高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療晚期肺腺癌無(wú)病生存15年1例并文獻(xiàn)回顧*

楊　晟　石遠(yuǎn)凱　何小慧　韓曉紅　胡興勝　趙麗雅　林　華

·病例報(bào)告與分析·

高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療晚期肺腺癌無(wú)病生存15年1例并文獻(xiàn)回顧*

楊晟石遠(yuǎn)凱何小慧韓曉紅胡興勝趙麗雅林華

高劑量化療造血干細(xì)胞移植非小細(xì)胞肺癌紫杉醇doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20142176

患者男，36歲，于1998年4月因“胸悶、氣短、咯血2月”就診于外院，查胸部CT示右肺上葉前段一類橢圓形軟組織影，邊緣見(jiàn)細(xì)毛刺。臨床考慮右肺癌可能，遂給予右肺上葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院復(fù)閱，確診為右上肺低分化腺癌，病理分期為ⅠB期。術(shù)后行絲裂霉素/長(zhǎng)春地辛/順鉑三藥聯(lián)合方案輔助化療4周期，此后定期復(fù)查。

患者于1999年3月來(lái)院復(fù)查，胸部CT示雙肺轉(zhuǎn)移，查痰細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。患者既往體健，吸煙23年，40支/日。身高174 cm，體重77 kg，體表面積為1.92 m2，KPS評(píng)分100。體格檢查無(wú)明顯異常體征。于1999年3月開(kāi)始接受長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案化療4周期（長(zhǎng)春瑞濱50 mg靜脈輸注，第1天，40 mg靜脈輸注，第8天；順鉑80 mg靜脈輸注，第2、3天；21天為1周期），其后復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效達(dá)完全緩解（complete response，CR）。6月21日開(kāi)始接受長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員造血干細(xì)胞，具體為長(zhǎng)春瑞濱50 mg靜脈輸注，第1、5；順鉑80 mg靜脈輸注，第2，3天；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（格拉諾賽特）250 mg/日，皮下注射，自第11至第16天。出現(xiàn)以下不良反應(yīng)（按CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)回顧性分級(jí)）：乏力1度、貧血2度、白細(xì)胞減少2度、中性粒細(xì)胞減少2度。于1999年7月6日至7日行自體外周血干細(xì)胞采集，共采集造血干細(xì)胞4.57×1010個(gè)。同年7月26日開(kāi)始接受紫杉醇聯(lián)合依托泊苷、異環(huán)磷酰胺方案高劑量化療，具體為紫杉醇570 mg持續(xù)輸注24 h，第-8天；210 mg持續(xù)輸注24 h，第-7天（總量406 mg/m2），依托泊苷500 mg/d靜脈輸注，第-6天至第-3天，200 mg靜脈輸注，第-2天（總量1 146 mg/m2），異環(huán)磷酰胺5.0 g/d靜脈輸注，第-6天至第-2天（總量13 000 mg/m2）；美司鈉3.2 g/日，靜脈輸注，第-6天至第-2天。于1999年8月3日給予干細(xì)胞回輸。高劑量化療期間出現(xiàn)以下不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少4度、中性粒細(xì)胞減少4度、血小板減少4度、貧血3度、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少4度；皮疹1度、關(guān)節(jié)疼痛3度、口腔黏膜炎3度、食欲減退1度、惡心1度、腹瀉3度、外周感覺(jué)神經(jīng)毒性3度、外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性3度、肛周潰瘍2度、低鉀血癥3度。經(jīng)抗感染、對(duì)癥支持治療后毒性消失，未遺留神經(jīng)毒性。此后患者定期復(fù)查，截至2014年10月未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，生活質(zhì)量良好。

小結(jié)標(biāo)準(zhǔn)劑量化療對(duì)晚期肺癌的療效有限。粒細(xì)胞集落刺激因子的臨床應(yīng)用，以及干細(xì)胞采集、凍存、復(fù)蘇技術(shù)的發(fā)展，使得大幅度提高化療劑量成為可能。一些研究探索采用造血干細(xì)胞支持下的高劑量化療治療晚期肺癌，多數(shù)研究集中在小細(xì)胞肺癌上。

高劑量化療治療非小細(xì)胞肺癌的資料相對(duì)有限。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)病例報(bào)告和臨床研究數(shù)據(jù)。國(guó)外尚無(wú)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告，但有一些小宗的臨床研究結(jié)果（表1）。高劑量化療治療非小細(xì)胞肺癌的早期研究數(shù)據(jù)來(lái)自于納入多種腫瘤患者的臨床試驗(yàn)。Williams等率先報(bào)告了針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)。該試驗(yàn)使用了兩種雙藥聯(lián)合方案，雖緩解率較高，但沒(méi)有CR的患者，并且緩解期和生存期均不長(zhǎng)。較顯著的非血液學(xué)毒性包括胃腸道毒性、出血性膀胱炎和心肌病。治療相關(guān)死亡率達(dá)13%。

英國(guó)的一項(xiàng)研究采用了兩個(gè)類似的4藥方案，研究中CR率和總緩解率均很高，但緩解持續(xù)時(shí)間和總生存期都欠理想。其非血液學(xué)毒性并不嚴(yán)重，治療相關(guān)死亡率與Williams的研究持平。

一項(xiàng)德國(guó)的協(xié)作研究選擇了經(jīng)常規(guī)化療后達(dá)完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的患者給予高劑量化療。在高劑量化療后，多數(shù)患者能改善或維持既往的緩解狀態(tài)。但與既往的研究相比，緩解持續(xù)時(shí)間和總生存期并無(wú)改善。此項(xiàng)研究的治療相關(guān)死亡率較之前報(bào)告的研究有所下降。

上述研究采用了以烷化劑和鉑類為基礎(chǔ)的高劑量化療方案。在此后的研究，相對(duì)較新的藥物紫杉醇被納入到化療方案中來(lái)。De Giorgi等［1］的研究匯總了歐洲骨髓移植組（European Group for Bone Marrow Transplantation，EBMT）15年間的病例，包括了經(jīng)多種誘導(dǎo)方案和預(yù)處理方案的患者。36例患者中，大部分（27例）在高劑量化療前接受1或2周期的動(dòng)員/誘導(dǎo)化療。全組的完全緩解率為8%，總緩解率為44%，5例（14%）穩(wěn)定（stable disease，SD），15例（42%）進(jìn)展（progressive disease，PD）。中位隨訪48個(gè)月時(shí)，全組中位生存期為7個(gè)月。1例ⅢB期患者經(jīng)多周期高劑量化療后無(wú)病生存超過(guò)71個(gè)月，而1例Ⅳ期患者在經(jīng)1周期高劑量化療后無(wú)病生存超過(guò)149個(gè)月，仍在隨訪中。這2例提示誘導(dǎo)治療的療效可預(yù)示高劑量治療方案后的轉(zhuǎn)歸。無(wú)治療相關(guān)死亡，重要的3度及以上毒性包括：外周神經(jīng)毒性、乏力、口腔炎。

表1　高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究Table 1　Clinical trials of high dose chemotherapy combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation for advanced non-small cell lung cancer

意大利的一項(xiàng)預(yù)試驗(yàn)（pilot study）探索在一周期含蒽環(huán)類和鉑類方案動(dòng)員后，使用連續(xù)3周期含紫杉類和鉑類高劑量化療的可行性。結(jié)果表明，此方案可行，但療效不佳。

不同于其他研究，Schilder等［2］的Ⅱ期試驗(yàn)是在臨界性可切除的患者中進(jìn)行的，入組患者均為ⅢA或ⅢB期。患者在依托泊苷單藥聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員后，接受2周期高劑量紫杉醇/卡鉑方案化療，之后若適合手術(shù)則手術(shù)治療。此方案的緩解率為40%，另有20%的病例略微緩解（minor response，MR），且耐受性相當(dāng)良好。作為新輔助治療的試驗(yàn)，該研究因病理緩解率低于預(yù)期而提前終止。

總之，初期的研究中治療相關(guān)死亡率較高，隨后的研究已經(jīng)改善了高劑量化療的安全性和可行性。但即使在后期的研究中，療效提高也并不顯著。在部分研究中，高劑量化療帶來(lái)了較高的緩解率，但緩解持續(xù)時(shí)間均較為短暫，總生存期也無(wú)明顯延長(zhǎng)。并且，高劑量化療的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，這不僅會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，并且決定了一般狀態(tài)較好、無(wú)嚴(yán)重合并癥的人群才適宜接受此種治療。而非小細(xì)胞肺癌患者以老年為多，使高劑量化療的適用性受到限制。高劑量化療在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的地位并未確立，在臨床實(shí)踐中也很少使用。

但本中心報(bào)告的此例Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，經(jīng)高劑量化療后已經(jīng)持續(xù)無(wú)病生存15年以上。高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植的確給此例患者帶來(lái)了生存獲益?？偨Y(jié)此例的經(jīng)驗(yàn)，療效理想的原因可能在于：

首先，這是1例對(duì)化療異常敏感的病例。此例在常規(guī)化療后達(dá)到了完全緩解。既往數(shù)據(jù)顯示，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的敏感性是預(yù)測(cè)高劑量化療療效的重要因素［1］。前述研究中，在高劑量化療前達(dá)到完全緩解的病例很少，這或許有助于解釋總體療效不佳的原因。例如，在EBMT的研究中，常規(guī)化療方案誘導(dǎo)治療后，部分緩解率為31%，并無(wú)一例達(dá)完全緩解［1］。本例患者能夠達(dá)到完全緩解，也可能與誘導(dǎo)化療較為充分有關(guān)。此例患者在造血干細(xì)胞動(dòng)員采集前進(jìn)行了4個(gè)周期常規(guī)劑量的化療，而既往的研究中多數(shù)病例均是在1或2個(gè)誘導(dǎo)動(dòng)員周期后開(kāi)始高劑量化療。

其次，本例患者接受了合適的高劑量化療方案。應(yīng)用于本例的高劑量化療方案含有紫杉醇這一新機(jī)制的藥物，并且方案中藥物種類和藥物劑量均較為充分。聯(lián)合使用三個(gè)不同作用機(jī)制的藥物有助于降低腫瘤細(xì)胞耐藥的幾率。需要考慮到，既往研究納入患者的中位年齡高于本例患者，故而為了保障安全性采用兩藥方案是合理的。我們給予本例患者三藥聯(lián)合方案是基于此患者年輕且一般狀況較好，而此方案未必適用于所有的患者。

此外，在Ⅳ期病例中，此患者的病變相對(duì)較為局限，未出現(xiàn)肺外器官的轉(zhuǎn)移。這可能也是此患者預(yù)后較好的原因之一。

實(shí)際上，在前述全組患者療效不佳的臨床研究中，也存在個(gè)別療效很好的病例，盡管其無(wú)病生存期均不及本例報(bào)告。例如，德國(guó)研究中持續(xù)CR超過(guò)46個(gè)月1例、EBMT回顧性研究中Ⅳ期患者無(wú)病生存超過(guò)149個(gè)月1例、意大利預(yù)試驗(yàn)中ⅢB期患者持續(xù)無(wú)病生存超過(guò)71個(gè)月1例。難題在于，如何在施行高劑量化療前分辨預(yù)期療效較好的患者。在發(fā)現(xiàn)可靠的生物標(biāo)志之前，較為實(shí)用的指標(biāo)是常規(guī)化療后的緩解狀態(tài)。

此例患者在高劑量化療期間出現(xiàn)了較嚴(yán)重的毒性。本方案中的紫杉醇輸注時(shí)間持續(xù)達(dá)48小時(shí)，可能會(huì)加重血液學(xué)毒性。此例患者出現(xiàn)了4度的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。非血液學(xué)毒性除消化道反應(yīng)外，較特殊的是外周神經(jīng)毒性和關(guān)節(jié)痛。這兩種毒性都與紫杉醇相關(guān)，其中周圍神經(jīng)毒性尤其值得關(guān)注。兩項(xiàng)在非小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究采用了紫杉醇/卡鉑方案，其中紫杉醇200～225 mg/m2，卡鉑AUC 6；3度外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率為10%～20%。在含高劑量紫杉醇的研究中也報(bào)告了較高的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率。而嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛在前述研究中未見(jiàn)報(bào)告，所幸此疼痛為可逆性，經(jīng)對(duì)癥處理不致造成嚴(yán)重后果。

誠(chéng)然，在15年后的今天，隨著維持治療等化療新策略的發(fā)展［3］和靶向治療藥物的涌現(xiàn)［4-5］，高劑量化療距晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)愈來(lái)愈遠(yuǎn)，在今后也很難成為多數(shù)患者的最佳選擇。但在多年前藥物等治療手段都很有限的現(xiàn)實(shí)下，結(jié)合患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療的思路，確實(shí)給此例患者帶來(lái)了獲益，并可能會(huì)對(duì)今后處理患者提供有益的借鑒。

總之，目前尚無(wú)充分證據(jù)表明高劑量化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌相對(duì)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢(shì)。本文報(bào)告了1例晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)高劑量化療后長(zhǎng)期無(wú)病生存的個(gè)案，首次提供了造血干細(xì)胞支持下高劑量化療治療中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者的療效與安全性數(shù)據(jù)，初步提示對(duì)于化療非常敏感的病例，經(jīng)過(guò)審慎的個(gè)體化考量后，采用高劑量化療有可能給患者帶來(lái)益處。

1 De Giorgi U，Blaise D，Lange A，et al.High-dose chemotherapy with peripheral blood progenitor cell support for patients with non-small cell lung cancer：the experience of the European Group for Bone Marrow Transplantation（EBMT）Solid Tumours Working Party［J］.Bone Marrow Transplant，2007，40（11）：1045-1048.

2 Schilder RJ，Goldberg M，Millenson MM，et al.Phase II trial of induction high-dose chemotherapy followed by surgical resection and radiation therapy for patients with marginally resectable non-small cell carcinoma of the lung［J］.Lung Cancer，2000，27（1）：37-45.

3 Gerber DE，Schiller JH.Maintenance chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer：new life for an old idea［J］.J Clin Oncol，2013，31（8）：1009-1020.

4 Berge EM，Doebele RC.Targeted therapies in non-small cell lung cancer：emerging oncogene targets following the success of epidermal growth factor receptor［J］.Semin Oncol，2014，41（1）：110-125.

5 Shi Y，Zhang L，Liu X，et al.Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer（ICOGEN）：a randomised，double-blind phase 3 non-inferiority trial［J］.Lancet Oncol，2013，14（10）：953-961.

（2014-10-30收稿）

（2014-12-30修回）

（編輯：楊紅欣）

楊晟專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科治療、臨床研究與轉(zhuǎn)化性研究。

E-mail：medart@126.com

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，國(guó)家新藥（抗腫瘤）臨床研究中心，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京市100021）

*本文課題受國(guó)家“九五”攻關(guān)課題（編號(hào)：A20199610396-906-01-12），衛(wèi)生部?jī)?yōu)秀青年科技人材專項(xiàng)基金（編號(hào)：B121994002），人事部歸國(guó)留學(xué)人員啟動(dòng)基金（B311994001），高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（編號(hào)：20010023018、20050023045、B201995002），霍英東高等院校青年教師基金（編號(hào)：B231996001）資助

石遠(yuǎn)凱syuankai@cicams.ac.cn