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      ??颂婺釋?duì)比標(biāo)準(zhǔn)二線化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

      2015-08-28 12:01:26姚舒洋錢坤王若天李元博張毅
      中國肺癌雜志 2015年6期
      關(guān)鍵詞:卡鉑???/a>吉非

      姚舒洋 錢坤 王若天 李元博 張毅

      非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)仍是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。70%的NSCLC患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即為晚期,無法手術(shù)治療,因此,藥物治療成為這部分患者延長生存時(shí)間改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵。然而,大部分晚期NSCLC患者在一線化療4個(gè)周期后不久即出現(xiàn)疾病進(jìn)展,而其中40%的患者在治療過程中進(jìn)展[2]。值得注意的是,約50%的一線治療進(jìn)展患者體力狀態(tài)(performance status, PS)良好,能夠耐受二線治療[3]。目前,雖然多西他賽或培美曲塞等化療藥物被認(rèn)為是PS評(píng)分好的患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療,但是仍舊需要尋找更為有效及低毒的二線治療方案[4,5]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)的問世給晚期NSCLC患者帶來福音,通過作用于EGFR酪氨酸激酶,阻斷信號(hào)傳導(dǎo)從而抑制腫瘤生長,延長了晚期肺癌患者的生存。由于口服用藥,使用方便,不良反應(yīng)輕,與標(biāo)準(zhǔn)二線化療相比具有更好的耐受性[6,7]。鹽酸??颂婺幔ㄉ唐访簞P美納)作為繼吉非替尼、厄洛替尼之后第三個(gè)在臨床應(yīng)用于晚期NSCLC的單靶點(diǎn)EGFR-TKI[8]。III期臨床試驗(yàn)ICOGEN研究[9]已證實(shí)鹽酸埃克替尼與吉非替尼在二、三線治療NSCLC的療效相當(dāng),??颂婺岬陌踩愿谩,F(xiàn)對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院2012年1月-2013年7月收治的32例接受鹽酸??颂婺嵋约?3例同期接受化療作為二線藥物的NSCLC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,探討療效、安全性及影響因素。

      1 材料與方法

      1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn):①首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的晚期NSCLC的患者;②影像學(xué)資料提示一線治療中進(jìn)展或治療后復(fù)發(fā);③一線治療失敗后至少接受1個(gè)月的??颂婺峄蛞恢芷诘臉?biāo)準(zhǔn)二線化療。排除標(biāo)準(zhǔn):①不適合接受化療的患者;②預(yù)計(jì)生存時(shí)間小于3個(gè)月;③體能狀態(tài)(performance status, PS)評(píng)分>2分;④血清總膽紅素≥1.5倍正常值的患者;⑤中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值≤1,500/μL的患者。

      選取2012年1月-2013年7月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院肺癌中心收治的晚期NSCLC患者65例。所有患者臨床分期均為IIIb期或IV期(惡性胸腔積液、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等)。埃克替尼組32例,其中男性19例,女性13例,平均年齡為65.3(38-82)歲;化療組33例,其中男性18例,女性15例,平均年齡為58.2(35-73)歲。??颂婺峤M中腺癌29例,鱗癌3例;化療組腺癌30例,鱗癌3例。EGFR基因突變狀態(tài),??颂婺峤M突變3例,未突變11例,狀態(tài)不明18例;化療組突變3例,未突變者12例,狀態(tài)不明者18例。一線治療時(shí),??颂婺峤M有3例患者接受靶向治療[吉非替尼3例,均為基因狀態(tài)不明者,最佳療效均為疾病穩(wěn)定(stable disease, SD),無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival, PFS)分別為14個(gè)月、20個(gè)月和60個(gè)月],29例接受化療(吉西他濱聯(lián)合卡鉑14例,紫杉醇聯(lián)合卡鉑7例,多西他賽聯(lián)合卡鉑8例);化療組中有4例接受靶向治療(吉非替尼2例均為EGFR突變者,最佳療效均為SD,PFS分別為12個(gè)月和10個(gè)月;厄洛替尼2例均為基因狀態(tài)不明者,最佳療效1例為疾病進(jìn)展(progressive disease, PD),另1例為SD,其PFS為5個(gè)月),29例接受化療(吉西他濱聯(lián)合卡鉑13例,紫杉醇聯(lián)合卡鉑8例,多西他賽聯(lián)合卡鉑8例)。??颂婺峤M吸煙者14例,非吸煙者18例;化療組吸煙者17例,非吸煙者16例(表1)。

      1.2 治療方法 ??颂婺峤M單服??颂婺?25 mg,口服每天3次,至PD或不良反應(yīng)不能耐受時(shí)停藥。化療組將多西他賽75 mg/m2加入生理鹽水250 mL中或培美曲塞500 mg/m2加入生理鹽水100 mL中靜滴,每周期均為21天,至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受時(shí)停藥。

      1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床近期療效:埃克替尼組患者每月或因癥狀明顯加劇進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等相關(guān)影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)?;熃M患者一般每1個(gè)-2個(gè)周期化療后進(jìn)行CT、MRI等相關(guān)影像學(xué)檢查以評(píng)定療效。按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效,分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、SD及 PD。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率(overall response rate, ORR),CR+PR+SD≥6個(gè)月計(jì)算6個(gè)月疾病控制率(disease control rate, DCR)。藥物不良反應(yīng):根據(jù)美國國立癌癥研究所通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI CTC)4.0版制定的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。

      1.4 隨訪 采用門診、電話或書信方式隨訪,末次隨訪時(shí)間為2014年6月25日。PFS定義為??颂婺峄蚨€化療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

      1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件,兩組間短期治療效果的比較用卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn);生存分析采用Kaplan-Meier法,多因素分析采用Cox多因素回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 近期療效 ??颂婺峤M最佳療效達(dá)PR 9例(28.1%),SD 13例(40.6%),PD 10例(31.3%);化療組患者療效達(dá)PR 6例(18.2%),SD 16例(48.5%),PD 11例(33.3%),兩組均無CR患者(表2)。??颂婺峤MORR為28.1%,化療組為18.2%,組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.905,P=0.341)。??颂婺峤M6個(gè)月DCR為43.8% ,化療組為45.5%,組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.019,P=0.890)。??颂婺峤M中,EGFR突變者(n=3)均達(dá)PR,EGFR狀態(tài)不明或陰性者有6例達(dá)PR,突變者與狀態(tài)不明或陰性者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=8.460,P=0.017)。

      表1 患者臨床特征Tab 1 Baseline characteristics of patients

      表2 臨床療效的對(duì)比Tab 2 Comparison of clinical efficacy in two arms

      2.2 PFS ??颂婺峤M中位PFS為4.1個(gè)月,化療組為3.8個(gè)月,組間無明顯差異(P=0.506)(圖1)。通過Cox多因素回歸分析,??颂婺峤M患者的PFS與年齡(P=0.169)、性別(P=0.531)、病理類型(P=0.371)以及一線最佳療效(P=0.933)無關(guān)(表3)。

      2.3 不良反應(yīng) ??颂婺峤M出現(xiàn)不良反應(yīng)14例,大部分為I度-II度不良反應(yīng):皮疹(9例)、腹瀉(3例)和肝功能損害(1例)。另有1例III度腹瀉。不良反應(yīng)主要在治療3周內(nèi)出現(xiàn),患者均能夠耐受,無患者因不良反應(yīng)終止治療。化療組主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、脫發(fā)及肝功能損傷?;熃M3度及以上不良反應(yīng)共9例:血液學(xué)毒性7例,胃腸反應(yīng)1例,轉(zhuǎn)氨酶升高1例。有2例患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)拒絕繼續(xù)化療。組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異明顯(χ2=13.194,P=0.001)(表4)。

      3 討論

      多西他賽或培美曲塞單藥是常用的治療晚期NSCLC的二線化療方案。通過包括INTREST[6]和TITAN[7]在內(nèi)的多項(xiàng)前瞻性研究也已經(jīng)證實(shí)吉非替尼和厄洛替尼是有效的治療肺癌的二線藥物。ICOGEN研究[9]結(jié)果說明一線或二線化療失敗的晚期NSCLC患者服用??颂婺岬寞熜c吉非替尼相似,二者的ORR(27.6%vs27.2%)、DCR(75.4%vs74.9%)以及總生存時(shí)間(overall survival, OS)(13.3個(gè)月vs13.9 個(gè)月)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與吉非替尼相比,??颂婺峤M中位PFS更長(4.6個(gè)月vs3.4個(gè)月,P=0.13,HR=0.84)。??颂婺峤M的副作用如皮疹、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率明顯低于吉非替尼組。因此,根據(jù)ICOGEN研究這一令人鼓舞的結(jié)果,2011年我國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)??颂婺嵊糜诙€或三線治療晚期NSCLC。

      表3 Cox多因素分析Tab 3 Prognostic factors of PFS in Cox progression analysis

      表4 ??颂婺峤M與化療組不良反應(yīng)的比較Tab 4 Adverse events of two arms

      圖1 兩組患者無進(jìn)展生存時(shí)間的Kaplan-Meier曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve of progression-free survival for two arms

      兩項(xiàng)比較EGFR-TKI單藥與標(biāo)準(zhǔn)二線化療治療晚期NSCLC的薈萃分析[10,11]發(fā)現(xiàn),二者在OS、PFS和1年生存率方面無明顯差異,而EGFR-TKI的ORR明顯高于化療組,不良反應(yīng)明顯低于化療組,患者耐受性更好。國內(nèi)有學(xué)者[12]對(duì)比了??颂婺崤c多西他賽二線治療晚期NSCLC患者,發(fā)現(xiàn)??颂婺峤MDCR明顯高于多西他賽組(83.8%vs61.0%,P=0.025),而埃克替尼組PFS為2.6個(gè)月與多西他賽組的3.4個(gè)月相比,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.419)。與這些研究結(jié)果相似,我們研究發(fā)現(xiàn)作為晚期NSCLC的二線治療,與傳統(tǒng)化療藥物相比,??颂婺峤MORR、DCR、PFS無明顯差異。而本研究中DCR低于大部分研究,考慮原因?yàn)椋孩貳GFR基因突變者僅為9%;②女性和非吸煙者所占比例不高,也就是說,EGFR基因狀態(tài)不明者中突變率相對(duì)不高。在本研究的多因素分析中發(fā)現(xiàn)吸煙狀態(tài)與PFS相關(guān),而年齡、性別、病理類型、EGFR突變狀態(tài)以及一線最佳療效與PFS無關(guān)。本研究系回顧性分析,難以避免出現(xiàn)選擇性偏倚。此外,這還可能與本研究中EGFR突變率低、EGFRTKI治療的優(yōu)勢(shì)人群所占比率小等因素有關(guān)。

      不良反應(yīng)方面,兩組常見不良反應(yīng)各異,??颂婺峤M主要為皮疹、腹瀉、肝轉(zhuǎn)氨酶升高等;化療組則以粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、脫發(fā)等較為常見,但總體上來說??颂婺峤M不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于化療組(P=0.001)。埃克替尼組沒有患者因治療相關(guān)性毒副作用停止治療,而化療組有2例因不能耐受毒副反應(yīng)而停止治療。這也與以往研究相一致[6,7]。

      值得注意的是,幾項(xiàng)臨床研究CTONG0806[13]、TAILOR[14]和DELTA[15]的結(jié)果都告訴我們,與化療相比,EGFR基因野生型患者無法從EGFR-TKI的治療中獲益。因此,在NSCLC患者的二線治療時(shí),首先應(yīng)盡可能重新獲取標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因檢測(cè),再進(jìn)行針對(duì)性治療;本研究結(jié)果提示,如果在EGFR基因狀態(tài)未明時(shí),尤其是體質(zhì)狀況較差難以耐受化療的患者可以考慮接受二線??颂婺嶂委?。

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