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    芬太尼及其衍生物治療癌性疼痛的研究進展*

    2015-09-03 06:24:40楊森許青
    上海醫(yī)藥 2015年5期
    關鍵詞:貼劑透皮半衰期

    楊森 許青

    (同濟大學附屬第十人民醫(yī)院腫瘤科 上海 200072)

    芬太尼及其衍生物為一種新型m受體激動劑,屬于強阿片類藥物[1],具有起效快、作用時間短、代謝不依賴肝腎功能及連續(xù)輸注無蓄積等優(yōu)點,廣泛用于臨床癌痛的治療[2]。本文就癌痛治療現狀、芬太尼的種類、用藥途徑、藥代動力學機制、及其相關衍生物對受體強度影響的研究進展作一綜述。

    1 癌痛藥物與癌痛治療現狀概述

    目前臨床應于治療癌痛主要是“三階梯鎮(zhèn)痛原則”[3]。第一階梯非阿片類藥物,適用于輕度癌痛,常用的是非甾體類抗炎藥(non-steroidal antiinf l ammatory drugs,NSAIDs),包括阿司匹林、撲熱息痛、對乙酰氨基酚、雙氯芬酸、塞來昔布等,通過抑制環(huán)氧化酶(cycloxygenase,COX)達到止痛效果[4]。當非阿片類藥物己經不能有效止痛時應用第二階梯藥物,包括可待因、曲馬多、羥考酮等。第三階梯強阿片類藥物對非阿片類與弱阿片類藥物反應差的中重度癌痛選用該類止痛藥。常用藥物嗎啡、羥考酮、芬太尼、丁丙諾菲等[5]。

    通過藥物治療,80%以上的癌痛患者可以得到較為滿意的緩解,而對于藥物治療效果不滿意的患者可以考慮采用微創(chuàng)介入治療、放療、化療、激素治療等措施[6]。癌痛治療已經越來越呈現出“多學科綜合治療鎮(zhèn)痛”的趨勢[7]。

    2 芬太尼類概述

    芬太尼及其衍生物均屬于強阿片類藥物,用于中、重度癌痛的治療[5]。它們具有起效快、藥效強、毒性低、安全范圍廣的優(yōu)點。

    2.1 芬太尼及其衍生物的結構

    芬太尼(fentanyl)及其衍生物的結構如(圖1)所示。芬太尼是一個高度親脂的化合物 (油水分配系數在pH 7.4是816∶1),游離堿的分子量是336.5(檸檬酸鹽是528.6)[6],化學名為N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺。舒芬太尼(sufentanil)屬于苯基哌啶類,是芬太尼N-4位取代的衍生物和一種強效的阿片類鎮(zhèn)痛藥,同時也是一種特異性m-阿片受體激動劑,對m-受體的親合力比芬太尼強5~10倍[8],化學名稱是N-{4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基}-N-苯丙酰胺。瑞芬太尼(remifentanil)化學名稱為3-{4-甲氧羰基-4-[(L-氧丙基)-芐氨基]-L-六氫吡啶}丙酸甲基酯,屬合成的阿片類藥,結構類似于其他六氫吡啶衍生物[9]。因其化學結構中有獨特的酯鍵,易被血和組織中的非特異酯酶代謝。阿芬太尼(alfentanil)為芬太尼的類似物,主要作用于m阿片受體,為短效強鎮(zhèn)痛藥[10]。

    圖1 芬太尼及其衍生物的結構

    2.2 芬太尼及其衍生物的給藥途徑

    2.2.1 靜脈注射

    Soffietti等[11]實驗研究表明,芬太尼類藥物靜脈注射時血藥物濃度水平較恒定,能有效的用于疼痛及癌痛的治療。患者自控止痛藥物泵靜脈給藥方法可以控制疼痛,尤其適用于不能口服或獨立生活的患者。患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia pcia,PCIA)常用的藥物是芬太尼和瑞芬太尼,Grarup等[12]研究表明,這種方式既增加了鎮(zhèn)痛效果,又減少了鎮(zhèn)痛藥的用量和過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、呼吸抑制等不良反應的發(fā)生率。

    2.2.2 經皮膚給藥

    芬太尼透皮貼劑是經皮膚給藥的一個成功例子,

    Jensen等[13]研究表明,芬太尼透皮貼劑和口服嗎啡控釋片治療中、重度癌痛的效果相近,但芬太尼透皮貼劑不良反應的發(fā)生率較低。Mercadante等[14]將80例的中、重度癌痛患者分別應用美施康定和芬太尼透皮貼劑進行治療,結果疼痛緩解率兩組無顯著性差異,但是芬太尼透皮貼不良反應發(fā)生率低于美施康定。Alicino等[15]研究報道,芬太尼透皮貼劑治療4 492例癌痛的臨床療效分析,結果表明芬太尼透皮貼劑治療中、重度癌痛療效穩(wěn)定,能顯著改善腫瘤患者生活質量,是治療中、重度癌痛的首選藥之一。Watanabe等[16]臨床試驗研究表明,芬太尼透皮貼劑停藥后,血藥物濃度降低緩慢,患者對治療的耐受性好。

    2.2.3 經黏膜給藥

    芬太尼口腔泡騰片(fentanyl effervescent buccal tablets,FEBT)已于2006年9月在美國上市用于腫瘤爆發(fā)痛患者的治療[17]。FEBT結合了一種新型藥物釋放平臺-OraVescent技術,該技術使藥物在口腔內產生泡騰反應,提高芬太尼的經口腔黏膜吸收的速度與程度,可在口含10~15 min發(fā)揮止痛作用。

    2.2.4 鼻腔給藥

    芬太尼鼻腔噴霧泵給藥較靜脈給藥安全、易操作,能夠安全、有效地控制癌癥爆發(fā)性疼痛[18]。Ripamonti等[19]研究報道,將124例伴有爆發(fā)性疼痛晚期癌癥患者分別采取芬太尼鼻腔給藥和靜脈注射給藥,結果芬太尼鼻腔給藥組患者用藥后10、20和30 min后視覺模擬評分[20](visual analogue scale,VAS)效果優(yōu)于靜脈注射給藥組,且芬太尼鼻腔給藥組不良反應明顯少于靜脈注射給藥組。

    3 芬太尼相關衍生物藥代動力學機制

    3.1 舒芬太尼

    舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果比芬太尼強7~10倍,而且有良好的血液動力學穩(wěn)定性,可同時保證足夠的心肌氧供應[21]。與血漿蛋白結合率可高達92.5%,與αl-酸性糖蛋白結合率為84%,血漿游離分數與αl-酸性糖蛋白、白蛋白呈負相關。Mercadante等[22]報道大鼠靜脈注射舒芬太尼2.5 mg/kg后2 min在腦、肺、肝、腎、心、肌肉組織達到最大濃度,8~15 min在脾、胃腸道、胸腺、睪丸,30 min在胰臟、脂肪達最大濃度。靶控輸注4 ng/ml或6 ng/ml舒芬太尼的臨床研究發(fā)現其藥代動力學可描述為三室模型,中央室容量是5.4 L,穩(wěn)態(tài)分布容積222.6 L,代謝清除率0.84 L/min,消除半衰期(t1/2y)389 min[23]。舒芬太尼與阿片受體的親和力較芬太尼強,不僅鎮(zhèn)痛效價大,作用持續(xù)時間也更長,約為芬太尼的2~6倍。分布容積?。?.7 L/kg),消除半衰期短(160 min)和清除率高[12.7 ml/(kg·min)],故在組織中無明顯蓄積現象,在脂肪和肌肉組織易清除[24]。

    3.2 瑞芬太尼

    瑞芬太尼是m阿片受體激動劑,藥效強,起效迅速,劑量容易控制,安全可靠。該藥是哌啶的衍生物,因含有一個酯的結構,極易被體內酯酶迅速水解[25]。對循環(huán)、呼吸、神經系統的作用是劑量依賴型的,對肝、腎功能無損害作用,容易通過胎盤,但在胎兒體內迅速代謝,不會引起胎兒的呼吸抑制。Cafiero等[26]研究表明,當成人劑量為 0.2~1.0 mg/(kg·min)、血漿濃度為 5~8 mg/L時,作用達到頂峰。瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛性能為阿芬太尼的20~30倍。誘導意識消失的效價為阿芬太尼的10~20倍。以降低異氟烷最小肺泡濃度(minimum alveolar concentration,MAC)值50%為指標,芬太尼與瑞芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼的效價比分別為1∶1.2、1∶12、1∶1/16,即瑞芬太尼與芬太尼接近等效[27]。

    3.3 阿芬太尼

    阿芬太尼為芬太尼的類似物,主要作用于m阿片受體,為短效強鎮(zhèn)痛藥。起效快,靜脈注射后1.5~2 min作用達峰,維持約10 min[28]。分布半衰期為0.4~3.1 min,再分布半衰期為4.6~21.6 min。消除半衰期為64~129 min。Zhang等[29]研究報道,阿芬太尼在血液中有92%與血漿蛋白結合,但不能與紅細胞結合。藥物在血漿中的濃度符合三室模型,它按三項指數方程下降。前兩相半衰期極短(t1/2π約2 min,t1/2α約15 min)。消除半衰期t1/2β約90 min。本品被迅速降解成無活性的代謝物,其中3/4隨尿、1/4隨糞排出體外,在尿中本品主要以代謝物形式排出。阿芬太尼為靜脈注射用速效強麻醉性鎮(zhèn)痛藥,起效快,作用持續(xù)時間較短[30]。與芬太尼相比,它起效比芬太尼快4倍,作用時間為芬太尼的1/3,而鎮(zhèn)痛作用僅比芬太尼小1/4,注射后1 min鎮(zhèn)痛作用最大,它對呼吸頻率和經肺泡供氧的抑制作用僅持續(xù)數分鐘,比芬太尼短[31]。

    4 芬太尼及其衍生物對μ受體的作用強度差異

    芬太尼、舒芬太尼與瑞芬太尼,主要是通過激活m1型受體介導,同時也激活部分m2型受體和δ受體,Meert等[32]研究發(fā)現,在大鼠經硬膜外分別注入芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼(carfentanil,圖1)、羅芬太尼(lofentanil,圖1)或阿芬太尼后,芬太尼及其相關衍生物的鎮(zhèn)痛效應順序,由強到弱依次是:羅芬太尼>卡芬太尼>舒芬太尼>芬太尼>阿芬太尼。Stahl等[33]研究了一系列鎮(zhèn)痛麻醉藥的受體親和力和藥物效應之間的關系,發(fā)現舒芬太尼與m1受體的親和力是芬太尼的12~27倍,舒芬太尼與芬太尼的效應比為5∶1~10∶1。陳伯鑾等[34]研究報道,瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效應強于芬太尼,起效快1 min,作用持續(xù)僅5~10 min,舒芬太尼是目前芬太尼家族中鎮(zhèn)痛作用最強的,其效力為芬太尼的5~l0倍,起效和維持時間比芬太尼短。

    5 展望

    綜上所述,芬太尼及相關衍生物在癌痛治療的方面,尤其是中重度癌痛、爆發(fā)性癌痛治療方面具有很大的價值。芬太尼及相關衍生物不僅可以替代嗎啡達到理想鎮(zhèn)痛作用,而且還具有活性代謝產物低的優(yōu)點,降低癌痛患者便秘、嗜睡、呼吸抑制等不良反應發(fā)生率。目前對于芬太尼及相關衍生物治療癌痛方面還存在很多爭議的問題,尚需要進一步的基礎和臨床實驗研究,從而使癌痛的治療更具有針對性。

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