溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方對(duì)大鼠腦膠質(zhì)瘤作用機(jī)制的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究*

李文暢，沈洪昇，白　雪，馮文茹，胡人杰，周　潔（.天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津30000；.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津30050）

溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方對(duì)大鼠腦膠質(zhì)瘤作用機(jī)制的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究*

李文暢1，沈洪昇1，白雪2，馮文茹1，胡人杰1，周潔2
（1.天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津300020；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津300150）

［目的］研究溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方對(duì)大鼠C6腦膠質(zhì)瘤的抑制作用機(jī)制。［方法］C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞大鼠顱內(nèi)接種，建立腦膠質(zhì)瘤模型。磁共振成像（MRI）條件下將模型動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照組、溫陽(yáng)通竅復(fù)方低劑量組和高劑量組。除對(duì)照組外，其余各組給予對(duì)應(yīng)劑量的藥物，3周后取腦膠質(zhì)瘤組織，進(jìn)行病理組織學(xué)檢測(cè)并進(jìn)行相關(guān)分析，檢測(cè)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）指標(biāo)。［結(jié)果］MRI檢測(cè)表明體內(nèi)實(shí)驗(yàn)成功構(gòu)建大鼠腦膠質(zhì)瘤模型。組織病理學(xué)觀察結(jié)果顯示，與對(duì)照組動(dòng)物相比，給藥組動(dòng)物腫瘤微血管減少，可見(jiàn)變性壞死瘤細(xì)胞，瘤組織壞死較對(duì)照組明顯，高劑量治療組略強(qiáng)。溫陽(yáng)通竅給藥組SDF-1、CTGF、bFGF較對(duì)照組呈降低趨勢(shì)。［結(jié)論］溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方對(duì)C6腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖確有抑制作用，該作用或許與腫瘤組織中SDF-1、CTGF、bFGF的表達(dá)相關(guān)。

C6腦膠質(zhì)瘤；溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方；SDF-1；CTGF；bFGF

腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤，占腦內(nèi)腫瘤的40%～50%［1］，惡性度高，同時(shí)也是顱腦內(nèi)預(yù)后最差的腫瘤，近30年來(lái)對(duì)腦膠質(zhì)瘤的治療并沒(méi)有顯著突破［2］。目前常規(guī)治療方法是手術(shù)切除輔以放化療，術(shù)后易復(fù)發(fā)［3］，臨床將卡莫司汀作為基本化療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥及復(fù)方對(duì)腫瘤有抑制作用［4-5］或?qū)鼓[瘤藥物產(chǎn)生增效減毒作用［6］，且因中藥具有較高的安全性，故而被應(yīng)用在腫瘤治療中。溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方由附子、麻黃、桂枝、蜈蚣、鱉甲、黃芪、川芎、當(dāng)歸、澤瀉、防己、藁本等藥物組成，攻痰逐濕，清熱解毒，從整體角度祛邪扶正。筆者嘗試以溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方治療大鼠C6腦膠質(zhì)瘤，檢測(cè)其相關(guān)指標(biāo)，探討溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方對(duì)腦膠質(zhì)瘤的抑制作用。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：SD大鼠，雄性，體質(zhì)量220～240 g，購(gòu)自中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所，動(dòng)物許可證號(hào)SCXK-（軍）2009-007，動(dòng)物合格證號(hào)0001506。大鼠腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞：由天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院惠贈(zèng)。

1.1.2試劑溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方生藥材，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科提供。培養(yǎng)基（DMEM/F12），Gibco公司，批號(hào)1285082。釓雙胺注射液，規(guī)格15 mL∶4.305 g，通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司生產(chǎn)，批號(hào)11870116。水合氯醛，規(guī)格100 mL∶10 g，購(gòu)自天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，院內(nèi)制劑。康派特醫(yī)用膠噴霧型，規(guī)格：噴霧型每只1.5 mL，批號(hào)120125。Hyclone血清，天津瑞博星科技有限公司，批號(hào)GDB0058。RNA提取槍尖、EP管等耗材，購(gòu)自Axygen公司。RNA提取試劑盒，北京百泰克公司的RP2402。RNA酶抑制劑，購(gòu)自Invitroge公司，批號(hào)15518012。cDNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒，購(gòu)自Invitrogen公司，批號(hào)C28025032。實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）耗材，購(gòu)自ABI公司，批號(hào)4306737、4360954。SYBR染料，購(gòu)自ABI公司，批號(hào)4472918。PCR引物，購(gòu)自Invitrogen公司。

1.1.3儀器培養(yǎng)瓶，規(guī)格25 mL、75 mL，美國(guó)Corning公司，批號(hào)：430168。二氧化碳（CO2）孵育箱（C-2021型），TyTe公司。內(nèi)熱蒸汽消毒器（yxQG02），山東新華醫(yī)療器械廠。臺(tái)式離心機(jī)（LD4-2型），北京醫(yī)用離心機(jī)廠。PL-203型電子天平，Mettler-Toledo公司產(chǎn)品。生物光學(xué)顯微鏡，日本產(chǎn)Nikon。96孔板（655180），Greinerbio-one。微量進(jìn)樣器，規(guī)格25 μL，上海高鴿工貿(mào)有限公司。磁共振成像（MRI），西門子Verio3.0 T成像系統(tǒng)。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1藥物溶液的制備將生藥材600g用2400mL冷水浸泡，靜置過(guò)夜。將浸泡藥物煎制45 min后過(guò)濾。取濾渣加入1 500 mL冷水繼續(xù)煎制20 min后過(guò)濾。將兩次濾液合并，濃縮得浸膏175 g。實(shí)驗(yàn)時(shí)配制成所需濃度。

1.2.2動(dòng)物造模腫瘤接種過(guò)程［7］：1）常規(guī)細(xì)胞培養(yǎng)。2）將處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞用2.5 g/L胰蛋白酶消化、離心后，以含瓊脂糖（15 g/L），不含血清的DMEM/F12混合培養(yǎng)液制備細(xì)胞懸液，細(xì)胞濃度為3×107/mL。3）大鼠用10%的水合氯醛麻醉，固定頭部，常規(guī)消毒、鋪巾、切開(kāi)，暴露前囟，用牙科鉆于中線右3.5 mm、冠狀縫后1 mm處鉆孔。以顱骨表面計(jì)算，進(jìn)針3.5 mm，退0.5 mm，皮質(zhì)、白質(zhì)交界處，接種C6細(xì)胞，以25 μL注射器吸取細(xì)胞懸液，接種量為10 μL，注射速度1 μL/min，注射完畢留針5 min。4）骨蠟封閉骨孔。5）表面皮膚傷口用醫(yī)用膠粘合。大約1 h后動(dòng)物蘇醒，分籠飼養(yǎng)，隨時(shí)觀察動(dòng)物的狀態(tài)。觀察14d后，MRI檢測(cè)［8］，投照條件：層厚1.5 mm，F(xiàn)ov 80 mm×80 mm（視野內(nèi)），層距0.15 mm，冠狀、矢狀及橫斷面T1加權(quán)（TR/TE=540/22 ms），T2加權(quán)（TR/TE=4 400/22 ms），注射造影劑釓雙胺注射液每只0.4 mL，T1加權(quán)掃描。

1.2.3觀測(cè)指標(biāo)按隨機(jī)數(shù)字表法將造模成功大鼠分成對(duì)照組、低劑量組（含生藥6.5 g/kg）和高劑量組（含生藥26 g/kg）。連續(xù)灌胃給藥21 d，對(duì)照組灌胃等量蒸餾水。末次給藥后24h，開(kāi)顱取腦組織，做病理學(xué)觀察，提取腫瘤組織做相關(guān)指標(biāo)的PCR檢測(cè)。

1.3數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS18.0 for windows軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法，偏態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用軼和檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Nemenyi法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果與分析

2.1大鼠C6腦膠質(zhì)瘤造模模型檢測(cè)MRI法檢測(cè)造模大鼠，正常大鼠腦組織（見(jiàn)圖1）無(wú)明顯病理變化，接種C6腦膠質(zhì)瘤大鼠腦組織（見(jiàn)圖2）可觀察到接種位置異常信號(hào)，邊界較清晰。

圖1　正常大鼠腦組織

圖2　C6膠質(zhì)瘤大鼠腦組織

2.2病理學(xué)檢測(cè)經(jīng)福爾馬林液固定腦組織標(biāo)本，取材于腫瘤接種部位，乙醇梯度脫水、包埋，制片、蘇木精-伊紅（HE）染色，顯微鏡觀察，經(jīng)IDA-2000高清晰度數(shù)碼顯微圖像分析系統(tǒng)采圖。病理結(jié)果見(jiàn)圖3、圖4、圖5。

造模大鼠腦組織對(duì)照組，可見(jiàn)瘤細(xì)胞密集，無(wú)一定排列，細(xì)胞異型性明顯，細(xì)胞核分裂相易見(jiàn)，瘤細(xì)胞惡性特征明顯，未見(jiàn)明顯包膜，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，可見(jiàn)腫瘤組織變性，中心可見(jiàn)明顯的出血及小片狀、大片狀壞死或柵欄狀壞死。正常腦組織與腫瘤交界處雖能見(jiàn)到腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，但仍能見(jiàn)到一個(gè)較明顯的界線，腫瘤微血管豐富。藥物作用后，瘤細(xì)胞仍具惡性特征，腫瘤微血管減少，可見(jiàn)變性壞死瘤細(xì)胞，瘤組織壞死較對(duì)照組明顯，高劑量治療組略強(qiáng)。提示溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方具有一定抗腫瘤作用。

2.3相關(guān)指標(biāo)測(cè)定腦膠質(zhì)瘤組織中的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的表達(dá)，結(jié)果見(jiàn)表1、圖6、圖7、圖8。結(jié)果表明溫陽(yáng)通竅高劑量組和低劑量組的3種因子水平均低于對(duì)照組。

圖3　對(duì)照組（HE染色×100）

圖4　低劑量組（HE染色×100）

圖5　高劑量組（HE染色×100）

表1　腦膠質(zhì)瘤組織指標(biāo)檢測(cè)%

表1　腦膠質(zhì)瘤組織指標(biāo)檢測(cè)%

組別nSDF-1CTGFbFGF對(duì)照組80.348 1±0.144 51.016 5±0.292 70.298 1±0.192 1低劑量組80.297 4±0.075 10.552 0±0.329 80.187 5±0.051 1高劑量組80.276 4±0.173 90.699 1±0.521 90.197 9±0.065 2

3　討論

腦膠質(zhì)瘤是原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率較高的惡性腫瘤，MRI法可以較準(zhǔn)確診斷其發(fā)病情況［9］。由于腦膠質(zhì)瘤發(fā)病位置特殊且易浸潤(rùn)生長(zhǎng)，手術(shù)切除對(duì)周圍組織容易造成損傷，故而往往不易切除完全，殘余腫瘤細(xì)胞如果不能被機(jī)體自身免疫系統(tǒng)抑制和殺滅，則極有可能復(fù)發(fā)。臨床常用化療藥物如卡莫司汀等會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制、肝腎損傷等毒副作用，腫瘤細(xì)胞也會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性［10］。中醫(yī)以整體觀念，辨證論治，調(diào)動(dòng)患者自身的調(diào)節(jié)機(jī)制，以達(dá)治愈疾病的目的［11］。近年來(lái)，中藥因其安全性較高逐漸成為抗腫瘤研究的新方向。中醫(yī)學(xué)將氣和血視為人體生理功能的重要基礎(chǔ)，認(rèn)為腦膠質(zhì)瘤是由于臟腑功能失調(diào)，痰濕內(nèi)生，感受外邪，上犯清竅，瘀阻腦絡(luò)而產(chǎn)生。溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方是治療腦膠質(zhì)瘤的經(jīng)驗(yàn)方，由附子、麻黃、桂枝、蜈蚣、鱉甲、黃芪、川芎、當(dāng)歸、澤瀉、防己、藁本組成。現(xiàn)代藥理證明，方中君藥附子性辛、甘，大熱，有大毒，其性剛雄，通行十二經(jīng)，溫五臟之陽(yáng)，具有回陽(yáng)救逆，祛風(fēng)除濕，散寒止痛等功效，且有抗炎抗腫瘤作用，張亞平等［12］認(rèn)為附子總生物堿能夠改善小鼠乳腺癌的體寒血瘀體征，阻止腫瘤進(jìn)展；桂枝、麻黃暢達(dá)陽(yáng)氣，使血脈通暢；川芎活血行氣；黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，行滯通痹，脫毒排膿［13］；鱉甲主消散，蜈蚣善走竄，兩者軟堅(jiān)散結(jié)，對(duì)腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)有抑制作用［14-15］，凡氣血凝聚之處皆能開(kāi)之，亦有黃芪鱉甲湯用于腫瘤治療的臨床案例；藁本祛風(fēng)散寒，澤瀉、防己利水消腫，化濁降脂。本方祛邪扶正，清熱解毒，活血通絡(luò)，軟堅(jiān)散結(jié)，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)在功能的平衡，從整體上抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要條件是血管生成，許多生長(zhǎng)因子如bFGF、CTGF等都與腫瘤的增長(zhǎng)和侵襲密切相關(guān)。SDF-1是細(xì)胞趨化因子的一種，該因子的表達(dá)及其受體CXCR4與人類多種腫瘤密切相關(guān)［16］。該因子參與腫瘤細(xì)胞的增殖與生長(zhǎng)，增加了腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的活性，同時(shí)，SDF-1能夠加快腫瘤細(xì)胞的增殖，提高其生存力，并通過(guò)與CXCR4的結(jié)合對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移起到趨化作用。CTGF是結(jié)締組織生長(zhǎng)因子，它與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，可調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附與細(xì)胞遷移，促進(jìn)有絲分裂的發(fā)生，參與血管生成，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)［17］。CTGF是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-beta）的下游介質(zhì)，可被TGF-beta誘導(dǎo)產(chǎn)生。有文獻(xiàn)報(bào)道在人乳腺癌細(xì)胞MCF-7中CTGF作為前凋亡因子，部分下調(diào)bcl-2蛋白表達(dá)，增強(qiáng)Caspase-3活性，能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡［18］。Lee等［19］通過(guò)基因角度的分析證明CTGF沉默能夠降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子bFGF具有促有絲分裂和誘導(dǎo)血管生成的作用，能夠促進(jìn)細(xì)胞遷移。文獻(xiàn)指出bFGF在腫瘤組織中的含量與腫瘤的惡性程度正相關(guān)［20］。

本課題組對(duì)SDF-1、CTGF、bFGF進(jìn)行了檢測(cè)，溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方作用下腫瘤組織中3個(gè)指標(biāo)含量均低于對(duì)照組，盡管沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但結(jié)合相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果綜合分析，考慮其對(duì)C6腦膠質(zhì)瘤的抑制作用與該因子降低趨勢(shì)呈一定的相關(guān)性。在今后相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，如增加實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量、延長(zhǎng)用藥時(shí)間，該相關(guān)指標(biāo)或許能夠得到更為滿意的結(jié)果。綜上所述，溫陽(yáng)通竅中藥復(fù)方制劑所具有的抗腫瘤作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深入的探討。

圖6　SDF-1

圖7　CTGF

圖8　bFGF

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In vivo study of traditional Chinese medicine Wenyang Tongqiao effect on rat Glioma mechanism

LI Wen-chang1，SHEN Hong-sheng1，BAI Xue2，F(xiàn)ENG Wen-ru1，HU Ren-jie1，ZHOU Jie2
（1.Tianjin Institute of Medical and Pharmaceutical Sciences，Tianjin 300020，China；2.The Second Hospital Affiliated to Tianjin University of TCM，Tianjin 300150，China）

［Objective］To study Wenyang Tongqiao traditional Chinese herbal compound inhibition on rat C6 glioma mechanism.［Methods］Put C6 glioma cells in rats with intracranial inoculation，and establish glioma model. Under the MRI（magnetic resonance imaging）conditions the animals were randomly divided into a control group model，Wenyang Tongqiao compound low dose and high dose group.In addition to the control group，the rest of the group was given the corresponding doses of the drug.After three weeks，extract glioma tissue，and use histopathological detection and correlation analysis to detect SDF-1（stromal cell-derived factor 1），CTGF（connective tissue growth factor），bFGF（basic fibroblast growth factor）indicators.［Results］MRI detected that successfully rat glioma model in vivo tests is constructed.Histopathological observation showed that，compared with control animals，tumor microvessels of animals administered reduce.Visible necrosis of tumor cells，tumor necrosis are more obvious compared with the control group，and the high dose group was slightly stronger.Wenyang Tongqiao administration group SDF-1，CTGF，bFGF compared with the control group showed a decreasing trend.［Conclusion］Wenyang Tongqiao Chinese herbal compound on C6 glioma cell proliferation inhibition indeed，perhaps related to the role of the SDF-1，CTGF，bFGF expression in tumor tissue.

C6 glioma；Wenyang Tongqiao；SDF-1；CTGF；bFGF

R285.5A

A

1673-9043（2015）03-0156-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2015.03.08

天津市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（11JCYBJC12500）。

李文暢（1988-），女，研究實(shí)習(xí)員，從事腫瘤藥物研發(fā)。

周潔，E-mail:cnzhoujie@126.com。

（2015-03-01）