趙艷　盧玲　劉云章等

摘要： IGFBPs（Insulin-like growth factor-binding proteins，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白）在進(jìn)化上是高度保守的，在IGF（Insulin-like growth factor，胰島素樣生長(zhǎng)因子）系統(tǒng)中共有6種形式的IGFBPs，分別為IGFBP-1～I(xiàn)GFBP-6，它們與配體IGFs具有高度的親和性，能夠調(diào)節(jié)IGFs與IGF-R（Insulin-like growth factor receptor，胰島素樣生長(zhǎng)因子受體）的結(jié)合，這為IGF信號(hào)通路的調(diào)節(jié)提供了靈活的方式。其中，IGFBP-1是IGF結(jié)合蛋白家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)和鑒定的成員，一些分解代謝脅迫條件會(huì)誘導(dǎo)IGFBP-1 mRNA的高量表達(dá)。近年來(lái)體內(nèi)的研究表明IGFBP-1被喻為是限制IGF信號(hào)系統(tǒng)功能的“分子開關(guān)”。在脅迫條件出現(xiàn)時(shí)，IGFBP-1通過限制能量的使用，將生命過程由高耗能的生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)切換到僅能滿足生物體生存的基本的低耗能狀態(tài)。本文就近年來(lái)在哺乳類和魚類模型中IGFBP-1調(diào)控的分子機(jī)制以及生物學(xué)功能的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：IGFBP-1；生長(zhǎng)；IGF信號(hào)通路；發(fā)育；代謝條件

中圖分類號(hào)：Q753 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)號(hào)：A 文章編號(hào)：1001-4942（2015）01-0139-05

Abstract The insulin-like growth factor-binding proteins （IGFBPs） are evolutionarily conserved components of the insulin-like growth factor （IGF） system. There are six forms of IGFBPs， IGFBP-1～I(xiàn)GFBP-6. They have high affinity with IGFs and can regulate the combination of IGFs with their receptors， which provide additional flexibilities in regulating IGF signaling. IGFBP-1， the first identified member of the IGFBP family， is highly inducible under a variety of catabolic conditions. Recent in vivo studies have indicated that the IGFBP-1 serves as a molecular switch restricting IGF signaling and diverts the limited energy resources from growth and development towards metabolic processes essential for survival under stress conditions. This article reviewed the recent understandings of the molecular mechanism of IGFBP-1 regulation and its biological functions.

Key words IGFBP-1； Growth； IGF signaling； Development； Catabolic conditions

IGFs在進(jìn)化上是一個(gè)相對(duì)保守的信號(hào)系統(tǒng)，由配體IGF-1和IGF-2、受體IGF-1R和IGF-2R、IGF結(jié)合蛋白IGFBPs共同組成。其中，IGFBP-1是IGF結(jié)合蛋白家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)和鑒定的成員，近年來(lái)研究表明IGFBP-1在分解代謝脅迫條件下能夠從多方面調(diào)節(jié)IGF信號(hào)通路。本文對(duì)IGFBPs尤其是IGFBP-1調(diào)控的分子機(jī)制以及生物學(xué)功能的研究進(jìn)展作一綜述。

1 IGFBPs對(duì)IGFs活性的影響

研究表明胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1和IGF-2）在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活、遷移等多種細(xì)胞進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。IGFs的生物活性主要是通過細(xì)胞表面的IGF-1R起作用，首先導(dǎo)致受體的β區(qū)域酪氨酸磷酸化，隨后激活MAPK-PI3K-AKT信號(hào)通路[1]。IGF-2R則定義為非陽(yáng)離子依賴型甘露糖-6-磷酸受體，無(wú)酪氨酸激酶活性，IGF-2R缺乏可識(shí)別的催化區(qū)并且結(jié)合IGF-2的能力要比IGF-1強(qiáng)[2]。

IGFs與IGF-Rs的相互作用受6種不同形式的IGFBPs（IGFBP-1～I(xiàn)GFBP-6）嚴(yán)格調(diào)控。IGFBPs是分泌型蛋白，其分子大小為24～44 kD，它們具有高度保守的N端和C端以及可變的L區(qū)。IGFBPs與IGF-Rs相比，對(duì)IGF具有更高的親和性，在胞外液中IGFBPs能夠與高達(dá)95%的IGFs形成復(fù)合體。目前認(rèn)為，IGF/IGFBP復(fù)合體具有以下方面的作用：（1）通過交叉激活胰島素受體，抑制低血糖的發(fā)生；（2）介導(dǎo)IGFs從血管向細(xì)胞表面?zhèn)鬟f；（3）形成的復(fù)合體不易被蛋白酶降解，延長(zhǎng)IGFs的半衰期[3]。因此，IGFBPs在時(shí)空上對(duì)具有生物活性的IGFs信號(hào)分子向特定靶細(xì)胞的傳遞提供了靈活的調(diào)控方式。它們?cè)谡{(diào)控IGF信號(hào)通路中都具有各自的特點(diǎn)和功能。如IGFBP-3和IGFBP-5都含有肝素結(jié)合基序，在胞外基質(zhì)中能夠結(jié)合糖胺多糖側(cè)鏈和其他組分，從而與IGFs的結(jié)合力下降，隨后IGFs從復(fù)合體上釋放繼而與靶細(xì)胞相互作用，由此說(shuō)明IGFBPs能夠增強(qiáng)IGFs的作用。同時(shí)IGFBPs對(duì)IGFs活性具有抑制作用，如IGFBP-1通過與IGF-1R競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IGF-1從而抑制IGF-1的活性。另外IGFBP-1能夠被IGFBP蛋白酶水解隨后降低與IGFs的親和性，釋放的IGFs就能夠與活化的IGF-1R相互作用。最新研究表明在FGR（Fetal growth restriction，胎兒營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥）中IGFBP-1呈現(xiàn)高磷酸化水平，并通過mTOR與CK2（Casein kinase-2，酪蛋白激酶2）共同介導(dǎo)調(diào)節(jié)IGF-1的生物活性[4]。雖然所有的IGFBPs都是分泌型蛋白，但是IGFBP-3和IGFBP-5可以通過C端的核定位信號(hào)定位于核內(nèi)[5]。有報(bào)道稱，在前列腺癌細(xì)胞中核內(nèi)的IGFBP-3能夠與維甲酸X受體α相互作用，這種相互作用對(duì)IGFBP-3誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是非常重要的。另外，IGFBP-3能夠與RNA聚合酶Ⅱ結(jié)合亞基3相互作用，說(shuō)明IGFBP-3可能與基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)[6]。目前的研究也表明核內(nèi)的IGFBP-5形成的復(fù)合體中包含組蛋白H3，說(shuō)明IGFBBP-3和IGFBP-5的N端有不依賴于配體的反式激活活性[7]。因此，IGFBPs具有獨(dú)立于配體的分子網(wǎng)絡(luò)功能，這為轉(zhuǎn)錄活動(dòng)提供了新的發(fā)生機(jī)制，是對(duì)IGFBPs作為IGF調(diào)節(jié)因子這一傳統(tǒng)功能的補(bǔ)充。endprint

2 IGFBP-1的結(jié)構(gòu)以及生化特性

人的IGFBP-1（圖1）由234個(gè)氨基酸組成，其中在N端含有12個(gè)半胱氨酸殘基，在C端含有6個(gè)半胱氨酸殘基，IGFBP-1通過N端和C端與IGF-1直接作用，但不與胰島素直接作用。其鉸鏈區(qū)（L區(qū)域）富含脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸和蘇氨酸（PEST），該區(qū)域能增加蛋白酶水解的敏感性，IGFBP-1蛋白的不穩(wěn)定性是由PEST序列引起的[8]。IGFBP-1基序還包括其他的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：其C端還含有Arg-Gly-Asp （RGD）序列。研究表明IGFBP-1的RGD基序可以與α5β1整合蛋白結(jié)合從而影響細(xì)胞的粘附和轉(zhuǎn)移。

有研究稱IGFBP-1翻譯后修飾包括聚合和磷酸化作用。Sakai發(fā)現(xiàn)IGFBP-1在谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶2的作用下發(fā)生聚合，其中未磷酸化的IGFBP-1聚合得更快，并在很大程度上削弱了IGFBP-1對(duì)IGF-1的抑制作用。IGFBP-1蛋白結(jié)構(gòu)中的3個(gè)絲氨酸位點(diǎn)（Ser101、Ser119、Ser169）的磷酸化使IGFBP-1與IGF-1的結(jié)合力提高6倍。Abu Shehab研究發(fā)現(xiàn)IGFBP-1通過這3個(gè)絲氨酸位點(diǎn)，尤其是Ser119的磷酸化能夠顯著增強(qiáng)IGFBP-1對(duì)IGF的親和性，從而增強(qiáng)IGF-IGFBP-1復(fù)合體的穩(wěn)定性[9]。Gibson之前的研究報(bào)道稱磷酸化的IGFBP-1在胎盤堿性磷酸酶的作用下去磷酸化，由于去磷酸化的形式更易受蛋白酶水解降解的影響，因此磷酸酶可以通過翻譯后修飾來(lái)控制IGFBP-1的量從而實(shí)現(xiàn)對(duì)IGFs生物活性的調(diào)節(jié)[10]。另外，有研究表明IGFBP-1的磷酸化作用與病理狀態(tài)間也存在一定的關(guān)系。然而與人的IGFBP-1不同的是，小鼠的IGFBP-1與IGF-1的親和性并不依賴于IGFBP-1磷酸化位點(diǎn)Ser107、Ser132的磷酸化水平。硬骨魚類中，已知多個(gè)物種的血清中含有至少三種主要的IGFBPs，大小在20～25、40～45 kD之間[11]?；诜肿哟笮『筒溉閯?dòng)物的激素指標(biāo)，在30 kD以下的IGFBPs被認(rèn)為是魚類的IGFBP-1。在斑馬魚中發(fā)現(xiàn)了IGFBP-1的倍增基因：IGFBP-1a和IGFBP-1b，分別編碼263個(gè)氨基酸和244個(gè)氨基酸。和人的IGFBP-1一樣，在IGFBP-1a發(fā)現(xiàn)兩個(gè)高度保守的區(qū)域，一個(gè)在N端含有12個(gè)半胱氨酸殘基，另一個(gè)在C端含有6個(gè)半胱氨酸殘基，并不含PEST、RGD基序。IGFBP-1b中在N端和C端也存在這兩個(gè)高度保守的區(qū)域，不含RGD基序，但含有PEST序列[12，13]。另外，在斑馬魚的IGFBP-1中沒有發(fā)現(xiàn)任何保守的磷酸化位點(diǎn)，而這些位點(diǎn)在人類和小鼠中是保守的。

3 IGFBP-1表達(dá)的調(diào)控

早期研究揭示出IGFBP-1的磷酸化水平是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程，這種快速高度誘導(dǎo)性的特點(diǎn)區(qū)別于其它的IGFBPs。IGFBP-1的半衰期約為7～13 min，IGFBP-1蛋白穩(wěn)定性及其mRNA的穩(wěn)定性受PEST序列影響。另外IGFBP-1 mRNA中的3′UTR含有‘ATTTA序列，該序列對(duì)mRNA的穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)具有重要作用[15]。

IGFBP-1的表達(dá)易受營(yíng)養(yǎng)條件和胰島素水平的影響，其中胰島素是調(diào)節(jié)IGFBP-1轉(zhuǎn)錄的主要激素。哺乳動(dòng)物的IGFBP-1啟動(dòng)子區(qū)域包含一段IRE（Insulin response elements 胰島素響應(yīng)元件）回文序列[T（G/A）TTT（T/G）（T/G）]，它能夠調(diào)節(jié)胰島素對(duì)IGFBP-1轉(zhuǎn)錄的抑制作用。糖皮質(zhì)激素也能夠調(diào)節(jié)IGFBP-1的表達(dá)，糖皮質(zhì)激素在轉(zhuǎn)錄水平能夠誘導(dǎo)IGFBP-1的表達(dá)，然而胰島素在這一過程中占主導(dǎo)地位，它能夠抑制本底以及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的IGFBP-1的表達(dá)。糖皮質(zhì)激素主要是通過直接與GR（Glucocorticoid receptor，糖皮質(zhì)激素受體）結(jié)合，繼而GR又與IGFBP-1啟動(dòng)子上的GRE（Glucocorticoid response elements，糖皮質(zhì)激素響應(yīng)元件）相互結(jié)合來(lái)發(fā)揮其生物活性，其中GRE與IREs在啟動(dòng)子上是相鄰的[16]。另外有報(bào)道稱一些內(nèi)分泌因子，包括胰高血糖素、黃體酮、白介素-6以及維生素D能夠調(diào)節(jié)IGFBP-1基因的表達(dá)。IGFBP-1的啟動(dòng)子區(qū)域上的這些順式作用元件分別稱之為cAMP響應(yīng)元件（CRE）、黃體酮受體響應(yīng)元件、HNF-1結(jié)合位點(diǎn)以及維他命受體響應(yīng)元件。

研究發(fā)現(xiàn)，一些分解代謝脅迫條件（如禁食、營(yíng)養(yǎng)不良蛋白質(zhì)限制、缺氧）會(huì)在轉(zhuǎn)錄水平上誘導(dǎo)IGFBP-1的高量表達(dá)。體外試驗(yàn)表明，缺乏單一氨基酸（精氨酸、半胱氨酸或其它重要氨基酸）能夠誘導(dǎo)IGFBP-1的表達(dá)。根據(jù)Takenaka的試驗(yàn)研究證明，小鼠IGFBP-1基因的啟動(dòng)子區(qū)域包含有IRE、GRE元件，這些元件對(duì)氨基酸缺乏有響應(yīng)，在氨基酸缺乏的條件下，IGFBP-1的表達(dá)量增高[17]。由于氨基酸缺乏自身能夠下調(diào)mTOR信號(hào)通路，mTOR信號(hào)通路可能通過IRE與糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的信號(hào)通路共同作用來(lái)調(diào)節(jié)具有營(yíng)養(yǎng)依賴性的IGFBP-1的表達(dá)，其中單一氨基酸缺乏如何調(diào)節(jié)IGFBP-1的表達(dá)這一潛在的分子機(jī)制目前并不清楚。

其它分解代謝脅迫條件包括ER（Endoplasmic reticulum，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）應(yīng)激以及缺氧能夠調(diào)節(jié)IGFBP-1的表達(dá)。在ER應(yīng)激條件下，未折疊的IGFBP-1蛋白在細(xì)胞中積累。作為一種自主的調(diào)節(jié)方式，未折疊的IGFBP-1通過與其它蛋白相互作用減輕ER壓力，其中包括活化的ATF-4（Activating Transcription Factor-4，轉(zhuǎn)錄激活因子4），它能夠調(diào)節(jié)ER應(yīng)激誘導(dǎo)的基因表達(dá)。Marchand等已經(jīng)闡述了人的IGFBP-1末端調(diào)節(jié)區(qū)域（-6481/-6473區(qū)域）包括一個(gè)ATF-4結(jié)合位點(diǎn)[（R/C）TT（R/T）CRTCA，R=G/A]。研究表明突變或是敲降內(nèi)源的ATF-4，能夠削弱由ER壓力引起的IGFBP-1的表達(dá)上調(diào)。由此說(shuō)明ER壓力誘導(dǎo)IGFBP-1的表達(dá)是通過ATF-4介導(dǎo)的[18]。另外，IGFBP-1表達(dá)也受缺氧環(huán)境的調(diào)節(jié)。缺氧能夠誘導(dǎo)很多基因在轉(zhuǎn)錄水平上發(fā)生改變，從而提高O2交換和無(wú)氧呼吸并抑制多種能量需求的進(jìn)程。缺氧條件下，多數(shù)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平上的響應(yīng)是通過HIF-1（Hypoxia-inducible factor-1，缺氧誘導(dǎo)因子1）介導(dǎo)的，它是一個(gè)異源二聚體，主要由HIF-1α以及芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)子HIF-1β兩個(gè)亞單位組成。在氧氣充足的條件下，HIF-1α很快被泛素-蛋白酶水解途徑降解；在缺氧條件下，HIF-1α的降解被抑制并在核內(nèi)積累，然后直接與順式作用元件HRE（Hypoxia response element，缺氧響應(yīng)元件，A/GCGTG）結(jié)合并活化靶基因的表達(dá)[19]。Tazuke在培養(yǎng)的人體肝臟細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)在IGFBP-1的內(nèi)含子2上含有一個(gè)HRE元件。這些研究證明IGFBP-1是缺氧誘導(dǎo)基因。同樣目前斑馬魚胚胎研究表明IGFBP-1a和IGFBP-1b都是缺氧誘導(dǎo)性基因，并且是通過HIF-1介導(dǎo)的，其中HIF-1信號(hào)通路在胚胎早期就已經(jīng)建立起來(lái)了，輔助順式作用元件HAS（HIF-1 ancillary sequence，HIF-1輔助序列）對(duì)HIF以及缺氧的響應(yīng)是必需的。在哺乳類中，和其它缺氧響應(yīng)基因（如VEGF、EPO、LDH-A）一樣，IGFBP-1基因上HAS與HRE位點(diǎn)非?？拷?，由此說(shuō)明在缺氧應(yīng)答過程中IGFBP-1和其它的缺氧誘導(dǎo)基因都需要HAS[20]。HAS結(jié)構(gòu)的鑒定和功能需要進(jìn)一步的研究。endprint

在哺乳類和硬骨魚類中激素調(diào)節(jié)IGFBP-1基因表達(dá)的機(jī)制是保守的。IGFBP-1或者是低分子量（20～30 kD）的IGFBPs受饑餓、壓力、缺氧以及鹽度改變的誘導(dǎo)[11，12，21]。在羅非魚肝臟細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，雌二醇-17β和5α-二氫睪酮能夠調(diào)節(jié)IGFBP-1的釋放。研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚IGFBP-1的啟動(dòng)子區(qū)域包含多個(gè)GRE、CRE激素調(diào)節(jié)順式作用元件，表明在分解代謝脅迫條件下的調(diào)節(jié)機(jī)制具有一定的保守性。Pierce等報(bào)道稱在鮭魚肝細(xì)胞中胰島素對(duì)IGFBP-1的轉(zhuǎn)錄水平以及蛋白水平?jīng)]有抑制作用，胰島素抑制作用的缺失這一機(jī)制目前還不清楚[22]。對(duì)激素、環(huán)境刺激有響應(yīng)的順式作用元件的鑒定是將來(lái)的研究方向。

4 IGFBP-1的生理機(jī)能

大量體外研究證明IGFBP-1具有抑制IGFs活性的作用，其功能的發(fā)揮主要是通過與IGF-R競(jìng)爭(zhēng)IGFs配體上的同一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。一些體內(nèi)模型也充分證明了這一觀點(diǎn)，過量表達(dá)IGFBP-1會(huì)影響胚胎生長(zhǎng)發(fā)育：導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（轉(zhuǎn)基因動(dòng)物）；血糖升高（用磷酸甘油激酶啟動(dòng)子連接IGFBP-1的轉(zhuǎn)基因鼠模型）；骨骼單位的多效性缺陷、礦化延遲、產(chǎn)前發(fā)育遲緩、生殖缺陷（肝臟特異性啟動(dòng)子連接IGFBP-1的轉(zhuǎn)基因鼠模型）；妊娠中期胎兒發(fā)育遲緩、胎盤發(fā)育缺陷（用IGFBP-1自身啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)基因鼠模型）等。同樣在斑馬魚胚胎中過表達(dá)IGFBP-1，導(dǎo)致胚胎發(fā)育延緩[22]。這些研究均證明IGFBP-1在胚胎發(fā)育程中具有重要作用。

IGFBP-1敲除的小鼠在產(chǎn)前和產(chǎn)后時(shí)期生長(zhǎng)發(fā)育并沒有出現(xiàn)明顯的表型變化，這可能是不同IGFBPs在功能和表達(dá)方式上的冗余性，補(bǔ)償了缺失的IGFBP-1的功能。類似的發(fā)現(xiàn)也出現(xiàn)在其它IGFBP成員中，IGFBP-2敲除的小鼠僅表現(xiàn)出腎臟變小、肝臟增大的輕微表型[23]。IGFBP-3、-5、-6敲除的小鼠在體型和大小方面均表現(xiàn)正常。同樣用MO敲降斑馬魚的IGFBP-1a后，斑馬魚胚胎并未出現(xiàn)任何發(fā)育缺陷，但在某些脅迫條件下則表現(xiàn)出明顯的缺陷。IGFBP-1基因缺陷的小鼠在肝臟局部切除手術(shù)之后經(jīng)過肝臟再生，當(dāng)肝臟基本恢復(fù)正常后，肝細(xì)胞DNA合成依然受損[24]。這種損傷與參與肝臟再生過程的絲裂原活化蛋白激酶MAPK和轉(zhuǎn)錄因子C/EBP β的反應(yīng)降低相關(guān)。另外，用脂肪酸合成酶配體處理肝臟或者肝損傷過后會(huì)導(dǎo)致大量細(xì)胞凋亡，但用IGFBP-1預(yù)處理則能夠營(yíng)救這一損傷[25]。這些結(jié)果表明IGFBP-1作為存活因子扮演著重要角色。另外，在斑馬魚中長(zhǎng)期的缺氧處理導(dǎo)致胚胎生長(zhǎng)嚴(yán)重阻滯并且伴隨發(fā)育遲緩，與此同時(shí)IGFBP-1a的mRNA以及蛋白質(zhì)表達(dá)量均顯著增加，MO靶向敲降IGFBP-1a能夠部分營(yíng)救（43%～65%）這一表型。若在敲降IGFBP-1a的胚胎中再次引入MO拮抗的IGFBP-1a后由缺氧引起的缺陷表型得到恢復(fù)，然而在過量IGF-1或IGF-2的存在下，IGFBP-1對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用則消失[12]。由此說(shuō)明IGFBP-1作為細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)因子，其功能的發(fā)揮依賴于IGFs的作用。在缺氧條件下，IGFBP-1的作用模式是通過與IGFs結(jié)合，降低自由的IGFs與活化的IGF的比例隨之抑制IGFs信號(hào)通路，導(dǎo)致生長(zhǎng)阻滯和發(fā)育遲緩。

5 總結(jié)

大量的研究充分證明在多種分解代謝脅迫條件下IGFBP-1能夠調(diào)節(jié)IGFs的活性。在正常環(huán)境下，IGFBP-1對(duì)IGF信號(hào)通路的抑制作用處于“OFF”模式，使生物體趨向于快速生長(zhǎng)和發(fā)育。而在脅迫條件下，IGFBP-1的分子調(diào)節(jié)作用處于“ON”的模式，通過與自由的IGFs結(jié)合來(lái)抑制IGF信號(hào)通路，從而抑制生物體的生長(zhǎng)和發(fā)育。在無(wú)脊椎動(dòng)物中，胰島素/IGF信號(hào)通路在脅迫條件下也能發(fā)揮相同的作用。例如，在線蟲中發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境下野生型的線蟲不能存活，而daf-2（胰島素受體）突變體則對(duì)缺氧具有高度耐受力[26]。由此IGFBP-1的生物學(xué)意義可被喻為限制IGF信號(hào)系統(tǒng)功能的“分子開關(guān)”，在脅迫條件出現(xiàn)時(shí)將生命過程由高耗能的生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)切換到僅能滿足生物體生存的基本的低耗能狀態(tài)。

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