康寶麗， 陸 英 綜述， 徐增光 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院科研部，上海 200120)

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·綜 述·

Toll樣受體在肺癌中的研究進(jìn)展

康寶麗， 陸 英 綜述， 徐增光 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院科研部，上海 200120)

肺癌是目前全世界癌癥死因的第一位。盡管治療在不斷進(jìn)步，但預(yù)后仍然很差。Toll樣受體(Toll-like receptors， TLRs)是一種模式識別受體，是非常重要的天然免疫分子。TLRs識別特異性分子以后能調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫。通過TLRs激活免疫系統(tǒng)在起到抗腫瘤作用的同時，由于潛在的慢性炎癥，又促進(jìn)了肺癌的進(jìn)程。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)TLRs在肺癌中的功能及其分子機(jī)制，提示TLRs在肺癌發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。

Toll樣受體； 炎癥； 肺腫瘤； 免疫系統(tǒng)

肺癌是目前全世界癌癥死因的第一位，是惡性腫瘤中最常見的一種。近十幾年,來全世界每年約有100多萬人死于肺癌，肺癌的5年生存率小于14%，并且發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)年輕化趨勢。每年因肺癌死亡的人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的死亡人數(shù)[1-2]。肺癌在中國的死亡率在過去30年增加了465%，是上升速度最快的腫瘤。

Toll樣受體(Toll-like receptors， TLRs)是一種模式識別受體(Pattern recognition receptors, PRRs)，是非常重要的天然免疫分子。一旦有病原體入侵機(jī)體，天然免疫即被啟動，TLRs能識別該病原體，因此，TLRs在抗感染中起著很重要的作用。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)TLRs可通過促進(jìn)相關(guān)免疫分子在免疫細(xì)胞膜表面的表達(dá)后誘導(dǎo)免疫細(xì)胞成熟和發(fā)揮功能；TLR通過調(diào)控免疫應(yīng)答來抵抗病原微生物感染；TLRs產(chǎn)生的過度免疫應(yīng)答引發(fā)全身性的免疫病理損傷；誘導(dǎo)依賴NO的殺菌活性，促進(jìn)細(xì)胞因子的合成與釋放，TLRs家族各種類之間的協(xié)同作用對免疫應(yīng)答的影響等。所以，TLRs在引發(fā)炎癥反應(yīng)等方面的作用顯得尤為重要[3-4]。

流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，全球有近15%～20%的癌癥死亡與潛在的感染和免疫反應(yīng)有關(guān)。無論是在免疫細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞中，TLRs都起到了重要作用，它們既能通過免疫應(yīng)答反應(yīng)起抗腫瘤作用，又能促進(jìn)腫瘤生長和惡性轉(zhuǎn)化[5]。本研究主要就TLRs在肺癌中的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 Toll樣受體的結(jié)構(gòu)與信號傳遞

Toll樣受體(TLRs)是一族單跨膜受體，部分表達(dá)在細(xì)胞表面，也可表達(dá)在各種不同類型細(xì)胞的胞漿內(nèi)，特別是表達(dá)在與先天免疫系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞中,參與啟動自身免疫炎癥反應(yīng)。TLRs與不同病原體的病原相關(guān)分子模式識別后，促進(jìn)免疫細(xì)胞釋放抗炎因子，啟動抵抗病原體的固有免疫應(yīng)答反應(yīng)，在抗感染過程中起了重要作用。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)11種人類TLRs，分別命名為TLR1-11。根據(jù)受體所在位置不同分為細(xì)胞表面的TLR(TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR11)和細(xì)胞內(nèi)的TLR(TLR3、TLR7、TLR8和TLR9)[6]。

1.1 Toll樣受體的結(jié)構(gòu)

Toll樣受體的結(jié)構(gòu)包括三部分: 胞膜外區(qū)、胞漿區(qū)和跨膜區(qū)。胞膜外區(qū)主要是含18～31個富含亮氨酸的重復(fù)序列(Leucine rich repeats， LRRs)，它參與識別病原相關(guān)分子模式；胞漿區(qū)主要與信號傳導(dǎo)有關(guān)，因為與IL-1R家族胞漿區(qū)相似，故稱為Toll/IL-1受體同源區(qū)(Toll/IL-1 receptor domain，TIR結(jié)構(gòu)域)。

1.2 Toll樣受體的配體

TLRs配體包括兩大類: 外源性和內(nèi)源性。外源性的TLRs配體主要有LPS、鞭毛蛋白、非甲基化胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸序列的DNA(CpG DNA)、脂肽、雙鏈RNA等。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性配體也逐漸增多，主要在TLR2和TLR4受體中，包括與宿主細(xì)胞相關(guān)的DNA、纖維蛋白原和熱休克蛋白等。

不同的TLR識別不同的配體。TLR1、TLR2和TLR6協(xié)同識別細(xì)菌脂肽和脂磷壁酸，TLR3識別病毒雙鏈RNA，TLR4介導(dǎo)革蘭陰性桿菌LPS的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，TLR5可以被細(xì)菌鞭毛蛋白激活，病毒性單鏈RNA能激活TLR7和TLR8，TLR9與未甲基化CpG DNA引起的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)有關(guān)[7-8]。

1.3 Toll樣受體的信號通路

當(dāng)侵入機(jī)體的病原微生物與TLR特異性地結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)與Toll樣受體相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活，活化細(xì)胞核內(nèi)的多種促炎基因的表達(dá)增加，產(chǎn)生炎癥因子。胞內(nèi)接頭蛋白主要有髓樣分化因子88(Myeloid differentiation 88， MyD88)、白細(xì)胞介素1受體銜接蛋白(Toll/IL-1 receptor domain contain-ing adaptor protein， TIRAP)、含有TIR結(jié)構(gòu)能誘導(dǎo)干擾素β的接頭分子(Toll/IL-1 receptor domain containing adaptor inducing interferon-beta， TRIF)和TRIF相關(guān)接頭分子(TRIF-related adaptor molecule， TRAM)，與TLRs相互作用后激活多條信號通路，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。MyD88是TLRs信號通路中最重要的分子，所有的TLRs介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與之有關(guān)，但TLR3除外。TLRs因為與IL-1受體家族的TIR結(jié)構(gòu)域相似，兩者的信號傳導(dǎo)途徑相似[9]。TLR3的信號傳導(dǎo)通過TRIF途徑；TLR4的信號傳導(dǎo)可通過TRIF和MyD88[10]兩種途徑。因接頭蛋白的不同，將信號通路分為MyD88依賴性和非MyD88依賴性途徑。

研究表明，由TLRs誘導(dǎo)的信號通路在腫瘤形成過程中可能扮演著非常重要的作用。經(jīng)歷一系列的信號傳導(dǎo)之后，分子最終會激活NF-κB[11]以及絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，刺激細(xì)胞活化后誘導(dǎo)增殖和轉(zhuǎn)化，細(xì)胞凋亡被抑制，同時釋放的大量炎性因子有利于腫瘤微環(huán)境的形成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

1.4 Toll樣受體的功能

TLRs在炎癥性相關(guān)疾病中激活后對機(jī)體具有保護(hù)作用，通過提高先天免疫應(yīng)答和獲得性免疫反應(yīng)來實現(xiàn)，但因伴隨的持續(xù)性炎癥反應(yīng)會損傷機(jī)體，自身免疫病、感染性疾病和慢性炎癥等的發(fā)生都與之相關(guān)。TLRs在腫瘤中的研究發(fā)現(xiàn): TLRs表達(dá)的上調(diào)可能對促進(jìn)了腫瘤的生長；但另一方面也可能通過機(jī)體免疫系統(tǒng)中的旁路途徑，監(jiān)控惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[12-13]。

2 Toll樣受體在肺癌中的研究現(xiàn)狀

在正常狀態(tài)下，TLRs信號通路的激活可以保持機(jī)體內(nèi)器官組織健康良性運轉(zhuǎn)。但機(jī)體內(nèi)的組織發(fā)生損傷后產(chǎn)生的慢性炎癥反應(yīng)可能會促發(fā)腫瘤發(fā)生，而腫瘤在機(jī)體內(nèi)的發(fā)生發(fā)展也可能會被免疫系統(tǒng)誤認(rèn)為是組織損傷，TLRs信號通路激活產(chǎn)生炎癥性應(yīng)答反應(yīng)。

目前已報道的肺組織中表達(dá)的TLRs有TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6和TLR9。有趣的是TLR2，TLR4，TLR5，TLR7/8和TLR9在肺癌組織中的表達(dá)較正常肺組織更高。

2.1 Toll樣受體- 4(TLR4)與肺癌

TLR4是先天免疫系統(tǒng)中的一部分，是機(jī)體阻擋有害病原微生物入侵的第一道防線。TLR4主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、及樹突狀細(xì)胞等，其主要通過與相關(guān)的內(nèi)源性配體或PAMPs結(jié)合后，合成與釋放細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞分化和成熟，從而起到保護(hù)機(jī)體的作用。

TLR4的主要配體為革蘭陰性桿菌的LPS。經(jīng)典的信號傳遞途徑為: LPS作為配體特異性地與TLR4的胞內(nèi)接頭蛋白MyD88結(jié)合，絲裂原活化蛋白激酶和IKB激酶家族發(fā)生磷酸化，最后分別活化AP-1和NF-κB，促使分泌IL-6、TNF-α和IL-1β等炎性因子發(fā)生炎癥反應(yīng)，開始啟動早期免疫應(yīng)答。癌癥的發(fā)生與長期慢性炎癥顯著相關(guān)。TLR4在抑制慢性肺部炎癥和腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起了重要作用。如果在機(jī)體腫瘤和炎癥之中沒有TLR4的作用，機(jī)體將更容易發(fā)生腫瘤，腫瘤和炎癥的發(fā)展更不可控，大幅增加死亡數(shù)量。在研究TLR4與肺癌的關(guān)系中證實，癌細(xì)胞表達(dá)TLR4能誘導(dǎo)其凋亡耐受，通過免疫抑制因子增強(qiáng)癌細(xì)胞的免疫逃避機(jī)制。TLR2和TLR4的協(xié)同信號通路在肺組織中對基底細(xì)胞凋亡的調(diào)控，使上皮細(xì)胞處于穩(wěn)態(tài)平衡之中，因此肺組織可以抵抗例如博來霉素或氧過多對其造成的損傷。慢性炎癥使機(jī)體易于罹患不同類型的腫瘤，以TLR4作為切入點也許能尋找一條治療慢性炎癥和減少腫瘤發(fā)生的有效途徑。

對于某些重癥炎性疾病給予TLR4拮抗劑可能發(fā)揮治療作用。TLR4的激動劑單磷酰脂質(zhì)A(MPL)可以誘導(dǎo)IFN及調(diào)節(jié)CD80/CD86，已經(jīng)用作疫苗佐劑。對臨床422名過敏性哮喘病人進(jìn)行超短期免疫治療發(fā)現(xiàn)，MPL能減少60%以上患者服用抗過敏藥物的劑量，并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥物過敏。Eritoran(E5564)是人工合成的TLR4特異性拮抗劑，臨床Ⅱ期試驗發(fā)現(xiàn)將Eritoran給予敗血癥患者后，其毒性反應(yīng)及病死率明顯降低。

2.2 Toll樣受體-9(TLR9)與肺癌

TLR9是一種內(nèi)源性TLR，主要識別細(xì)菌或病毒DNA中的非甲基化胞苷酸鳥苷基序(CpG)或人工合成的寡脫氧核苷酸(CpG-ODN)。TLR9對外源性CpG-DNA激活固有免疫反應(yīng)過程中有著了非常重要的生物學(xué)意義。經(jīng)典激活途徑為: TLR9識別CpG-DNA后，細(xì)胞因子和趨化因子的分泌大量增加。使靶細(xì)胞產(chǎn)生Th1細(xì)胞樣炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)B細(xì)胞和DCs分化成熟，獲得功能。刺激抗原提呈細(xì)胞將腫瘤抗原提呈給T細(xì)胞使其致敏，適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)啟動。

研究表明，TLR9除具有抗感染作用以外，還與自身免疫紊亂、惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，包括肺癌在內(nèi)的很多腫瘤均發(fā)現(xiàn)高表達(dá)TLR9[14]。TLR9誘導(dǎo)的信號通路在腫瘤形成過程中起著重要作用，Droemann等的研究結(jié)果顯示肺癌組織中TLR9陽性表達(dá)率明顯高于癌旁組織和正常肺癌組織。TLR9蛋白在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)要顯著高于癌旁正常肺組織。TLR9在組織中表達(dá)的高低與患者的年齡、性別、腫瘤的大小及部位無關(guān)，但與腫瘤分化程度、TMN分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。TLR9的多態(tài)性與肺癌的發(fā)生有關(guān)，TLR9基因突變會使機(jī)體罹患肺癌的危險性增加；同時，TLR9可促進(jìn)Treg細(xì)胞增加，腫瘤免疫耐受增強(qiáng)，加快腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)。

細(xì)胞內(nèi)核酸內(nèi)切酶能降解天然DNA的磷酸二酯骨架，天然CpG ODN的半衰期只有幾分鐘。而將CpG ODN的骨架經(jīng)過抗核酸酶和磷硫酰人工體外修飾后，t1/3可以延長到48h。迄今為止已有多種人工合成的TLR9激動劑被應(yīng)用于抗腫瘤治療之中。應(yīng)用較廣泛的是美國Wellesley公司研發(fā)的CpG ODN，命名為CpG 7909(PF．3512676或者CpG ODN 2006)。已應(yīng)用于抗腫瘤臨床試驗的TLR9激動劑還有ISS1018、IMO-2055和CpG-28等。

2.3 Toll樣受體2(TLR2)與肺癌

TLR2能識別廣譜的病原體產(chǎn)物，主要識別細(xì)菌中的肽聚糖和脂磷壁酸。TLR2與完整的革蘭陽性菌或者細(xì)胞壁中的肽聚糖和脂磷壁酸成分識別后，細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路被激活。TLR2與配體結(jié)合后引發(fā)的級聯(lián)信號既能抗腫瘤又能促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。TLR1與TLR2結(jié)合形成的異二聚體，與其配體細(xì)菌脂蛋白結(jié)合后可以下調(diào)Treg細(xì)胞的抑制功能，上調(diào)腫瘤特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[22]。其激動劑SMPl05有治療癌癥的效果。研究發(fā)現(xiàn)阻斷TLR2信號通道抑制B16黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，抗TLR2抗體可顯著減少轉(zhuǎn)移的B16黑色素瘤節(jié)節(jié)數(shù)，降低動物肺臟指數(shù)。阻斷THl2信號抑制B16黑色素瘤小鼠肺臟DC成熟、TLR2表達(dá)以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反應(yīng)。阻斷TLR2信號通道減少博來霉素誘導(dǎo)的急性肺損傷、肺部炎癥和纖維化。

2.4 Toll樣受體5(TLR5)與肺癌

人TLR5的基因位于1q41- 42，廣泛表達(dá)于肺、肝臟、腸上皮、胸腺、和腸固有層的樹突狀細(xì)胞，在炎癥結(jié)腸上皮細(xì)胞上有表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)在人胃癌、乳腺癌細(xì)胞和腔舌鱗狀癌等腫瘤細(xì)胞中也有表達(dá)。TLR5通過識別病原微生物中的PAMPs,激活信號通路后分泌致炎因子，參與機(jī)體粘膜屏障的免疫防御作用。

周輝等[15]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)TLR5在肺泡間質(zhì)中不表達(dá)，但表達(dá)或弱表達(dá)于正常肺組織支氣管上皮?？赡苁且驗橥庠葱缘募?xì)菌鞭毛蛋白等TLR5配體刺激支氣管上皮，激活下游TLR5信號通路，正常肺組織支氣管粘膜的免疫防御機(jī)制被啟動，構(gòu)成防御感染的粘膜屏障。在非小細(xì)胞肺癌組織中TLR5蛋白的表達(dá)明顯高于正常肺組織，表達(dá)率達(dá)65.1%，提示在肺癌中TLR5蛋白的表達(dá)升高可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程有關(guān)。TLR5蛋白的表達(dá)強(qiáng)度可能與NSCLC的分化程度相關(guān)，TLR5蛋白表達(dá)陽性率越高，癌細(xì)胞分化程度就越低，表明TLR5陽性表達(dá)率可作為辨別NSCLC惡性程度的潛在指標(biāo)。Lion[16]等發(fā)現(xiàn)，雌激素受體與p53結(jié)合可以誘導(dǎo)激活新的基因表達(dá)，形成腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，說明TLR5可能是一個新的p53靶分子。

多肽藥物CBLB50是以鞭毛蛋白為基礎(chǔ)合成的人工藥物，通過激活NF-κB來抑制p53信號通路，除了作為一種放射損傷保護(hù)藥，在抗腫瘤藥和放療輔助方面也是極具潛力[17]。

2.5 Toll樣受體-7、8(TLR7、8)與肺癌

目前,對于TLR7和TLR8與肺癌的關(guān)系研究尚少。TLR7和TLR8是具有相似結(jié)構(gòu)的兩個位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的TLRs家族成員。TLR7主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，TLR8主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和髓系DC，其配體包括天然配體(病毒復(fù)制過程中產(chǎn)生的單鏈RNA)和人工合成的化合物(人工合成的RNA片段及咪唑喹啉胺類等)兩種。

在肺癌細(xì)胞株上使用TLR7和TLR8相應(yīng)配體刺激細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)NF-κB分子被激活，Bcl-2等抗凋亡蛋白表達(dá)上調(diào)。同時，有研究發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中TLR7 mRNA的表達(dá)水平明顯高于正常肺組織[18]。馬海麗等[19]采用免疫組化方法在非小細(xì)胞肺癌及癌旁正常組織中的檢測TLR7和TLR8蛋白質(zhì)表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在鱗癌及腺癌中TLR7的陽性率均高于癌旁正常肺組織，TLR7陽性表達(dá)率為48.8%，TLR8陽性表達(dá)率為69.8%。這些研究提示TLR7、TLR8可能與肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

咪喹莫特是首個靶向TLRs的藥物，通過作用于TLR7和TLR8達(dá)到調(diào)節(jié)免疫和治療腫瘤的目的，其作用機(jī)理是誘導(dǎo)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，如TNF-α、IL和IFN等。是目前最為成功的TLRs靶向藥之一，并已用于臨床治療。

3 展 望

先天免疫系統(tǒng)在預(yù)防慢性炎癥和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起了重要作用,深入了解先天性免疫有利于尋求治療眾多疾病的有效途徑?，F(xiàn)在我們已經(jīng)知道TLR4的功能和基因突變對免疫應(yīng)答反應(yīng)的影響，若再深入探索TLR4對腫瘤生物學(xué)的影響和作用，可以為炎癥、腫瘤等慢性疾病提供新的治療靶點。已經(jīng)證實人工合成的TLR9的激動劑能夠刺激細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子和趨化因子，有效遞呈腫瘤細(xì)胞抗原，增強(qiáng)過繼免疫應(yīng)答起到抗腫瘤作用。

深入研究TLRs家族在肺癌中的相關(guān)機(jī)制，以TLRs作為治療靶點為防治肺癌等腫瘤提供更有效的途徑。闡明TLRs信號通路與免疫應(yīng)答反應(yīng)和腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系及其調(diào)控機(jī)制，有利于為治療肺癌提供新的思路，也可應(yīng)用于肺癌的化療和免疫治療。

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Research progress of Toll-like receptor in lung cancer

KANGBao-li,LUYing,XUZeng-guang

(Dept. of Research, East Hospital, Tongji University, Shanghai 200120, China)

Lung carcinoma is one of the leading causes of death worldwide. Despite advances in treatment, the prognosis remains poor.Toll-like receptors play a key role in the innate immune system. The recognition of specific molecules by TLRs leads to the activation of the adaptive immune system. The exogenous activation of the immune system via TLRs could on one side be a strategy to fight cancer, but on the other exacerbate, a latent chronic inflammation, which in turn, would further favour lung carcinoma progression. Recently, evidence has been accumulated to illustrate the molecular mechanisms by which these TLRs are functioning, so that to provide insight into the functional roles they may play in tumorigenesis.

Toll-like receptors; inflammation; lung cancer; immune system

10.16118/j.1008-0392.2015.03.031

2014-06-26

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)領(lǐng)先人才培養(yǎng)計劃(PWRL2014-01); 上海市浦東新區(qū)科委(PKJ2009-Y05); 上海市科委生物醫(yī)藥領(lǐng)域重點項目(11DZ1973800)

康寶麗(1989—)，女，碩士研究生.E-mail: fkfinnkang@outlook.com

徐增光.E-mail: xuzg1998@163.com

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1008-0392(2015)03-0140-05