張醫(yī)虎，壽松濤，劉艷存，王黎明

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300070)

WHO疾病防治中心(CDC)疾控分類目錄認(rèn)為，健康成人空腹血漿同型半胱氨酸(Hcy)為5～10 μmol/L。當(dāng) Hcy＞10 μmol/L 時(shí)，屬于高 Hcy血癥。伴高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓為H型高血壓［1］。據(jù)報(bào)道，高血壓和高Hcy血癥在增加心腦血管疾病發(fā)生中有協(xié)同作用［2］?？刂莆ｋU(xiǎn)因素，避免心腦血管事件的發(fā)生、發(fā)展是治療H型高血壓的根本目的。研究［3］表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物和葉酸在降低心血管事件上具有顯著協(xié)同作用。依那普利葉酸片是我國(guó)自主研發(fā)的用于治療H型高血壓藥物，依那普利可降低高血壓患者血壓，葉酸可降低患者Hcy水平。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)于依那普利葉酸片治療H型高血壓均為小規(guī)模研究。本研究通過(guò)循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)依那普利葉酸片治療國(guó)人H型高血壓患者的臨床療效進(jìn)行Meta分析，以探討依那普利葉酸片治療高血壓的臨床效果及應(yīng)用前景。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 以“依那普利葉酸片”、“H型高血壓”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Nature、Md Consult、Science Now等電子數(shù)據(jù)庫(kù)。收集2008～2014關(guān)于依那普利葉酸片治療H型高血壓臨床療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):試驗(yàn)組和對(duì)照組研究對(duì)象均為基本情況匹配的H型高血壓患者，排除繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重心肝腎功能不全、惡性腫瘤、代謝性疾病、肝腎功能不全、既往有缺血性腦血管病史者及近期服用過(guò)葉酸片者、對(duì)ACEI降壓藥物過(guò)敏或不能耐受者、不能堅(jiān)持服藥或不能接受隨訪者等;試驗(yàn)類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組采用依那普利葉酸片治療，對(duì)照組采用依那普利治療;文獻(xiàn)要求可提取到樣本量、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差等資料。排除標(biāo)準(zhǔn):非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);未設(shè)立對(duì)照組或?qū)φ战M未采用依那普利治療;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及綜述性的文獻(xiàn);同一人群發(fā)表的相似文獻(xiàn);只有摘要無(wú)全文的文獻(xiàn)資料及數(shù)據(jù)不完整無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2位研究員進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)提取相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行交叉對(duì)比，如有爭(zhēng)議，通過(guò)評(píng)價(jià)員間相互討論解決，如仍有不同意見(jiàn)則咨詢第3位評(píng)價(jià)人。提取的主要內(nèi)容包括納入研究的基本情況、試驗(yàn)的設(shè)計(jì)情況、評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Riview Manager5.1.1軟件。計(jì)量資料采用MD及95%CI表示，計(jì)數(shù)資料采用OR及95%CI表示。研究結(jié)果是同質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型分析;研究結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。逐一刪除納入研究進(jìn)行敏感性分析以評(píng)價(jià)單一研究對(duì)總體結(jié)果的影響。以各項(xiàng)研究的MD值為橫坐標(biāo)，其相應(yīng)的SE值為縱坐標(biāo)，用Riview Manager5.1.1軟件繪制倒漏斗圖，分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏移。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征 最初檢索到461篇文獻(xiàn)，根據(jù)題目和摘要等剔除230篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步對(duì)全文信息及數(shù)據(jù)完整性等進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn) 21篇［4～24］。共 2378例患者，其中試驗(yàn)組1196例，對(duì)照組1182例。隨訪時(shí)間5周～12個(gè)月。Hcy測(cè)定方法有Agilent1100液相色譜儀、高效液相色譜熒光法、循環(huán)酶法、ELISA法、酶聯(lián)免疫分析法、熒光偏正免疫分析法。

2.2 Meta分析結(jié)果 納入研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。依那普利葉酸片與依那普利在降低收縮壓(MD=-5.92，95%CI為 -7.81～-4.04，P ＜0.05)、舒張壓(MD=-6.06，95%CI為 -7.66～ -4.45，P ＜0.05)、Hcy(MD=-3.96，95%CI為 -5.51～ -2.42，P ＜0.05)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在預(yù)防心血管事件(OR=0.31，95%CI為0.13～0.77，P ＜0.05)、腦血管事件(OR=0.29，95%CI為0.20～0.42，P ＜0.05)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在預(yù)防心腦血管死亡事件(OR=0.28，95%CI為0.08～1.05)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由Riview Manager 5.1.1軟件繪制的倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，漏斗圖不對(duì)稱，說(shuō)明研究資料存在發(fā)表偏移。見(jiàn)圖1。

圖1 倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏移

3 討論

Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，參與體內(nèi)一碳單位的轉(zhuǎn)移，于1932年由Butz和Vincent du-Vigneaud從膀胱結(jié)石中首次分離出來(lái)。Hcy動(dòng)物蛋白內(nèi)含量豐富，而在人體內(nèi)含量極微。血漿總Hcy水平每升高5 μmol/L，冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)度增加33%，腦血管疾病危險(xiǎn)度增加59%，外周血管疾病危險(xiǎn)度增加60%［25］。研究［26］發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸能使Hcy下降超過(guò)20%，進(jìn)而使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著下降25%。研究［27］顯示，成年高血壓患者平均Hcy水平為15 μmol/L，75%的患者(男性91%、女性63%)伴血漿Hcy升高。1969年，Mc Cully以Hcy血癥的病例研究為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)兩種Hcy代謝中間產(chǎn)物可使全身動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成;19世紀(jì)70年代初，他又通過(guò)動(dòng)物模型證實(shí)，Hcy血中蓄積可致血管內(nèi)皮毒性和類似血管損害。19世紀(jì)80年代至今，大量循證醫(yī)學(xué)研究提出，可將血中Hcy水平升高視為動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、腦卒中和深靜脈血栓發(fā)生發(fā)展的可干預(yù)的危險(xiǎn)因子。

自2008年國(guó)內(nèi)學(xué)者提出“H型高血壓”以來(lái)，H型高血壓的發(fā)病機(jī)制及治療成為國(guó)內(nèi)學(xué)者研究的熱點(diǎn)。目前H型高血壓的發(fā)病機(jī)制［28］主要有:①Hcy可產(chǎn)生一系列活性氧中間產(chǎn)物如超氧化物、羥基等，促進(jìn)一氧化氮合成酶的過(guò)程，從而減少內(nèi)皮衍生松弛因子，由此影響到血管運(yùn)動(dòng)過(guò)程。②血清中的Hcy借助對(duì)血管的損害，對(duì)動(dòng)脈壁內(nèi)皮構(gòu)成一定損傷，使動(dòng)脈壁彈性得到改變。③不斷升高的Hcy使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子快速聚集，導(dǎo)致血管快速收縮。④升高的Hcy可致血管平滑肌增殖，增加動(dòng)脈壁中層平滑肌的數(shù)量，使其順應(yīng)性相應(yīng)下降;同時(shí)Hcy的升高亦會(huì)誘發(fā)凝血酶產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成，此為誘發(fā)心肌梗死、腦梗死的重要原因。Hcy在體內(nèi)主要通過(guò)再甲基化、轉(zhuǎn)硫作用兩種途徑進(jìn)行代謝［29］:①在蛋氨酸合成酶的催化作用下，以維生素B12為輔酶，以N-5甲基四氫葉酸為甲基供體，Hcy被甲基化生成蛋氨酸。此過(guò)程的關(guān)鍵酶是維生素B12為輔酶的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，該酶使N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原為N5-甲基四氫葉酸。②Hcy與絲氨酸結(jié)合，在胱硫醚-β-合成酶(CBS)催化作用下，以維生素B6為輔酶，生成胱硫醚，后者再裂解為半胱氨酸和α-酮丁酸，參與代謝，形成轉(zhuǎn)硫途徑。由于B族維生素(維生素B12、維生素B6、葉酸)與Hcy的代謝過(guò)程密切相關(guān)，對(duì)患者補(bǔ)充B族維生素可能是治療H型高血壓的有效方法。通過(guò)臨床實(shí)踐，當(dāng)患者機(jī)體補(bǔ)充葉酸、維生素B6及維生素B12后，Hcy下降幅度較明顯，證實(shí)補(bǔ)充B族維生素有助于H型高血壓的防治。

依那普利葉酸片為ACEI與葉酸的復(fù)合制劑，作為治療H型高血壓的藥物于2008年3月獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市。本研究經(jīng)Meta分析顯示，依那普利葉酸片與依那普利在降低H型高血壓患者SBP、DBP、Hcy、預(yù)防心腦血管事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，預(yù)防心腦血管死亡事件方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)依那普利葉酸片治療H型高血壓效果優(yōu)于依那普利。本研究漏斗圖尚不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏移。發(fā)表偏倚是 Meta分析中最常見(jiàn)的系統(tǒng)誤差。本研究出現(xiàn)偏倚的主要原因:①檢索的局限性，引文追溯中可能發(fā)生參考偏倚;②受文獻(xiàn)作者、研究者、雜志編審者對(duì)文獻(xiàn)的主觀因素影響，發(fā)表性偏倚不可避免;③兩位觀察員的主觀因素;④文獻(xiàn)數(shù)量偏少;⑤研究對(duì)象年齡存在差異，血壓、Hcy等基礎(chǔ)水平差異;⑥血壓測(cè)定時(shí)間、測(cè)定時(shí)患者安靜狀態(tài)不一，Hcy測(cè)量方法、時(shí)間不同，Hcy數(shù)值精確度不同，隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不同等;⑤試驗(yàn)規(guī)模大小不同等。

總之，我國(guó)H型高血壓發(fā)病率較高，由此引發(fā)的心腦血管事件發(fā)生率逐年升高，而關(guān)于H型高血壓的研究報(bào)道不多，人們對(duì)H型高血壓的重視程度尚不夠。本Meta分析結(jié)果顯示，依那普利葉酸片在降低H型高血壓患者的SBP、DBP、Hcy、預(yù)防心腦血管事件方面優(yōu)于依那普利，在預(yù)防心腦血管死亡事件方面尚不能定論。本研究未分析依那普利葉酸片治療H型高血壓過(guò)程中不良反應(yīng)事件，且本次分析存在發(fā)表偏移。鑒于上述不足，建議進(jìn)一步行大樣本量大規(guī)模依那普利葉酸片治療H型高血壓的臨床研究，以明確依那普利葉酸片對(duì)H型高血壓的臨床療效，降低心腦血管事件發(fā)生率。

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