王健，廖珩，付偉

(河北省唐山市工人醫(yī)院 腫瘤介入科，河北 唐山 063000)

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化療對晚期肺癌患者凝血、纖溶、血小板及腫瘤標(biāo)志物變化研究

王健，廖珩，付偉

(河北省唐山市工人醫(yī)院 腫瘤介入科，河北 唐山 063000)

目的 探討化療對晚期肺癌患者凝血、纖溶、血小板及腫瘤標(biāo)志物影響及其意義。方法 選取2013年8月～2015年2月于腫瘤科已確診為晚期肺癌的患者21例，同期選取20例在體檢中心體檢健康的正常人作為對照，實(shí)驗(yàn)組行化療治療，檢測實(shí)驗(yàn)組患者化療前后和對照組凝血纖溶系統(tǒng)各指標(biāo)水平的變化，并分析其臨床意義。結(jié)果 與實(shí)驗(yàn)組化療前比較，化療后患者凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)及凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)水平較低，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)濃度水平較高(P<0.05)；血漿蛋白(protein C，PC)，游離蛋白S(free protein s，F(xiàn)PS)水平較低，D-二聚體(D-dimer，D-D)，纖溶酶原激活劑抑制物-I(plasminogen activator inhibitor type-1，PAI-I)濃度水平較高(P<0.05)；血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)水平較低(P<0.05)；癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、細(xì)胞角蛋白(cytokeratin 19 fragment ，CYFRA21-1)、碳水化合物抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平較低(P<0.05)。結(jié)論 化療對晚期肺癌患者凝血系統(tǒng)具有促進(jìn)增強(qiáng)作用，對纖溶系統(tǒng)具有抑制作用，對腫瘤標(biāo)志物具有降低作用。

晚期肺癌；凝血纖溶系統(tǒng)；化療；血小板；腫瘤標(biāo)志物

肺癌是近年來發(fā)病率和死亡率增長速度最快、對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，肺癌發(fā)病和死亡均居惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第一位，分別占惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的25.91%和33.29%[1]，女性發(fā)病率和死亡率占第二位。肺癌的發(fā)病原因目前仍未完全明確，但調(diào)查顯示，吸煙者的發(fā)病率明顯高于不吸煙者，發(fā)病頻數(shù)與吸煙量及吸煙年限有顯著關(guān)系。當(dāng)吸煙危險(xiǎn)指數(shù)≥400時(shí)[2]，肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)度明顯增加，且年齡越小的吸煙者，其患肺癌的幾率越高。肺癌臨床主要以手術(shù)治療以及化療方法為主，晚期肺癌患者現(xiàn)凝血、纖溶系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的靜脈血栓栓塞癥(VTE)是肺癌患者的主要并發(fā)癥，發(fā)生率約為20%左右，并且是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。大量臨床數(shù)據(jù)證明[3-4]，化療是導(dǎo)致肺癌患者并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的主要危險(xiǎn)因素，但化療又是治療晚期肺癌的主要方法，由此可見明確2者之間的關(guān)系對晚期肺癌的治療具有重要意義。因此，本研究通過對晚期肺癌患者凝血纖溶系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析研究，以探討晚期肺癌患者凝血纖溶系統(tǒng)的變化以及化療對其的影響，為晚期肺癌患者的診斷和治療提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源選擇2013年8月～2015年2月于河北省唐山工人醫(yī)院腫瘤科以肺癌晚期為診斷而收入院的患者21例作為實(shí)驗(yàn)組，同期選取20例在我院體檢中心體檢健康的正常人作為對照組，2組研究對象的年齡均在20～75歲。其中實(shí)驗(yàn)組男性12例，女性9例，平均年齡(51.23±7.44)歲；病理分型：小細(xì)胞肺癌患者7例，非小細(xì)胞肺癌患者6例，其中腺癌4例、鱗癌4例；臨床分期(按TNM分期標(biāo)準(zhǔn))：ⅢA期7例，ⅢB期10例，Ⅳ期4例；所有晚期肺癌患者其臨床及影像學(xué)診斷均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，均已喪失手術(shù)治療機(jī)會。對照組男性10例，女性10例，平均年齡(49.72±7.25)歲?；颊吆炇鹬橥鈺?，并由我院倫理協(xié)會跟蹤隨訪。

診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)：參照2011年中華醫(yī)學(xué)會第五屆全國胸部腫瘤及內(nèi)窺鏡學(xué)術(shù)會議論《NCCN及ASCO非小細(xì)胞肺癌指南解讀》[5]中關(guān)于晚期肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)而擬定以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次入院并診斷為肺癌者；②年齡在45～70歲之間者；③為肺癌晚期失去手術(shù)機(jī)會并自愿同意接受化療者；④實(shí)驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)未用過任何相關(guān)抗凝或促凝藥物者；⑤患者或其家屬同意并自愿參與本實(shí)驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿參與本研究或不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②同時(shí)患有慢性阻塞性肺疾病等影響凝血、纖溶系統(tǒng)指標(biāo)者；③近3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史者；④同時(shí)患有其他系統(tǒng)腫瘤者；⑤患有艾滋病等具有較重傳染性疾病患者；⑥合并有嚴(yán)重心、腎功能不全疾病患者；⑦患有精神類疾病不能配合研究者。

1.2 研究方法 所有晚期肺癌患者嚴(yán)格按照《ASCO不可手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌治療指南——2003新版推薦指南》[6]中關(guān)于晚期肝癌的治療標(biāo)準(zhǔn)予以治療：進(jìn)行NP方案化療，順鉑注射液(錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20033936)70 mg/(m2.d)，分3次使用；長春瑞濱注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20031377)25 mg/(m2.d)，與第1、8天使用。在治療過程中，如并發(fā)其他臨床癥狀，均予相應(yīng)的對癥處理。以4周為1個(gè)周期進(jìn)行治療，共化療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 比較對照組和實(shí)驗(yàn)組化療前后血清中凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、血小板及肺癌腫瘤標(biāo)志物濃度水平變化比較研究。

血清采集：實(shí)驗(yàn)組患者化療前、化療后及對照組均空腹采集5mL肘靜脈血，3.8%枸櫞酸鈉抗凝，于室溫下用水平離心機(jī)以3000 r/min離心20 min，待離心結(jié)束后將上層血清裝入EP管中，放入-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。所有健康對照者均同期空腹采? mL肘靜脈血做一次同樣處理。

凝血系統(tǒng)指標(biāo)檢測：本研究采用本院檢驗(yàn)科全自動(dòng)血凝儀檢測所有研究對象凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)及凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)及血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)濃度水平。

纖溶系統(tǒng)指標(biāo)檢測：本研究采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測；所有研究對象血清中D-二聚體(D-dimer，D-D)、血漿蛋白(protein C，PC)、纖溶酶原激活劑抑制物-I(plasminogen activator inhibitor type-1，PAI-I)、游離蛋白S(free protein s，F(xiàn)PS)濃度水平(試劑盒均由鄭州安塞生物科技有限公司提供，其操作方法按照說明書嚴(yán)格操作)。

血小板參數(shù)測定：本研究采用本院檢驗(yàn)科全自動(dòng)血液分析儀(OLYMPUSAU5400)檢測所有研究對象血清中血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、血小板壓積( platelet hematocrit，PCT)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)水平。

腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)檢測：本研究采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測所有研究對象血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、細(xì)胞角蛋白(cytokeratin 19 fragment ，CYFRA21-1)、碳水化合物抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)等腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的濃度水平(試劑盒由鄭州安塞生物科技有限公司提供，其操作方法按照說明書嚴(yán)格操作)。

以上所有操作均由本院檢驗(yàn)科專業(yè)人員負(fù)責(zé)操作。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)組化療前后及對照組凝血系統(tǒng)指標(biāo)水平比較 本研究顯示，晚期肺癌患者入院時(shí) PT、APTT、TT水平低于正常對照組，血清FIB濃度水平高于正常對照組(P<0.05)；經(jīng)過化療后，實(shí)驗(yàn)組患者PT、APTT、TT水平低于化療前，血清FIB濃度水平高于化療前(P<0.05)。見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組化療前后及對照組凝血系統(tǒng)指標(biāo)水平比較±s)Tab.1 Comparison of coagulation system index of two ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment

2.2 實(shí)驗(yàn)組化療前后及對照組纖溶系統(tǒng)指標(biāo)水平比較 本研究顯示，晚期肺癌患者入院時(shí)血清 PC、FPS水平低于正常對照組，血清D-D、PAI-I濃度水平高于正常對照組(P<0.05)；經(jīng)過化療后，實(shí)驗(yàn)組患者 PC、FPS水平低于化療前，血清D-D、PAI-I濃度水平高于化療前(P<0.05)。見表 2。

表2 實(shí)驗(yàn)組化療前后及對照組纖溶系統(tǒng)指標(biāo)水平比較±s)Tab.2 Comparison of fibrinolytic system index of two ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment

2.3 實(shí)驗(yàn)組化療前后及對照組血清血小板參數(shù)水平比較 本研究顯示，晚期肺癌患者入院時(shí)血清 PLT、PCT、PDW水平均高于正常對照組(P<0.05)；經(jīng)過化療后，實(shí)驗(yàn)組患者血清 PLT、MPV、PDW水平均低于化療前和對照組。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 實(shí)驗(yàn)組化療前后及對照組血清血小板參數(shù)水平比較±s)Tab.3 Comparison of serum platelet parameters of two ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment

2.4 實(shí)驗(yàn)組化療前后及對照組血清肺癌腫瘤標(biāo)志物水平比較 本研究顯示，晚期肺癌患者入院時(shí)血清 CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125水平均高于正常對照組(P<0.05)；經(jīng)過化療后，實(shí)驗(yàn)組患者血清 CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125水平均較化療前有所降低。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 實(shí)驗(yàn)組化療前后及對照組血清肺癌腫瘤標(biāo)志物水平比較±s)Tab.4 Comparison of tumor markers of lung cancer of two ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment

3 討論

肺癌是我國較為常見的惡性腫瘤之一，其高發(fā)病率、高死亡率的特點(diǎn)嚴(yán)重危害我國人民的健康和生命，足以引起人們的重視。化療是晚期肺癌的主要治療方法，90%以上的晚期肺癌需要接受化療治療，能有效延長患者生存和改善生活質(zhì)量。但是，化療除能殺死腫瘤細(xì)胞外，對人體正常細(xì)胞也有損害，現(xiàn)已證實(shí)[7]，抗癌藥物對骨髓具有較強(qiáng)的抑制作用，使粒細(xì)胞及血小板降低，從而影響了藥物劑量強(qiáng)度的提高和化療計(jì)劃的完成。腫瘤患者血液呈高凝狀態(tài)，易形成血栓，且腫瘤細(xì)胞膜可產(chǎn)生凝血酶，引起血小板粘附與聚集而發(fā)生靜脈血栓。文獻(xiàn)證明，晚期肺癌患者PT、APTT、TT時(shí)間明顯延長[8]，可見晚期肺癌患者存在著凝血功能失常，其患DVT的風(fēng)險(xiǎn)較正常人高出4.5倍左右，接受化療的晚期肺癌患者其患VTE的幾率更高。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療對晚期肺癌患者凝血系統(tǒng)具有明顯促進(jìn)其增強(qiáng)作用。表1表明，實(shí)驗(yàn)組患者在化療前，其凝血系統(tǒng)PT、APTT、TT時(shí)間均低于正常對照組，F(xiàn)IB高于正常對照組，說明晚期肺癌患者已經(jīng)出現(xiàn)高凝狀態(tài)，這一結(jié)果與其他學(xué)者得出的晚期癌癥患者凝血功能紊亂的結(jié)果達(dá)到一致性。實(shí)驗(yàn)組患者化療結(jié)束后，其PT、APTT、TT時(shí)間較化療前又有降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見化療對晚期肺癌患者凝血系統(tǒng)具有明顯促進(jìn)其增強(qiáng)的作用，其原因可能與化療過程中血管內(nèi)皮的損傷進(jìn)一步加劇了機(jī)體凝血因子的釋放有關(guān)。

目前，大量研究表明[9-11]，癌癥晚期的化療會導(dǎo)致患者纖溶系統(tǒng)受抑制，本研究中也證明了此結(jié)果的正確性。從表2中可知，實(shí)驗(yàn)組在治療前其血清 PC、FPS水平低于正常對照組而血清D-D、PAI-I濃度水平高于正常對照組，可見在化療前晚期肺癌患者即已出現(xiàn)纖溶系統(tǒng)異常。D-D具有特異性反應(yīng)機(jī)體纖溶亢進(jìn)的意義，當(dāng)其水平升高時(shí)說明機(jī)體已經(jīng)發(fā)生纖維蛋白溶解亢進(jìn)，機(jī)體處于高凝狀態(tài)；PC具有滅活凝血因子的作用，PC水平的降低說明機(jī)體抗凝機(jī)制受到抑制。經(jīng)過化療后，實(shí)驗(yàn)組患者 PC、FPS水平低于化療前，血清D-D、PAI-I濃度水平高于化療前，說明患者纖溶系統(tǒng)受抑制狀態(tài)進(jìn)一步加重。有臨床實(shí)驗(yàn)證明，對于癌癥患者在抗癌治療的同時(shí)予以適當(dāng)?shù)目鼓委熌苡行а娱L患者生存期，可見對于癌癥患者調(diào)整凝血、纖溶系統(tǒng)的平衡具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，化療會導(dǎo)致晚期肺癌患者血小板含量的降低。在高凝狀態(tài)下血小板的聚集會促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的分泌，從而增加腫瘤組織局部血管密度，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。表3表明，化療前患者血清PLT、MPV、PDW均高于正常參照組，其原因可能與癌癥患者骨髓巨核細(xì)胞反應(yīng)性增加、產(chǎn)生較多的血小板有關(guān)?；熀蠡颊哐錚LT、MPV、PDW均較化療前有所降低，其原因可能是提示晚期肺癌患者化療藥物直接入血，導(dǎo)致血小板被大量破壞以及骨髓造血功能受到抑制有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，化療對晚期肺癌患者血清肺癌腫瘤標(biāo)記物具有明顯降低作用，說明化療對晚期肺癌的治療具有一定的積極意義。CEA是一種細(xì)胞表面酸性糖蛋白，對肺癌尤其是腺癌的輔助診斷具有一定意義。NSE起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤組織的異常表達(dá)，而小細(xì)胞肺癌是具有神經(jīng)分泌性質(zhì)的腫瘤，因此NSE是小細(xì)胞性肺癌的最敏感、最特異的腫瘤標(biāo)記物。CYFRA21-1是近年來才被推廣的新型肺癌標(biāo)記物，存在于單層和復(fù)層上皮腫瘤細(xì)胞的胞漿內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞死亡時(shí)溶解的片段釋放到血清中，使血清中CYFRA21-1含量升高。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CA125在非小細(xì)胞肺癌患者中顯著升高，可作為獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，對預(yù)測肺癌患者預(yù)后具有重要意義[12]。在本研究中，表4表明，化療后實(shí)驗(yàn)組患者腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前有所降低，向正常水平靠近，說明化療后晚期肺癌患者病情得到一定程度的緩解。

本研究通過對晚期肺癌患者的凝血、纖溶系統(tǒng)、血小板參數(shù)以及腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)水平動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行分析，證實(shí)了化療能夠增強(qiáng)晚期肺癌患者凝血系統(tǒng)、抑制纖溶系統(tǒng)。因此，對于晚期肺癌患者在化療時(shí)及時(shí)地檢測其凝血、纖溶系統(tǒng)指標(biāo)對VTE的預(yù)防具有重要意義。在未來的研究中，本研究將對化療對患者的凝血、纖溶系統(tǒng)的影響實(shí)質(zhì)進(jìn)行更深入的研究，為本實(shí)驗(yàn)所得出的結(jié)果做出進(jìn)一步的論證和分析。

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(編校：王冬梅)

Study on changes of coagulation, fibrinolysis, platelet and tumor markers in patients with advanced lung cancer by chemotherapy

WANG Jian, LIAO Heng, FU Wei

(Department of Interventional Radiology Tumor, Tangshan Workers Hospital of Hebei Province,Tangshan 063000, China)

ObjectiveTo investigate effect of coagulation, fibrinolysis, platelet and tumor markers in patients with advanced lung cancer by chemotherapy.Methods21 cases of advanced lung cancer patients were selected to be the experiment group, and 20 healthy people were selected to be the control group.The experiment group were treated by chemotherapy,coagulation, fibrinolysis, platelet and tumor markers were compared before and after the treatment.ResultsCompared with experiment group before chemotherapy, PT, APTT, TT levels of the patients after chemotherapy were lower, serum FIB concentrations were higher (P<0.05); PC and FPS were lower , D-D, PAI-1 concentration level were higher (P<0.05); PLT, MPV, PDW levels were lower (P<0.05); CEA, CYFRA21-1, NSE, CA125 levels were lower (P<0.05).ConclusionChemotherapy can enhance the effect of coagulation system in patients with advanced lung cancer, inhibit the fibrinolytic system and reduce the level of tumor markers.

advanced lung cancer; coagulation and fibrinolysis system; chemotherapy; platelet; tumor markers

王健，女，本科，研究方向：腫瘤化療，護(hù)理，E-mail：wj13739873029@163.com。

R734.2

A

1005-1678(2015)07-0116-04