邵自強(qiáng)，劉尊敬，汪仁斌，焦勁松

(中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029)

·論著·

乙酰膽堿酯酶抑制劑類(lèi)藥物聯(lián)合鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病的效果分析

邵自強(qiáng)，劉尊敬，汪仁斌，焦勁松

(中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029)

目的 探討美金剛聯(lián)合抗膽堿酶抑制劑治療阿爾茨海默病(AD)的效果。方法 選取110例患者參加研究，他們被分為美金剛組、美金剛+多奈哌齊、美金剛+卡巴拉汀、美金剛+加蘭他敏和美金剛+石杉?jí)A甲組，分別比較他們?cè)谥委熐昂椭委熀?2周、24周的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表評(píng)分(MMSE)和AD協(xié)作學(xué)習(xí)-日常生活能力問(wèn)卷評(píng)分(ADL)。結(jié)果 所有患者的MMSE和ADL評(píng)分在治療12和24周后與基線(xiàn)相比均明顯改善，美金剛+石杉?jí)A甲組改善最為明顯。結(jié)論 多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉?jí)A甲聯(lián)合使用美金剛，療效好于單藥治療；石杉?jí)A甲與美金剛聯(lián)用，比其他ChEI與美金剛聯(lián)用，有更好的效果。

阿爾茨海默病;膽堿酯酶抑制劑;美金剛

阿爾茨海默病(AD)是一種腦部退行性疾病，是全球范圍內(nèi)造成老年人癡呆癥狀的最常見(jiàn)疾病，發(fā)病率逐年增加[1-2]。AD的病因目前尚不明確，發(fā)病機(jī)制也非常復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制涉及諸多因素，有多種假說(shuō)，其中較為得到認(rèn)可的包括：膽堿能神經(jīng)異常學(xué)說(shuō)、淀粉樣前體蛋白毒性學(xué)說(shuō)、自由基與凋亡學(xué)說(shuō)、基因突變學(xué)說(shuō)等[3]。隨著AD臨床和病理研究的深入以及診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，國(guó)際上針對(duì)其治療的研究也越來(lái)越多。目前，國(guó)際公認(rèn)的AD一線(xiàn)治療藥物主要有乙酰膽堿酯酶抑制劑(ChEI) 和NMDA受體拮抗劑(美金剛)，其中ChEI主要包括：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和他克林，他克林由于安全性問(wèn)題現(xiàn)在已經(jīng)很少應(yīng)用[4]，石杉?jí)A甲是原產(chǎn)于中國(guó)的乙酰膽堿酯酶抑制劑，實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用都顯示了很好的療效和安全性[5-6]。研究顯示ChEI 和NMDA受體拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用可以提高臨床療效[7-13]，但是沒(méi)有報(bào)道不同的ChEI藥物種類(lèi)與NMDA受體拮抗劑聯(lián)合使用的效果比較。因此本研究比較和評(píng)價(jià)了多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉?jí)A甲四種ChEI藥物分別與美金剛聯(lián)合使用的效果，為臨床醫(yī)生選擇ChEI提供證據(jù)和參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年10月至2013年9月我院收治的AD患者共110例，男女不限，年齡56～84歲，平均年齡(73.2±6.9)歲，病程1～9年，平均(3.5±2.0)年，符合美國(guó)精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評(píng)分10～24分，均屬于輕中度病人，本人或其監(jiān)護(hù)人在試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除血管性癡呆或混合性癡呆患者，癲癇患者，抑郁癥患者，精神分裂癥患者，嚴(yán)重的心血管、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病患者，其他嚴(yán)重軀體疾病患者，入組前兩周服用過(guò)其他精神類(lèi)病藥物者，以及對(duì)鹽酸美金剛和膽堿酯酶抑制劑過(guò)敏者。

1.3 分組方法 將110例患者隨機(jī)分為5組，每組22例，5組患者的年齡、性別、病程、MMSE、日常生活功能量表(ADL)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

1.4 試驗(yàn)藥物 鹽酸美金剛 (上海信誼九福藥業(yè)有限公司)，多奈哌齊 (江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)，石杉?jí)A甲(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司)，卡巴拉汀(諾華公司)，加蘭他敏(常州天普制藥有限公司)。

1.5 研究方法 藥物清洗期為1周。5個(gè)組分別給予美金剛+安慰劑，美金剛+多奈哌齊，美金剛+卡巴拉汀，美金剛+加蘭他敏，美金剛+石杉?jí)A甲治療，各藥用法用量如下。美金剛：起始劑量為5 mg/d，早晨口服；第2周5 mg，2 次/d；第3周期早晨10 mg，下午5 mg；第4周10 mg，2次/d。多奈哌齊：5 mg/d，1 次/d，睡前口服；4周后改為10 mg/d，1 次/d，睡前口服?？ò屠。浩鹗紕┝? mg/d，每天2次口服；4周后調(diào)整為6 mg/d，每天2次口服。石杉?jí)A甲：劑量200 μg/d，每天2次口服。加蘭他敏：起始劑量4 mg/d，每天2次口服，加蘭他敏起始劑量為4 mg/d，每天2次口服；2周后改為8 mg/d，每天2次口服；4周后改為12 mg/d，每天2次口服。安慰劑：每次1片，每天2次口服。所有藥物在服用期間增加劑量時(shí)，要以患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)為原則，如患者不能耐受則維持原劑量。治療時(shí)間為24周。

1.6 療效評(píng)價(jià) 5組分別于治療前、治療后12周、治療后24周進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)和AD協(xié)作學(xué)習(xí)-日常生活能力問(wèn)卷(ADL)進(jìn)行測(cè)評(píng)。MMSE評(píng)分：提高≥4分為顯效，提高2～3分為有效，提高0～1分為無(wú)效，評(píng)分減少為惡化。ADL評(píng)分：下降≥10分為顯效，下降3～9分為有效，下降0～2分為無(wú)效，評(píng)分升高為惡化。

1.7 安全性評(píng)價(jià) 在用藥前和用藥后每4周進(jìn)行1次，內(nèi)容包括不良反應(yīng)、生命體征、心電圖、血尿常規(guī)、血生化，以評(píng)估藥物毒副作用及安全性。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMSE評(píng)分比較

2.1.1 治療前后比較 治療后12周與治療前相比，5組MMSE評(píng)分均有顯著提高(P<0.01)。治療后24周與治療前相比，5組MMSE評(píng)分也均有顯著提高(P<0.01)。治療后24周與治療后12周相比，美金剛+多奈哌齊、美金剛+加蘭他敏、美金剛+石杉?jí)A甲組的MMSE評(píng)分有提高(P<0.05)。

治療后12周美金剛組總有效率72.72%，聯(lián)合用藥各組總有效率均>85%。治療后24周美金剛組總有效率81.81%，聯(lián)合用藥各組總有效率均>90%，其中美金剛+石杉?jí)A甲組總有效率為100%(見(jiàn)表1，2)。

2.1.2 治療后組間比較 治療后12周聯(lián)合用藥組與美金剛組相比，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后24周，美金剛+石杉?jí)A甲組與美金剛組相比MMSE評(píng)分有提高(P<0.05)，其他聯(lián)合用藥組與美金剛組相比均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1，2)。

2.2 ADL評(píng)分比較

2.2.1 治療前后比較 治療后12周與治療前相比，5組ADL評(píng)分均有顯著降低(P<0.01)。治療后24周與治療前相比，5組ADL評(píng)分也均有顯著降低(P<0.01)。治療后24周與治療后12周相比，只有美金剛+石杉?jí)A甲組的ADL評(píng)分有降低(P<0.05)，其他聯(lián)合用藥組ADL評(píng)分降低差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

治療后12周美金剛組總有效率68.18%，聯(lián)合用藥組總有效率均>80%。治療后24周美金剛組總有效率81.81%，聯(lián)合用藥組總有效率均>85%，其中美金剛+石杉?jí)A甲組總有效率為100%(表3，4)。

2.2.2 治療后組間比較 治療后12周，美金剛+加蘭他敏、美金剛+石杉?jí)A甲組與美金剛組相比ADL評(píng)分有降低(P<0.05)，其他聯(lián)合用藥組與美金剛組相比均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后24周，只有美金剛+石杉?jí)A甲組與美金剛組相比ADL評(píng)分有顯著降低(P<0.01)，其他聯(lián)合用藥組與美金剛組相比均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3，4。

2.3 不良反應(yīng) 入選患者110例，共有3例患者提前退出，其中美金剛+卡巴拉汀組有2例因嚴(yán)重惡心、嘔吐停藥，美金剛+多奈哌齊組1例因肝損害而停藥。其他不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括惡心、嘔吐、頭暈等，多數(shù)為輕中度、一過(guò)性，停藥后或給予對(duì)癥處理后可很快緩解，聯(lián)合用藥組與美金剛組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。體質(zhì)量、血壓、心率、血尿常規(guī)、肝腎功能等血生化檢查，服用前后無(wú)較大變化。

3 討論

對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的深入理解和研究，是預(yù)防和治療AD的基礎(chǔ)。在AD病因?qū)W說(shuō)中，膽堿能假說(shuō)是較早被提出的，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為膽堿能細(xì)胞在維持皮層功能、調(diào)節(jié)腦血流量、學(xué)習(xí)記憶、聯(lián)想、味覺(jué)和睡眠周期方面發(fā)揮重要重要，在AD病理過(guò)程中，基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元丟失，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下降，乙酰膽堿(ACh)的合成、釋放和攝取減少，學(xué)習(xí)和記憶力衰退。因此，改善膽堿能系統(tǒng)、增加腦內(nèi)ACh水平是治療AD的重要途徑[15-17]。全球已獲準(zhǔn)上市的13個(gè)AD治療藥物中，乙酰膽堿酯酶抑制劑(ChEI)占據(jù)了主導(dǎo)地位，這些ChEI著重于增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酶抑制劑的釋放，包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉?jí)A甲等。多奈哌齊屬六氧吡啶類(lèi)類(lèi)氧化物，是一種第2代可逆性膽堿酯酶抑制劑，適用于輕、中度AD的長(zhǎng)效對(duì)癥治療[18]。它主要通過(guò)可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(ChE)引起的ACh水解而增加受體部位的ACh含量在識(shí)別功能中發(fā)揮重要的作用，提高學(xué)習(xí)與記憶能力[19]。卡巴拉汀是一種氨基甲酸類(lèi)腦選擇膽堿酯酶抑制劑，通過(guò)延緩膽堿能神經(jīng)元對(duì)釋放的ACh的降解而促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，可以改善AD患者膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙[20]。加蘭他敏不僅是抗膽堿酯酶抑制劑，還對(duì)煙堿的乙酰膽堿受體有調(diào)節(jié)作用，對(duì)于輕、中度AD患者有良好效果[21]。石杉?jí)A甲是從石杉科植物千層塔中提取的一種生物堿，是一種強(qiáng)效的膽堿酯酶可逆性抑制劑。石杉?jí)A甲能夠較好地改善AD患者的認(rèn)知功能[22-23]。

表1 各組12周時(shí)MMSE比較

表2 各組24周時(shí)MMSE比較

表3 各組12周時(shí)ADL比較

表4 各組24周時(shí)ADL比較

研究表明，在AD患者中，N-甲基-D-天-冬氨酸(NMDA)受體維持持續(xù)激活狀態(tài)，這可導(dǎo)致神經(jīng)元鎂離子外溢和細(xì)胞內(nèi)鈣超載，造成神經(jīng)元損害和死亡，與AD的發(fā)病有關(guān)[24-28]。美金剛是一種低中親和力、非競(jìng)爭(zhēng)性、強(qiáng)電壓依賴(lài)性的NMDA受體拮抗劑，可以阻斷過(guò)度開(kāi)放的受體，有效調(diào)控興奮性遞質(zhì)，延緩神經(jīng)退化過(guò)程，已有多項(xiàng)研究證明是一種對(duì)AD有良好療效的藥物[29]。

如何將這兩類(lèi)公認(rèn)的一線(xiàn)治療藥物聯(lián)合使用，提高AD的治療效果，成為醫(yī)學(xué)工作者感興趣的課題。本研究在美金剛治療的同時(shí)，分別對(duì)4種ChEI進(jìn)行聯(lián)合使用。結(jié)果表明，不管是以MMSE評(píng)分還是ADL評(píng)分來(lái)看，治療后12周/24周與治療前相比，單用美金剛和聯(lián)合用藥均有顯著療效(P<0.01)。這說(shuō)明AD一線(xiàn)治療藥物效果明顯。

治療后24周與治療后12周相比，以MMSE評(píng)分來(lái)看，美金剛+多奈哌齊、美金剛+加蘭他敏、美金剛+石杉?jí)A甲組療效有進(jìn)步(P<0.05)；以ADL評(píng)分來(lái)看，只有美金剛+石杉?jí)A甲組療效有進(jìn)步(P<0.05)；并且，不論以MMSE評(píng)分還是ADL評(píng)分來(lái)記，治療后24周，美金剛+石杉?jí)A甲組總有效率都為100%。這說(shuō)明以長(zhǎng)期療效來(lái)看，美金剛+石杉?jí)A甲聯(lián)合使用效果較好。

治療后12周組間進(jìn)行比較，以MMSE評(píng)分來(lái)看，聯(lián)合用藥組與美金剛組相比，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；以ADL評(píng)分來(lái)看，美金剛+加蘭他敏、美金剛+石杉?jí)A甲組與美金剛組相比有優(yōu)勢(shì)(P<0.05)。治療后24周，以MMSE評(píng)分來(lái)看，美金剛+石杉?jí)A甲組與美金剛組相比有優(yōu)勢(shì)(P<0.05)；以ADL評(píng)分來(lái)看，只有美金剛+石杉?jí)A甲組與美金剛組相比有顯著優(yōu)勢(shì)(P<0.01)。這說(shuō)明，石杉?jí)A甲與美金剛聯(lián)合使用，在短期療效和長(zhǎng)期療效，都有較好的效果。

[1] Ferri CP,Manfredi A,Vacchi C,et al.Global prevalence of dementia:a delphi consensus study[J].Lancet,2005,366(9503):2112-2117.

[2] Brookmeyer R,Frymier P.Forecasting the global burden of alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement,2007,3(3):186-1891.

[3] 盛國(guó)紅，孫琳，朱麗萍,等.阿爾茨海默病的致病因素和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床保健雜志，2014，17(2)：157-161.

[4] Watkins P.B.,Giuggioli D,Fallahi P,et al.Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimer′s disease[J].JAMA,1994,271(13):992-998.

[5] Zhang HY,Yan H,Tang XC.Non-cholinergic effects of huperzine A:beyond inhibition of acetylcholinesterase[J].Cell Mol Neurobiol,2008,28(2):173-183.

[6] Rafii MS,Maiolini E,Girotti S,et al.A phase II trial of huperzine a in mild to moderate Alzheimer disease[J].Neurology,2011,76(16):1389-1394.

[7] Atri A,Taeibi Rahni M,Javadi A,et al.Memantine in patients with Alzheimer's disease receiving donepezil:new analyses of efficacy and safety for combination therapy[J].Alzheimers Res Ther,2013,5(1):6.

[8] Howard R,Singh B,Cree A,et al.Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease[J].N Engl J Med,2012,366(10):893-903.

[9] Lopez OL,Becker JT,Wahed AS,et al.Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(6):600-607.

[10] Porsteinsson AP,Grossberg GT,Mintzer J,et al.Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer′s disease already receiving a cholinesterase inhibitor:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Curr Alzheimer Res,2008,5(1):83-89.

[11] Riepe MW,Karbaschi M,Taebi M,et al.Domain-specific improvement of cognition on memantine in patients with Alzheimer's disease treated with rivastigmine[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2007,23(5):301-306.

[12] Dantoine.Rivastigmine monotherapy and combination therapy with memantine in patients with moderately severe Alzheimer's disease who failed to benefit from previous cholinesterase inhibitor treatment[J].Int J Clin Pract,2006,60(1):110-118.

[13] Tariot PN,Romolo FS,Ferri E,et al.Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil:a randomized controlled trial[J].JAMA,2004,291(3):317-324.

[14] American Psychiatric Association.Diagnostic criteria from DSM-IV-TR[M].Washington D.C.:American Psychiatric Association,2000:370.

[15] 孫磊，楊瑩，竇彩艷.阿爾茨海默病治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)信息,2010,5(7):1969-1970.

[16] Galasko D,Kragel J,Miller R,et al.An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in alzheimer's disease.The alzheimer's disease cooperative study[J].Alzheimer Dis Assoc Disord,1997,11(Suppl 2):33-39.

[17] Schliebs R,Arendt T.The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in alzheimer's disease[J].J Neural Transm,2006,113(11):1625-1644.

[18] Geula C，Nagykery N，Nicholas A，et a1.Cholinergie neuronal and axonal abnormalities are present early in aging and in Alzheime′s disease[J].J Neuropathol Exp Neurol，2008，67(2)：309-318.

[19] 海華，李明秋，江皋軒,等.多奈哌齊治療阿爾茨海默病的遠(yuǎn)期療效觀察[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2012，31(2)：98-101.

[20] 王蔭華,陳清棠.卡巴拉汀治療阿爾茨海默病患者的臨床研究[J].中華神經(jīng)科雜志,2001,34(4):210-213.

[21] Jerrold F,Rosenbaum.精神科藥物治療手冊(cè)[J].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：252.

[22] 張振馨，王新德，陳清棠,等.石杉?jí)A甲治療阿爾茨海默病的有效性和安全性的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2002,82(14)：941-944.

[23] 鄺明子，肖衛(wèi)民，王世芳,等.石杉?jí)A甲改善阿爾茨海默病患者智能障礙的效果評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床康復(fù)，2004,8(7)：1216-1227.

[24] Gilling KE,Javadi A,Cronan CL,et al.Potency,voltage-dependency,Agonist concentration- dependency,blocking kinetics and partial untrapping of the uncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) channel blocker memantine at human NMDA (GluN1/GluN2A) receptors[J].Neuropharmacology,2009,56(5):866-875.

[25] Bakchine S,Loft H.Memantine treatment in patients with mild to moderate alzheimer's disease:results of a randomised,double-blind,placebo-controlled 6-month study[J].J Alzheimers Dis,2008,13(1):97-107.

[26] Peskind ER,Singh B,Cree A,et al.Memantine treatment in mild to moderate alzheimer disease:a 24-week randomized,controlled trial[J].Am J Geriatr Psychiatry,2006,14(8):704-715.

[27] Schneider LS,Romolo FS,Ferry NE,et al.Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease[J].Arch Neurol,2011,68(8):991-998.

[28] Ni R,Marutle A,Nordberg A.Modulation of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor and fibrillar amyloid-beta interactions in Alzheimer's disease brain[J].J Alzheimers Dis,2013,33(3):841-851.

[29] 鄒瑜馳，杜曉紅.美金剛治療阿爾茨海默病療效觀察[J].中國(guó)臨床保健雜志，2008,11(6)：637-638.

Comparative study of acetylcholinesterase inhibitors combines memantine for alzheimer disease treatment

ShaoZiqiang,LiuZunjing,WangRenbin,JiaoJingsong

(NeurologicalDepartmentofChina-JapanFriendshipHospital,100029Beijing,China)ComparativestudyofacetylcholinesteraseinhibitorscombinesmemantineforalzheimerdiseasetreatmentShaoZiqiang,LiuZunjing,WangRenbin,JiaoJingsong

Objective To explore therapeutic effect of combined a memantine and acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) in patients with Alzheimer's disease (AD).Methods A total of 110 AD patients were randomized to receive memantine and one of the following add-on drugs:placebo,donepezil,rivastigmine,galantamine,and huperzine).At baseline,12 weeks,and 24 weeks,the patients were evaluated using mini-mental state examination (MMSE) and Alzheimer Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) scales.Results The MMSE scores were significantly increased and the ADL scores were significantly decreased after 12 weeks and 24 weeks in all five groups compared with baseline (allP<0.01).After 24 weeks,the MMSE and ADL scores of memantine + huperzine group was better than memantine + placebo group.Conclusions The combination of memantine and acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) is more effective than memantine alone in treating for patients with AD.The combination of memantine and Huperzine may be a good choice for the AD treatment.

Alzheimer disease;Cholinesterase inhibitors;Memantine

邵自強(qiáng),副主任醫(yī)師,Email:shangziqiang126@sina.com

R749.16

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.05.002

2014-12-31)