任慧穎 俞冬熠 張鈺浛 韓美艷

（青島市婦女兒童醫(yī)院 遺傳科，山東 青島 266034）

產(chǎn)前篩查是檢出胎兒患有唐氏綜合征、18－三體、神經(jīng)管畸形等疾病發(fā)病風(fēng)險的一種簡便、可行、無創(chuàng)的方法。近年來隨著產(chǎn)前篩查的廣泛開展，需要接受產(chǎn)前診斷的孕婦也越來越多，羊膜腔穿刺已經(jīng)成為應(yīng)用時間最長、最廣泛、最安全的侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)[1］?，F(xiàn)將青島市產(chǎn)前診斷中心近幾年因產(chǎn)前篩查高風(fēng)險而進(jìn)行羊水染色體檢查的6358例病例中的異常結(jié)果的分布情況進(jìn)行分析，從而積累了臨床遺傳咨詢經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2010～2014年在青島婦女兒童醫(yī)院遺傳科因孕中期三聯(lián)產(chǎn)前篩查高風(fēng)險（產(chǎn)前篩查截斷值為21－三體≥1∶270，18－三體≥1∶350）為指征的6358名孕婦，在患者知情和自愿的前提下，接受羊膜腔穿刺術(shù)進(jìn)行胎兒染色體核型分析。孕婦年齡為19～48歲，孕周為19～26周。

1.2 方法 羊膜腔穿刺術(shù)取孕婦羊水30ml分為獨(dú)立的兩線進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)、收獲、染色體制備以及常規(guī)染色體G顯帶分析，通常每例羊水標(biāo)本計數(shù)30個分裂相，對5個染色體核型進(jìn)行分析，如發(fā)現(xiàn)異常情況增加計數(shù)至50～100個核型。

2 結(jié) 果

2010～2014年因產(chǎn)前篩查高風(fēng)險而接受羊膜腔穿刺術(shù)的孕婦共6358例，247例診斷為胎兒染色體病，檢出率為3.85%。其中21－三體126例，18－三體35例，13－三體1例，性染色體異常26例（45，X 3例、47，XXY 2例、47，XYY 1例、嵌合型性染色體異常18例、性染色體結(jié)構(gòu)異常2例），其他異常病例59例，見表1。

表1 247例產(chǎn)前診斷異常核型分布表

35例平衡易位的胎兒其父母均進(jìn)行外周血染色體核型分型，其中33例父母為相應(yīng)染色體的平衡易位攜帶者，2例為新發(fā)生病例，建議胎兒進(jìn)行基因芯片檢測，結(jié)果均為無缺失和重復(fù)，父母選擇繼續(xù)妊娠。6例不平衡易位的病例中，5例是父母為相應(yīng)染色體平衡易位攜帶者，而胎兒發(fā)生不平衡易位，1例父母染色體均正常，胎兒為新發(fā)生病例，建議進(jìn)行基因芯片檢測，但其拒診，直接選擇終止妊娠。9例臂間倒位的胎兒（9號染色體的臂間倒位為正常的多態(tài)性，未統(tǒng)計在內(nèi)）其父母進(jìn)行外周血染色體核型分析，父母均為相應(yīng)染色體的臂間倒位攜帶者，后選擇繼續(xù)妊娠。

3 討 論

我國的出生缺陷總發(fā)生率為5.6%[2］。染色體異常是導(dǎo)致新生兒嚴(yán)重出生缺陷的重要原因。據(jù)報道，我國活產(chǎn)新生兒中染色體病發(fā)生率約為0.73%[3，4］。染色體病是由于染色體異常所引致的一類遺傳性疾病，無法根治，患者常有智力低下和畸形等表現(xiàn)。這些患兒通常缺乏生活自理能力，部分患者在幼年即夭折，一旦出生會給家庭及社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)，產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷是確診胎兒染色體病的兩個重要的步驟。只有及時進(jìn)行產(chǎn)前診斷，終止患胎出生，才能達(dá)到優(yōu)生目的，提高人口素質(zhì)。羊膜腔穿刺和羊水細(xì)胞核型分析是診斷胎兒染色體病的金標(biāo)準(zhǔn)，羊水染色體檢測具有創(chuàng)傷性小、操作簡單、安全性較高、技術(shù)成熟，其胎兒丟失率遠(yuǎn)低于自然流產(chǎn)率[4］等特點(diǎn)。本文中對6358例產(chǎn)前篩查高風(fēng)險的孕婦進(jìn)行羊水細(xì)胞染色體核型分析，異常例數(shù)共247例，檢出率為3.85%，21－三體、18－三體、13－三體共162例，檢出率為2.55%，占異常病例的65.59%，其他異常核型共85例，檢出率為1.34%，占異常病例的34.41%。從這些數(shù)據(jù)可以看出，在產(chǎn)前篩查高風(fēng)險的孕婦中其所有染色體病的發(fā)生率均比我國活產(chǎn)新生兒的染色體病的發(fā)生率（0.73%）高，而且在陽性病例中檢出近34%的其他異常染色體病例，從而證實(shí)母血清學(xué)唐氏兒篩查對于其他染色體異常也有一定的提示作用[5］這一說法。

在這些其他異常核型中有35例染色體平衡易位和9例臂間倒位，占異常病例的17.81%，這些結(jié)構(gòu)異常雖不會出現(xiàn)出生缺陷表型，但這些平衡易位和臂間倒位攜帶胎兒，當(dāng)其作為親代時與正常人婚配后，理論上形成18種配子，1種正常，1種平衡易位攜帶者，其余16種均為異常配子，表現(xiàn)為單體、部分單體、三體等不平衡個體，發(fā)生自然流產(chǎn)、死胎、畸胎和生育染色體異?；純旱母怕蕦蟠笤黾覽6］，現(xiàn)經(jīng)羊水核型分析后其作為親代生育時可直接進(jìn)行遺傳咨詢以及羊水染色體檢測。其余41例性染色體異常、染色體非平衡易位和嵌合體占異常病例的16.6%，這些胎兒都將會有嚴(yán)重的無法醫(yī)治的臨床癥狀，如先天性智力障礙、各器官多發(fā)畸形、性器官發(fā)育異常、第二性征異常、無法生育等表現(xiàn)，均建議終止妊娠。產(chǎn)前篩查不僅僅對21、18、13三體綜合征具有篩查意義，同時對性染色體和其他染色體異常的篩查也有一定意義。

產(chǎn)前篩查是血清學(xué)指標(biāo)（AFP、freeΒ－HCG、UE3）變化是從蛋白質(zhì)水平上來揭示染色體病的發(fā)生風(fēng)險，篩查高風(fēng)險患者發(fā)生妊娠高血壓病、早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎、畸胎等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較正常人群發(fā)生率要高，其原因可能是不良妊娠者的異常胎兒胎盤分泌的激素異常所致，在江美麗、廖燦[7］的研究中，唐氏篩查高風(fēng)險孕婦和低風(fēng)險孕婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率分別為16.5%和1.6%，產(chǎn)前篩查高風(fēng)險應(yīng)引起臨床大夫的高度重視。

本文中產(chǎn)前篩查高風(fēng)險共6358例，異常病例247例，陽性率為3.85%，比我國活產(chǎn)新生兒中染色體病發(fā)生率（0.73%）明顯增高。當(dāng)產(chǎn)前篩查為高風(fēng)險時應(yīng)引起臨床大夫的高度重視，其可能還存在三體綜合征以外的其他染色體異常的風(fēng)險。但當(dāng)產(chǎn)前篩查高風(fēng)險的病人有產(chǎn)前診斷禁忌證時如先兆流產(chǎn)、發(fā)熱、有出血傾向、感染未愈等因素時，NIPT可提供一個有力的補(bǔ)充，NIPT技術(shù)是通過采取孕婦靜脈血10毫升，提取游離DNA，利用新一代DNA高通量測序技術(shù)對游離DNA片段進(jìn)行測序，并將測序結(jié)果結(jié)合生物信息分析，可以從中得到胎兒的遺傳信息，得出胎兒患染色體非整倍性疾病（13－三體綜合征、18－三體綜合征、21－三體綜合征）的風(fēng)險率[8－10］。因NIPT對其他異常染色體的檢出有一定的漏檢率[11－13］，所以當(dāng) NIPT結(jié)果為陰性時要繼續(xù)密切追蹤觀察B超結(jié)果，當(dāng)其他染色體異常時通常也會伴有胎兒器官結(jié)構(gòu)的異常，篩查B超指標(biāo)主要包括：NB（胎兒鼻骨）、心臟異常、FMF（額上頜夾角）、腸腔強(qiáng)回聲、腎盂擴(kuò)張等，所以當(dāng)B超顯示有胎兒結(jié)構(gòu)異常和軟指標(biāo)異常[14－16］時，應(yīng)建議孕婦進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷，將漏診率降到最低。

羊水染色體分析在產(chǎn)前篩查高風(fēng)險人群中是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可減少缺陷兒的出生，因此對于產(chǎn)前篩查高風(fēng)險的孕婦臨床醫(yī)師應(yīng)給予充分的咨詢，產(chǎn)前篩查高風(fēng)險的孕婦有必要對胎兒進(jìn)行進(jìn)一步的產(chǎn)前診斷，進(jìn)行胎兒染色體核型分析，從而可以有力的降低出生缺陷兒的出生。

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