三七總皂苷免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

李玉卿　朱月春　趙文娟等

摘要：三七總皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）是三七的主要生理活性成分，具有免疫活性，能活化機(jī)體的免疫系統(tǒng)。本文主要從PNS對(duì)組成免疫系統(tǒng)的免疫器官與組織、免疫細(xì)胞（T細(xì)胞及亞群）、免疫分子（NF-κB及細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞因子）以及細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用等方面闡明PNS免疫調(diào)節(jié)作用近年的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：三七總皂苷；免疫調(diào)節(jié)；綜述

中圖分類號(hào)：R28文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2015）06-0096-03

中藥三七，始載于《本草綱目》，為五加科（Araliaceae）植物人參三七panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen 的干燥根及根莖，又名田七、人參三七、滇三七等。是我國特有的傳統(tǒng)珍貴中藥材，主產(chǎn)于云南、廣西及四川等地，野生或栽培。三七用于治療疾病已有悠久的歷史，性溫味甘、微苦，歸肝、胃經(jīng)，具散瘀止血，消腫定痛的功效，可以用治外傷出血、咳血、衄血、下血、血痢等各種內(nèi)外血癥。三七主要成分為三七總皂苷、三七素、三七多糖類、黃酮、揮發(fā)油、氨基酸及各種微量元素等。

三七總皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）是三七的主要活性成分，由人參皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1、R2等40多種皂苷組成。PNS具有抗血栓形成、擴(kuò)張血管、降血壓、抑制中樞神經(jīng)、抗炎、抗腫瘤、抗疲勞等藥理作用[1]，目前臨床主要在心腦血管系統(tǒng)疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病廣泛應(yīng)用[2]。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)提示，PNS對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，慢性腎炎、IgA腎病、免疫性肝損傷、動(dòng)脈粥樣硬化及心肌缺血等免疫相關(guān)疾病或免疫損傷有治療或預(yù)防作用，說明PNS還具備抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究亦表明，中藥中的皂苷具免疫活性，能活化機(jī)體的免疫系統(tǒng)[3]，且毒副作用小。對(duì)處于不同免疫狀態(tài)的機(jī)體可產(chǎn)生不同的作用，即：對(duì)免疫功能低下者，發(fā)揮促進(jìn)作用；對(duì)免疫功能過高或亢進(jìn)者，發(fā)揮抑制作用。所以其免疫調(diào)節(jié)作用具有雙向性，體現(xiàn)中藥“扶正祛邪，調(diào)節(jié)平衡”的作用特點(diǎn)[4]。近年來，PNS的免疫調(diào)節(jié)作用已成為研究熱點(diǎn)，PNS能抑制急性炎癥引起的毛細(xì)血管通透性增高，炎性滲出及組織水腫[5]；具有改善微循環(huán)，保護(hù)組織抗氧化能力，影響自由基生成等藥理作用[6]；可以抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，減輕由此促發(fā)的瀑布級(jí)聯(lián)效應(yīng)。因此，PNS能夠從多水平調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，改善免疫內(nèi)環(huán)境紊亂狀態(tài)。

1PNS對(duì)免疫器官的調(diào)節(jié)

江源等[7]實(shí)驗(yàn)表明治療或預(yù)先使用三七皂苷Rg1均可使環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠脾指數(shù)、胸腺指數(shù)明顯升高，同時(shí)白細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞百分率及脾細(xì)胞對(duì)刀豆蛋白（Con A）的刺激指數(shù)亦顯著提高。在PNS作用于老齡大鼠的實(shí)驗(yàn)中[8]，老齡大鼠由于衰老引起免疫器官萎縮，PNS同樣可使其胸腺指數(shù)和脾指數(shù)明顯增高。胸腺與脾臟為體內(nèi)主要的免疫器官，胸腺和脾臟指數(shù)是反映免疫器官的發(fā)育和衡量機(jī)體免疫功能的初步指標(biāo)，亦可在一定程度上反映免疫器官內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量。因此可以說PNS及單體三七皂苷Rg1對(duì)機(jī)體免疫功能有一定的調(diào)節(jié)作用。

2PNS對(duì)T細(xì)胞及亞群的調(diào)節(jié)

機(jī)體維持正常的免疫功能，有賴于各種免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞亞群即CD4細(xì)胞和CD8細(xì)胞之間的相互協(xié)作或相互制約，以產(chǎn)生適度的免疫應(yīng)答，使其既能清除異物抗原，又不致?lián)p傷機(jī)體自身組織。臨床試驗(yàn)中[9]，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用三七皂苷治療慢性腎炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三七皂苷可以使慢性腎炎患者降低的CD4、CD58明顯升高，降低CD8、CD2異常的高表達(dá)，糾正CD4/CD8比例失衡，說明三七皂苷可以使過高過低的免疫反應(yīng)趨于正常，具有免疫調(diào)節(jié)活性，其機(jī)制可能是封閉CD2的活性位點(diǎn)，阻斷CD2與CD58結(jié)合，使T細(xì)胞活化所必需的第二信號(hào)缺失，致T細(xì)胞無能。姚茹冰等[10]實(shí)驗(yàn)提示PNS對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血環(huán)瓜氨酸肽抗原特異性T細(xì)胞體外增殖的有一定的抑制作用，從而改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的異常，其抑制作用與劑量可能有一定的相關(guān)性。這方面的作用在另一實(shí)驗(yàn)研究中也得到證實(shí)[11]：三七提取物能明顯抑制Con A或是佛波醇酯（PDB）和離子霉素（Ion）誘導(dǎo)的小鼠淋巴細(xì)胞體外增殖作用，同時(shí)明顯抑制淋巴細(xì)胞從 G0/G1期向S期和G2/M期轉(zhuǎn)化，其免疫抑制機(jī)制可能與三七提取物抑制淋巴細(xì)胞DNA合成有關(guān)。

3PNS對(duì)NF-κB及細(xì)胞黏附分子的調(diào)節(jié)

核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Rel蛋白家族成員，活化后可調(diào)控眾多細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)，如黏附分子家族的ICAM-1、VCAM-1，前炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6 等等，以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞[12]，直接或間接地抑制NF-κB活化均可減少急性炎癥所引起的損傷。

血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅是血液和血管壁間的屏障，更是內(nèi)分泌器官和效應(yīng)器官，通過合成和釋放多種血管活性因子，發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞若因某一病理因素被激活即可表達(dá)多種細(xì)胞黏附分子，引發(fā)急性炎癥過程。實(shí)驗(yàn)表明[13]，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（ICAM-1）、VCAM-1的激活和表達(dá)在中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附中有非常重要的作用。ICAM-1通過與其相應(yīng)配體結(jié)合介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞緊密黏附，進(jìn)而啟動(dòng)系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致白細(xì)胞在炎性反應(yīng)區(qū)域集中[14]。江小萍等[6]實(shí)驗(yàn)表明：PNS可有效抑制NF-κB及ICAM-1表達(dá)，顯著提高細(xì)胞氧自由基的清除功能，從而減輕缺氧再給氧引起的細(xì)胞損傷。唐旭東等[15]的研究在轉(zhuǎn)錄水平上說明三七總皂苷能通過抑制NF-κB的活化，減少細(xì)胞黏附分子表達(dá)及中性粒細(xì)胞的黏附、浸潤程度，從而抗心肌缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌。

此外，NF-κB可誘導(dǎo)與免疫和炎癥有關(guān)的多種基因轉(zhuǎn)錄，下調(diào)NF-κB的表達(dá)、還可抑制細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β的分泌，PNS也能夠以此發(fā)揮對(duì)免疫性肝損傷小鼠的保護(hù)作用[16]。

4PNS對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)

細(xì)胞因子是一類的分泌性低分子蛋白質(zhì)，是具有細(xì)胞保護(hù)和細(xì)胞毒性雙重作用的生物調(diào)節(jié)因子，主要來源于免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞，在機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)中起重要作用。與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等均參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。

PNS對(duì)卡介苗（BCG）+脂多糖（LPS）誘發(fā)免疫性肝損傷小鼠可顯著提高血清中降低的IL-4水平，IL-4 是Th2 細(xì)胞自身分泌的生長因子，對(duì)于B細(xì)胞、T 細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞都有免疫調(diào)節(jié)作用。表明PNS能緩解免疫性肝損傷小鼠的Th2細(xì)胞活性抑制，不同程度的調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞分泌的功能[17]。與之相反地，PNS可通過上調(diào)哮喘急性期小鼠IFN-γ的分泌，抑制IL-4的分泌，促進(jìn)Th0向Th1分化，而抑制Th0向Th2分化，調(diào)節(jié)哮喘急性期小鼠本身存在的Th1/Th2型細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡狀態(tài)，同時(shí)抑制哮喘急性期小鼠IL-17的表達(dá)，減輕氣道炎癥反應(yīng)[18]，這與對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血環(huán)瓜氨酸肽抗原特異性T細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)[19]結(jié)果是一致的。通過實(shí)驗(yàn)[20～21]觀察，PNS可明顯降低自身免疫性睪丸炎大鼠血清中炎細(xì)胞分泌高水平TNF-α含量，且呈劑量依賴關(guān)系。將PNS應(yīng)用于腦缺血再灌注大鼠[22]，也可抑制TNF-α和IL-1β表達(dá)，減少TNF-α和IL-1β信號(hào)傳遞，進(jìn)而減少IL-8、ICAM-1釋放，阻礙中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附、聚集，降低趨化運(yùn)動(dòng)，減少中性粒細(xì)胞的浸潤和活化，減輕組織損傷。

余萬桂等[23～24]實(shí)驗(yàn)顯示，PNS通過顯著降低四氯化碳所致肝纖維化小鼠血清中TGF-β1、IL-1、TNF-α、IL-6水平，并分別通過①調(diào)整膠原纖維與其他細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解失衡；②調(diào)節(jié)DNA合成，及枯否細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌，調(diào)整細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。最終發(fā)揮抗肝纖維化，保護(hù)肝細(xì)胞的作用。

PNS可通過抑制腦出血大鼠IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等前炎癥介質(zhì)釋放，減少炎性細(xì)胞游走與浸潤，降低血腦屏障的通透性，最終改善血腫周圍組織的炎癥反應(yīng)[25]。同時(shí)，臨床試驗(yàn)亦表明[26]PNS能降低腦出血患者血清中MMP-9的表達(dá)，抑制腦水腫的形成，減輕損傷。

總之，大量實(shí)驗(yàn)表明PNS可從多水平調(diào)節(jié)不同免疫相關(guān)疾病動(dòng)物模型及患者機(jī)體的多種細(xì)胞因子水平，且為雙向調(diào)節(jié)，進(jìn)而可能主要通過①抑制可引起血管通透性增加的炎癥因子，降低炎癥部位白細(xì)胞數(shù)及蛋白含量；②增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫；③調(diào)整Th1/Th2、Th17/Treg免疫失衡[27]；④抑制TNF-α量，從而抑制免疫反應(yīng)對(duì)靶器官的損傷等調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

5PNS對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)

機(jī)體炎癥的發(fā)生與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)會(huì)出現(xiàn)正常上皮細(xì)胞凋亡加速，而炎性淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞凋亡延遲，而正常細(xì)胞凋亡會(huì)使炎癥活動(dòng)增強(qiáng)[28]。對(duì)順鉑所致腎損害大鼠的實(shí)驗(yàn)[29]顯示，PNS可抑制大鼠腎組織Bax和Caspase-9的表達(dá)，增加Bcl-2的表達(dá)，降低細(xì)胞凋亡率，從而減少腎組織的免疫損害；李響等[30]實(shí)驗(yàn)也證實(shí)三七總皂苷可明顯降低過氧化氫誘導(dǎo)的Caspase-3表達(dá)，且顯著提高Bcl-2的水平，以抑制過氧化氫誘導(dǎo)的大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，說明PNS通過上調(diào)抑制凋亡基因Bcl-2及下調(diào)促進(jìn)凋亡基因Bax的表達(dá)，升高Bcl-2/Bax比值，抑制細(xì)胞過度凋亡的發(fā)生[31]，有利于控制炎癥，調(diào)節(jié)免疫水平，保護(hù)機(jī)體。還有學(xué)者的研究[32]提示PNS在體外及心肌缺血大鼠體內(nèi)均能通過磷脂酰肌醇（3）激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，減少免疫損傷，保護(hù)心肌。

此外，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PNS或其單體還能夠提高自由基清除率，清除機(jī)體內(nèi)過量的氧自由基，抑制過氧化產(chǎn)物[33]；抗脂質(zhì)過氧化[34]；提高SOD的活力或抑制SOD活力的降低，作為Ca2+通道的阻滯劑，阻滯細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載[35]；提高NK細(xì)胞活性[36]；提高巨噬細(xì)胞吞噬率[37]等作用，從而保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受損害。

6小結(jié)

綜上所述，PNS可從增強(qiáng)細(xì)胞免疫、體液免疫和自然殺傷（NK）細(xì)胞功能[38]；改善外周血T淋巴細(xì)胞亞群；明顯增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能；明顯抑制NF-κB的活性；阻止或下調(diào)病理因素刺激下內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-l、VCAM-l的激活和表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)；調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平；明顯改善細(xì)胞氧自由基清除功能；抑制正常細(xì)胞過度凋亡等多方面、多靶點(diǎn)、雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抗腫瘤、抗衰老等作用。PNS的臨床運(yùn)用及研究價(jià)值巨大，其各方面作用的機(jī)制還有待于我們進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2015-04-03）