有定量化控制，即對(duì)原料理化性質(zhì)、工藝參數(shù)等沒(méi)有作出詳細(xì)的規(guī)定。尤其是對(duì)林蛙油壓片糖果片質(zhì)量有重要影響的關(guān)鍵因素[1～2]和工藝因素[3～4]。林蛙油壓片糖果片要求定量地釋放有效成分，而靠經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ降纳a(chǎn)，不能保證生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。我們?cè)鴮?duì)制粒工藝因素進(jìn)行定量化控制[5]，制備了林蛙油壓片糖果片，效果很好。為了進(jìn)一步驗(yàn)證工藝定量化控制的重要性與可行性，我們對(duì)壓片工藝定量化控制進(jìn)行研究。

1 試驗(yàn)儀器及步驟

1.1 材料與試劑

KTZ-10快速攪拌制粒機(jī)；單沖式壓片機(jī)；YZ-800沖壓記錄儀；78X-2型片劑四用測(cè)定儀；RC藥物溶出儀；752型紫外分光光度計(jì)；林蛙油粉；95%乙醇；淀粉、糊精、白砂糖；硬脂酸鎂；其他試劑均為分析純。

1.2 片劑的制備

用單沖壓片機(jī)對(duì)由高速攪拌制粒機(jī)制備的顆粒，用均勻設(shè)計(jì)法考察壓片力、顆粒粒度、潤(rùn)濕劑含量、潤(rùn)滑劑含量、顆粒強(qiáng)度5個(gè)因素對(duì)片劑質(zhì)量的影響。每個(gè)因素考察3次，均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)見(jiàn)表1。按表1中的參數(shù)壓片，壓片直徑為12mm。

注：表中壓片力：1檔為6～16kN，2檔為16～24kN，3檔為24～36kN；顆粒強(qiáng)度：1檔為70～80，2檔為80～90，3檔為90～100，顆粒強(qiáng)度是用片劑四用測(cè)定儀的“脆碎”檔測(cè)定的，具體計(jì)算方法從略。表中的X1～X5與“實(shí)驗(yàn)結(jié)果”中回歸方程（1）～（7）的X1～X5意義相同。

1.3 片劑抗張強(qiáng)度、脆碎度的測(cè)定

將壓片用片劑四用儀的“硬度”和“脆碎”檔，測(cè)定片劑的徑向破碎力及脆碎度。抗張強(qiáng)度用公式σt=2P/πDt計(jì)算[1]，式中σt為片劑的抗張強(qiáng)度（單位MPa），P為徑向破碎力（單位N），D為片劑的直徑（單位m），t為片劑的厚度（單位m）。

2 結(jié)果與討論

2.1 片劑抗張強(qiáng)度、脆碎度的測(cè)定結(jié)果

片劑抗張強(qiáng)度、脆碎度的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2，徑向破碎力的測(cè)定量程為0～137N。

2.2 壓片抗張強(qiáng)度的多元回歸分析

用多元回歸程序?qū)浩目箯垙?qiáng)度對(duì)各因素進(jìn)行多元回歸分析。為從回歸方程的回歸系數(shù)觀察各因素對(duì)指標(biāo)的作用，在回歸前，將表1中的試驗(yàn)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化，具體方法是，Xno1m=（Xmax-X）/（Xmax-Xmin）。在進(jìn)行回歸計(jì)算時(shí)，將超過(guò)量程范圍的抗張強(qiáng)度，以10 MPa代入。得到以下回歸方程：Y= -0.2424+6.175X1-1.723X2+0.5250X3- 3.721X52（1）置信度為0.9514，R2=0.9403，F(xiàn)=6.242，方程中的X1～X5意義與表1中的X1～X5相同。

從方程（1）的置信度，R2，F(xiàn)值可知回歸相關(guān)性顯著。從方程的回歸系數(shù)可知潤(rùn)滑劑的影響最小，在回歸過(guò)程中被舍去，各因素在不考慮作用的正負(fù)時(shí)影響由小到大順序?yàn)椋簼?rùn)濕劑含量、顆粒粒度、顆粒強(qiáng)度、壓片力。其中潤(rùn)濕劑含量是正作用，潤(rùn)濕劑含量越大（在試驗(yàn)范圍內(nèi)），壓片的抗張強(qiáng)度越大。顆粒粒度是負(fù)作用，因?yàn)轭w粒越大，顆粒之間相互作用的面積越小，壓片的強(qiáng)度越差。顆粒強(qiáng)度是負(fù)作用，顆粒強(qiáng)度越小，壓片抗張強(qiáng)度越大。壓片力對(duì)壓片的抗張強(qiáng)度是正作用，這與我們預(yù)料相同。

2.3 壓片脆碎度的多元回歸分析

壓片脆碎度對(duì)各考察因素進(jìn)行多元回歸分析得到方程（2）：

Y=1.590-0.9018X1-1.016X3+ 0.7188X5+0.9195X52（2）置信度為0.96453，R2=0.8518，F(xiàn)=2.896。

從方程（2）的置信度，R2，F(xiàn)值可知回歸相關(guān)性顯著。從方程的回歸系數(shù)可知各因素影響由小到大的順序?yàn)椋ú豢紤]作用的正負(fù)）；壓片力、潤(rùn)濕劑含量、顆粒強(qiáng)度。壓片力、潤(rùn)濕劑含量對(duì)顆粒脆碎度是負(fù)作用，數(shù)值越大，則壓片的脆碎度越小，顆粒強(qiáng)度是正作用，這與“2.2”的片劑抗張強(qiáng)度的多元回歸分析結(jié)果相同。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

按以上試驗(yàn)條件壓制片后，測(cè)定片劑的抗張強(qiáng)度、將X1～X5代入多元回歸方程得到預(yù)測(cè)值，由實(shí)測(cè)值和預(yù)測(cè)值可計(jì)算出預(yù)測(cè)誤差，將它們列于表3中。

從表中得到的結(jié)果可以看出從總的結(jié)果看，回歸方程的預(yù)測(cè)結(jié)果基本令人滿意，但1 h和2 h釋放度的預(yù)測(cè)誤差較大，可能是釋放前期易受各種隨機(jī)因素的影響較大。通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，定量化控制壓片工藝可以得到具備我們預(yù)想性能的壓片制劑。

參考文獻(xiàn)

[1] 王晉，張汝華，黃群，等.乙基纖維素固體分散物的藥物釋放動(dòng)力學(xué)的研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2000，35（1）：30.

[2] Hoffman A，Danenberg HD，Katzhendler L，et al.Pharmacodynamic and pharmacokinetic rationales for the development of an oral controlled-release amoxicillin dosage form[J].J Controlled Release，1998，54（1）：29-37.

[3] Tahikdar MM，Rembaut P，Kinget R.The release mechanism of an oral controlled release delivery system for indomethasin[J].Pharm Dev Techol，1998，3（1）：1-6.

[4] Lipps DM，Sakr AM.Characterization of wet granulation process parameters using response surface methodology.I.Top-spray fluidized bed[J].J Pharm Sci，1994，83（7）：937-947.

[5] Jarosz PJ，Parrott EL.Factors influencing axial radial tensile strengths of tablets[J].J Pharm Sci，1982（71）：607.