曲莉莉　劉曉晴　王偉霞　湯傳昊　李儉杰　李曉燕　高紅軍李曉兵　劉廣賢

·臨床研究與應用·

胞漿-5'-核苷酸酶-Ⅱ在非小細胞肺癌組織中的表達及其臨床意義*

曲莉莉①劉曉晴①王偉霞①湯傳昊①李儉杰①李曉燕①高紅軍①李曉兵②劉廣賢③

目的：胞漿-5'-核苷酸酶-Ⅱ（CN-Ⅱ）是一種核苷酸酶，具有水解酶及磷酸轉移酶的活性，其異常表達可能與多種核苷類藥物耐藥有一定相關性。本研究旨在探討CN-Ⅱ在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組織中的表達及其與臨床病理因素的關系。方法：應用免疫組織化學方法檢測116例NSCLC原發(fā)及轉移病灶中CN-Ⅱ的表達并分析其中67例曾接受過吉西他濱方案化療的患者其CN-Ⅱ表達與吉西他濱近期療效及生存的相關性，采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗分析其表達水平與臨床病理因素的相關性，采用Kaplan-Meier方法分析TTP及OS（overall survival，OS），采用對數(shù)秩和檢驗比較不同CN-Ⅱ表達情況之間的差異。結果：116例NSCLC標本中CN-Ⅱ陽性表達率為53.4%，其表達水平與患者的年齡、性別、KPS評分、臨床分期、腫瘤病理類型及分化程度等均無顯著相關性。NSCLC原發(fā)病灶與淋巴結等轉移病灶中CN-Ⅱ的表達水平亦無顯著性差異。對67例接受含吉西他濱方案化療NSCLC患者腫瘤組織標本的檢測發(fā)現(xiàn)，吉西他濱化療有效組（CR+PR）、疾病控制組（CR+PR+SD）及無效組（PD）的CN-Ⅱ陽性表達率分別為30.4%、36.7%及57.6%，前兩者與后者相比均有顯著性差異（CR+PR vs.PD組，P=0.008；CR+PR+SD vs.PD組，P=0.013）；28例CN-Ⅱ陽性及39例陰性患者中位腫瘤進展時間（progeression free survival，PFS）分別為4.0個月及5.5個月，有顯著性差異（95%CI：4.452-6.148，P=0.041），兩組患者中位OS分別為9.5個月及11.0個月，無顯著性差異（95% CI：8.667-13.333，P=0.282）。結論：CN-Ⅱ異常表達與吉西他濱治療療效有一定相關性，有可能成為潛在的療效預測因子。

5'-核苷酸酶吉西他濱耐藥性非小細胞肺癌

Correspondence to:Xiaoqing LIU;E-mail:liuxq@medmail.com.cn

1Department of Lung Cancer,2Department of Pathology,3Department of Hematology,the Affiliated Hospital of the Academy of Military Medical Science,Beijing 100071,China

This work was supported by grants from the Capital Medical Development Foundation(No.2007-3042)

吉西他濱（gemcitabine，Gem）是晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一線化療藥物，與其他化療藥物一樣，原發(fā)與繼發(fā)性耐藥使得其臨床療效受阻。近年來以Gem耐藥相關基因指導NSCLC個體化治療的研究多見報道，其中核糖核苷酸還原酶亞基1（ribonucleotide reductase subunit 1，RRM1）是目前研究較為廣泛的分子指標，但RRM1并不能完全解釋Gem的耐藥，僅采用此一項指標來預測Gem療效有一定局限性，因此研究與探索新的分子預測指標具有重要臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)胞漿-5'-核苷酸酶-Ⅱ（cyto-solic 5'-nucleotidaseⅡ，CN-Ⅱ）可能與Gem耐藥有一定相關性［1］，其異常表達可能影響藥物在腫瘤細胞內(nèi)的代謝過程，從而影響Gem化療療效［2］。

本研究篩選出67例曾接受過含Gem方案化療患者的腫瘤組織標本，初步觀察其CN-Ⅱ蛋白表達情況與Gem近期療效及患者生存之間的關系，為臨床個體化治療提供理論依據(jù)。

1　材料與方法

1.1一般資料

收集2000年3月至2007年9月于軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院就診的116例NSCLC患者腫瘤組織標本，檢測其CN-Ⅱ蛋白表達情況?；颊吣挲g21～76歲，中位年齡54歲。臨床分期采用1997年國際抗癌聯(lián)盟（UICC）TNM分期標準，Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，ⅢA期8例，IIIB期39例，Ⅳ期68例。116例標本中手術切除的組織標本8例，纖維支氣管鏡活檢或經(jīng)皮肺穿刺活檢標本49例，轉移淋巴結穿刺活檢標本56例，其他轉移部位穿刺活檢標本3例。由醫(yī)院兩位高年資病理醫(yī)師根據(jù)WHO（2004年）新分類標準結合免疫組織化學結果進行病理診斷。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署協(xié)議書。

篩選67例曾接受含Gem方案化療的NSCLC患者腫瘤組織標本，回顧性分析其CN-Ⅱ表達情況與Gem近期療效及患者生存的關系?；煰熜У脑u定采用RECIST1.0實體瘤近期療效評價標準（2003年前采用WHO標準）。從治療第1天計算至影像學或臨床進展日期。總生存（overall survival，OS）從NSCLC確診計算至死亡日期。67例患者的隨訪截止日期為2010年2月1日，中位隨訪時間3年。

1.2方法

1.2.1實驗方法標本均10%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片。采用免疫組織化學SP二步法檢測116例標本中CN-Ⅱ蛋白表達情況。兔抗人CN-Ⅱ多克隆抗體購自北京博奧森公司。操作嚴格按產(chǎn)品說明書進行。以人正常胰腺組織陽性片作為

陽性對照，用PBS代替一抗作為空白對照。

1.2.2結果判定CN-Ⅱ蛋白表達以胞漿內(nèi)出現(xiàn)彌漫的棕黃或棕褐色顆粒為陽性。結合染色強度和陽性細胞數(shù)進行分級。兩人雙盲法分別觀察切片，隨機選取10個高倍視野（×400），評分后取平均值。按染色強度評分標準：不著色0分，淡黃色1分，深黃色或褐色2分，深褐色3分。按陽性細胞比例評分標準：＜10%為0分，10%～25%為1分，26%～50%為2分，＞50%為3分。二分法以乘積等于3為界，乘積≤3記為低表達（陰性），乘積＞3記為高表達（陽性）。1.3統(tǒng)計學分析

應用SPSS 17.0統(tǒng)計學分析軟件，采用配對χ2檢驗和Fisher精確檢驗分析不同臨床病理特征的患者其CN-Ⅱ表達有無差異性。采用Kaplan-Meier方法估計TTP及OS，采用對數(shù)秩和檢驗（Long rank test）比較不同CN-Ⅱ表達情況之間的差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1CN-Ⅱ在NSCLC組織中的表達

免疫組織化學方法顯示CN-Ⅱ在NSCLC組織中主要定位于腫瘤細胞胞漿，呈棕黃或棕褐色，部分細胞可見胞核與胞漿同時著色（圖1）。在NSCLC組織中CN-Ⅱ的陽性表達率為53.4%（62/116）。

圖1　CN-Ⅱ在NSCLC細胞中的表達（IHC×400）Figure 1　Expression of CN-II in non-small cell lung cancer（NSCLC）tissues（IHC×400）

2.2CN-Ⅱ表達與臨床病理特征的關系

表達CN-Ⅱ蛋白的NSCLC患者的年齡、性別、ECOG評分、臨床分期、腫瘤組織學分型均無顯著相關性（表1）。NSCLC原發(fā)病灶組織57例，其CN-Ⅱ陽性表達率49.1%，轉移病灶組織共59例，原發(fā)灶與轉移灶中CN-Ⅱ的表達無顯著性差異（表2）。

2.3CN-Ⅱ表達水平對吉西他濱近期療效及患者生存期的影響

67例患者曾接受含Gem方案化療，其CN-Ⅱ陽性表達率為41.7%（28/67），CN-Ⅱ表達水平與患者的年齡、性別、腫瘤分期及病理類型無顯著相關性（表3）。67例患者中26例接受了吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（吉西他濱1.0 g/m2d1，d8、順鉑75 mg/m2），40例為吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案（吉西他濱1.0 g/m2d1，d8、卡鉑AUC=5 d1），1例為吉西他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案（吉西他濱1.0 g/m2d1，d8、多西紫杉醇75 mg/m2d1）。

表1　CN-Ⅱ表達與116例NSCLC患者臨床病理特征之間的關系Table 1　Relationship between CN-Ⅱ expression and clinicopathological characteristics in 116 NSCLC patients

表2　NSCLC原發(fā)病灶與轉移灶中CN-Ⅱ表達水平比較Table 2　Correlation analysis of CN-Ⅱexpression and gemcitabine efficacy in primary and metastatic lesions

54例為一線治療，治療周期1～6周期，客觀有效率（CR+PR）為38.9%（21/54），疾病控制率（CR+PR+ SD）為77.8%（42/54），疾病控制患者的中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為6.0個月。13例為二線治療，治療周期1～4周期，其客觀有效率15.4%（2/13），疾病控制率53.9%（7/13），疾病控制患者的中位PFS為3.5個月。所有患者總的客觀有效率34.3%（23/67），疾病控制率73.1%（49/67）。Gem治療有效（CR+PR）及疾病控制（CR+PR+SD）與疾病進展（PD）的患者相比其CN-Ⅱ表達有顯著性差異（P= 0.027，P=0.031，表4）。

表3　CN-Ⅱ表達與67例接受Gem治療的NSCLC患者臨床病理特征的關系Table 3　Relationship between CN-Ⅱexpression and clinicopathological characteristics in 67 NSCLC patients treated with gemcitabine

表4　CN-Ⅱ表達與吉西他濱近期療效的相關性分析Table 4　Relationship between CN-Ⅱexpression and gemcitabine efficacy

67例患者中有28例CN-Ⅱ陽性（41.8%），39例CN-Ⅱ陰性（58.2%），兩組患者中位PFS分別為4.0個月及5.5個月，二者相比有顯著性差異（95%CI：4.452-6.148，P=0.041，圖2A）。49例隨訪到生存期，中位隨訪時間3年，18例患者失訪（記為刪失數(shù)據(jù)）。所有患者OS 4.5～25.0個月，中位OS 11.0個月。CN-Ⅱ陽性及陰性組患者中位OS分別為9.5個月及11.0個月，CN-II陰性組優(yōu)于陽性組，但二者相比未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異（95%CI：8.667-13.333，P=0.282，圖2B）。

圖2　67例不同CN-Ⅱ表達狀態(tài)的NSCLC患者接受吉西他濱治療Figure 2　Kaplan-Meier survival curve of CN-Ⅱ expression in 67 NSCLC patients who received gemcitabine chemotherapy.

3　討論

目前，驅動基因指導下的分子靶向治療在NSCLC中取得較好的療效，且根據(jù)EGFR及ALK基因突變狀態(tài)制定一線治療方案，已為NCCN指南所推薦，這使得肺癌的治療已走上基因為導向的個體化治療之路［3-4］。然而作為NSCLC標準治療之一的化療，始終未能突破瓶頸，可否實現(xiàn)分子標志物指導下的個體化化療，目前還無肯定的答案，2013年ASCO年會報道兩項有關化療生物標志物前瞻性研究均宣告失?。?-6］，這使得探索之路更加艱難。

Gem是目前NSCLC常用的一線化療藥物，其在治療初診或既往化療失敗患者的總有效率僅20%～40%［7-8］。Gem具水溶性，需特殊的核苷轉運蛋白將其轉運至腫瘤細胞內(nèi)，之后其經(jīng)過兩步磷酸化反應被轉化為具有活性的Gem磷酸鹽，干擾DNA合成及修復，誘導腫瘤細胞凋亡［9-10］。Gem的耐藥機制較為復雜，目前研究認為主要與攝取轉運過程障礙和胞漿內(nèi)活化及分解酶異常有關［10］。

CN-Ⅱ系鹵酸脫鹵酶（haloacid dehalogenase，HAD）超家族成員之一，分子量65 kDa，其分布廣泛，具有水解酶及磷酸轉移酶的活性［11］，呈底物專一性，是細胞內(nèi)重要的代謝調(diào)解酶［12-13］。CN-Ⅱ由APT激活變構調(diào)節(jié)以及可被無機磷酸鹽抑制［13］。在5'-核苷酸酶家族中，CN-Ⅱ與核苷類藥物耐藥的關系最為密切［14］。研究表明純化的CN-Ⅱ酶可將多種核苷類似物作為其催化底物，水解其磷酸活化產(chǎn)物，使得藥物不能繼續(xù)磷酸化活化，從而降低其抗腫瘤活性［15］，而且其可將IMP或GMP的磷酸基團轉移到外源性的核苷類似物，使得其活化受阻［13］。體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)，Gem耐藥腫瘤細胞中CN-ⅡmRNA表達水平明顯高于其親代細胞［16］，且已有多個研究顯示，抑制CN-II活性可直接導致腫瘤細胞凋亡，且可增加細胞毒藥物的抗腫瘤活性［17-18］，目前已有專門以CN-Ⅱ作為靶點的抗腫瘤藥物β羥基磷酸酯核苷類似物（β-hydroxyphosphonate nucleoside analogues）在研發(fā)中，體外實驗已初步顯示出較好的抗腫瘤活性［19］。

臨床研究中無論檢測CN-ⅡmRNA，還是蛋白表達水平，因受臨床標本量以及檢測方法簡便、可操作性強等因素影響，采用免疫組織化學方法檢測CN-Ⅱ蛋白水平的表達更具可行性，但此方法缺點是檢測結果僅為半定量，可信度較差。目前檢索到的CN-Ⅱ在NSCLC組織中的表達研究即采用了免疫組織化學的方法，Pascal等［20］檢測了43例接受含吉西他濱方案化療的NSCLC患者腫瘤組織中CN-Ⅱ的表達水平，其以40%為界將組織標本分為陽性組與陰性組，結果顯示CN-Ⅱ高表達率72.1%，表達水平低的患者生存期較短（180天vs.330天，P=0.047），預后較差，而研究并未顯示兩組患者之間含吉西他濱方案化療客觀有效率以及PFS有顯著性差異。文獻中未明確其判定CN-Ⅱ表達水平高低的依據(jù)，由于其判定CN-Ⅱ陽性時未考慮細胞定位及染色深淺問題，腫瘤細胞的胞漿和（或）胞核著色均將其判定為陽性表達。本研究顯示CN-Ⅱ在NSCLC組織中的陽性表達率為53.4%，低于文獻報道的72.1%，這可能與本研究選用的陽性判定標準較為嚴格有關，腫瘤細胞胞漿著色或胞漿與胞核同時著色計為陽性，僅胞核著色計為陰性，同時亦綜合考慮了細胞染色的深淺來判定結果。本研究認為免疫組織化學檢測方法的標準化以及判定標準的統(tǒng)一化將可能是研究的關鍵點，這將增加不同研究結果之間的可比性，以進一步推動CN-Ⅱ的臨床研究。

有關CN-Ⅱ在NSCLC腫瘤組織中表達情況的研究可檢索到的文獻較少，本研究結果顯示CN-Ⅱ表達與NSCLC患者的年齡、性別、ECOG評分、腫瘤臨床分期均無相關性，腺癌與鱗癌患者其表達亦無顯著性差異，此結果與文獻報道相一致［20］。通過比較含Gem方案化療不同療效患者其腫瘤組織中CN-Ⅱ表達情況發(fā)現(xiàn)，治療無效的患者其CN-Ⅱ陽性率顯著高于治療有效及疾病控制的患者，且CN-Ⅱ陰性組患者PFS較陽性組患者長，由此推測CN-Ⅱ陽性表達的患者接受含Gem方案化療可能療效欠佳。另通過生存分析顯示，CN-Ⅱ陰性表達的患者OS相對較長，但與陽性組患者相比未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異。這與Pascal等［20］文獻報道的結果有一定差異，文獻中并未發(fā)現(xiàn)CN-Ⅱ與吉西他濱治療療效有相關性，相反，CN-Ⅱ可作為預測接受吉西他濱治療患者預后的獨立預測因子，CN-Ⅱ高表達的患者OS要優(yōu)于低表達者。本研究中兩組均受回顧性資料限制，雖文獻中接受含吉西他濱方案化療的患者均為一線治療，但治療方案較雜，這在一定程度上可能影響了實驗結果；且兩組研究所納入的病例數(shù)均有限，如能在此基礎上更進一步擴大樣本量也許能提高結果的可信度；此外，患者OS影響因素較多，尤其是患者在接受吉西他濱治療后的多線治療，方案及療程、療效均有較大的差異，如能在前瞻性研究的基礎上進行多因素分析將更有利于明確CN-Ⅱ的臨床意義。

目前研究顯示CN-Ⅱ可能與含吉西他濱方案化療療效有一定相關性，但研究多局限于小樣本的回顧性研究，亟待臨床前瞻性的大規(guī)模研究來驗證，且CN-Ⅱ聯(lián)合多個分子指標建立起療效預測模型可能更具意義。目前分子標志物指導下的個體化化療尚未真正應用于臨床，是否其可以如分子靶向治療一樣獲得較好的療效，仍需高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。

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（2014-10-07收稿）

（2014-11-10修回）

（編輯：楊紅欣）

曲莉莉專業(yè)方向為肺癌的基礎及臨床研究。E-mail：qulili1130@126.com

Expression and clinical significance of CN-Ⅱ in non-small cell lung cancer tissues

Lili QU1,Xiaoqing LIU1,Weixia WANG1,Chuanhao TANG1,Jianjie LI1,Xiaoyan LI1,Hongjun GAO1,Xiaobing LI2,Guangxian LIU3

Objective:Cytosolic 5'-nucleotidase(CN-Ⅱ),a nucleotide kinase,exhibits both 5'-nucleotidase and nucleoside phosphotransferase activities.Abnormal CN-Ⅱexpression may be correlated with the resistance of nucleoside analogs in anticancer drugs. This study was designed to investigate CN-Ⅱexpression in human non-small cell lung cancer(NSCLC)tissues and its correlation with the clinicopathological parameters as well as the prognosis of patients treated with gemcitabine.Methods:Immunohistochemistry was used to detect CN-Ⅱexpression in 116 cases of paraffin-embedded NSCLC samples.The correlations with the clinicopathological parameters and the response to gemcitabine chemotherapy of CN-Ⅱwere analyzed through the Chi-square test.Log-rank test was used to determine whether or not CN-Ⅱexpression is correlated with the overall survival of patients.Results:The positive rate of CN-Ⅱwas 53.4%in 116 NSCLC tissues.No significant correlation existed between CN-Ⅱexpression and the clinicopathological parameters. Among the 67 of the 116 patients who received gemcitabine chemotherapy,those with tumor progression(positive rate of 57.6%)exhibited higher CN-Ⅱexpression than those with therapeutic efficacy(positive rate of 30.4%,P=0.008)and disease-control chemotherapy (positive rate of 36.7%,P=0.013).The progression-free survival was 4.5 and 5.5 months in the CN-Ⅱ-positive and CN-II-negative groups,respectively,with significant differences(95%CI:4.452 to 6.148,P=0.041).Correspondingly,the overall survival was 9.5 and 11.0 months in the two groups(95%CI:8.667 to 13.333,P=0.282).Conclusion:CN-Ⅱmay be a prognostic factor for gemcitabine chemotherapy in NSCLC patients.

cytosolic 5'-nucleotidase,gemcitabine,resistance,non-small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.20141672

①軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科（北京市100071）；②病理科；③血液內(nèi)科*本文課題受首都醫(yī)學發(fā)展科研基金（編號：2007-3042）資助

劉曉晴liuxq@medmail.com.cn