尋找青蒿素

余風(fēng)

2015年10月5日，瑞典斯德哥爾摩。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎在卡羅琳醫(yī)學(xué)院盛大揭曉，中國藥學(xué)家屠呦呦因其在研發(fā)抗瘧疾新藥青蒿素中的貢獻(xiàn)，與日本科學(xué)家大村智、愛爾蘭科學(xué)家坎貝爾一同，分享了這一大獎。

85歲高齡的屠呦呦，由此成為中國本土首位諾貝爾科學(xué)類獎項(xiàng)得主。

非洲“科泰新”

得知屠呦呦獲獎，李懷強(qiáng)感嘆：“我終于知道了應(yīng)該感謝的名字?！?/p>

李懷強(qiáng)供職于山東外經(jīng)集團(tuán)，十幾年來輾轉(zhuǎn)加納、東帝汶和莫桑比克等國，參與了不少惠及當(dāng)?shù)孛癖姷捻?xiàng)目建設(shè)。但這些國家均屬瘧區(qū)，他因此曾多次染上瘧疾，與死神擦肩而過。

1999年，李懷強(qiáng)第一次到非洲便中了招——在加納剛下飛機(jī)的第一晚，他就出現(xiàn)了發(fā)燒、渾身無力等瘧疾癥狀。這時，同事立即給他吃了青蒿素，第二天他就奇跡般地痊愈了。

這一次經(jīng)歷，讓他對青蒿素留下了深刻的印象?，F(xiàn)在，他每次出差非洲，隨身都必備青蒿素。

實(shí)際上，對于身處南非、印度、東南亞、中美洲等瘧疾重災(zāi)區(qū)的數(shù)億民眾來說，青蒿素并不僅僅是一種藥物而已，它帶來的——是生與死的分界。

數(shù)據(jù)顯示，在非洲以及其他瘧疾重災(zāi)區(qū)，由屠呦呦主持研發(fā)的抗瘧藥雙氫青蒿素（科泰新），目前已拯救了數(shù)百萬人的生命。僅撒哈拉以南的非洲地區(qū)，自2000年起，就有約2.4億人受益于青蒿素聯(lián)合療法，約150萬人避免了因瘧疾而導(dǎo)致的死亡。許多滿懷感激的非洲人，甚至將自己新出生的孩子起名為“科泰新”。

從這個意義上來說，青蒿素的發(fā)現(xiàn)，毫不遜色于青霉素，堪稱人類醫(yī)學(xué)史上的最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。

那么，如此神奇的藥物，究竟是怎樣誕生的？

大海撈針

瘧疾是與結(jié)核病、艾滋病并稱的全球最嚴(yán)重的的傳染病之一，以高致死率著稱。歷史上，瘧疾曾經(jīng)多次肆掠人類，帶來極大危害。

發(fā)展到21世紀(jì)，雖然瘧疾在部分地區(qū)早已被消滅，但從全球范圍內(nèi)來看，瘧疾的肆掠之勢并未得到根本遏制。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球有90多個國家和地區(qū)的32億人，仍處于罹患瘧疾的風(fēng)險之中，每年約有1.24億至2.83億人染上瘧疾，36.7萬至75.5萬人因此死亡。

面對猖獗的瘧魔，長久以來，人們一直在尋找著對抗的武器。

19世紀(jì)末，英國醫(yī)學(xué)家羅斯深入印度瘧疾流行地區(qū)實(shí)地考察，最終證實(shí)了傳染瘧疾的禍?zhǔn)资钳懺x。他因此于1902年摘得了史上第2個諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的桂冠。

此后，得益于羅斯的發(fā)現(xiàn)，奎寧、氯喹、氯胍、甲氟喹等抗瘧疾藥物相繼問世。然而，20世紀(jì)50年代，這些藥物開始逐漸失效，瘧疾再度肆虐。這很大程度上是因?yàn)榀懺x對這些藥物產(chǎn)生了抗藥性。

1965年，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)。在戰(zhàn)場上，萬千官兵雖然逃過了槍林彈雨，最終卻倒在了瘧疾的襲擊下；僥幸存活者，也大多喪失了戰(zhàn)斗力。

為抵御瘧疾，美國投入巨額科研經(jīng)費(fèi)研制抗瘧新藥，但在篩選了近30萬個化合物后，卻沒有取得任何進(jìn)展。另一方面，一籌莫展的越南則向中國政府緊急求援。

1967年5月23日，我國啟動“523”項(xiàng)目，組織7省市60多家單位的500多名科研人員，共同尋找抗瘧新藥。

此后，研究者們遍尋山林、原野，廣泛采集各種中草藥。然而，遺憾的是，這種“眾里尋他千百度”的人海戰(zhàn)術(shù)收效甚微，研究者們雖然篩選出了4萬多種化合物及中草藥，但卻始終沒找到令人滿意的結(jié)果。

中國中醫(yī)研究院的實(shí)習(xí)研究員屠呦呦正是在這一背景下，開始踏上了日后給她帶來諾貝爾獎的抗瘧新藥研發(fā)之路。

由于正處于“文化大革命”時期，相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)權(quán)威統(tǒng)統(tǒng)被迫靠邊站，年輕的屠呦呦因兼通中西醫(yī)而雀屏中選，成為瘧疾研究小組組長。

此后，她和同事們一起，埋首于浩如煙海的上萬種中草藥中，發(fā)掘、篩選抗瘧藥方——這一過程，堪稱大海撈針。

為盡快找到答案，屠呦呦和同事們夜以繼日，查閱了歷代醫(yī)籍本草以及各地地方藥志中的相關(guān)記載，并采訪了眾多老中醫(yī)，通過反復(fù)比對、篩選，最終匯總出2000多個治瘧方藥。他們從中又精選了640個可能具有抗瘧效果的方藥，編成《瘧疾單秘驗(yàn)方集》，送交“523辦公室”。

此后，他們進(jìn)一步用小鼠模型對這些方藥進(jìn)行評估，就這樣，又從200種中藥里獲得了380種提取物。

以身試毒

在一次提取試驗(yàn)中，屠呦呦等人偶然發(fā)現(xiàn)：青蒿提取物很好地抑制了寄生蟲的生長。大喜之下，他們開始用青蒿反復(fù)做試驗(yàn)，結(jié)果卻令人失望：青蒿提取物療效不穩(wěn)，還伴有毒性。

成功的大門似乎觸手可及，卻又突然失之交臂。

此時，屠呦呦猶豫了：也許研究方向根本就不對。這時，她被調(diào)到海南瘧區(qū)實(shí)驗(yàn)室工作半年。在那里，瘧魔的猖獗讓她觸目驚心：那些腦瘧患者，病情一旦發(fā)作，幾乎瞬間就會倒下；顯微鏡下，患者的一滴血液中密密麻麻全是瘧原蟲，臨床稱為“滿天星”。這樣的患者，等待他們的，只有死亡。

這一切，都讓屠呦呦暗下決心：一定要將新的抗瘧藥物研發(fā)出來。

但當(dāng)時，青蒿素的提取是一個世界性的難題，從蒿屬植物的品種選擇到根、莖、頁等不同部位的提取，從浸泡液體的反復(fù)篩選到提取方法的不斷摸索，無數(shù)個不眠之夜，屠呦呦和同事們無數(shù)次碰壁，又無數(shù)次地重新找尋。

“北京的青蒿質(zhì)量不好，我們就又去找其他地方產(chǎn)的；開始用的是梗，后來嘗試用葉子，事實(shí)證明有效成分葉子里才有，梗里沒有；做完動物試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)100%有效，再在自己身上試驗(yàn)藥的毒性?！蓖肋线匣貞浾f。

就這樣，上百次的實(shí)驗(yàn)做下來，屠呦呦的肝臟被“毒”壞了，同事中很多人也都得了各種不同的病。然而，實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻依然不穩(wěn)定。

無計可施的屠呦呦，把目光又重新投向傳統(tǒng)醫(yī)藥典籍。從中能否得到新的啟示？她想再試一試。

重新翻閱醫(yī)書，艱辛的尋找，靈感這次卻來敲了門——東晉葛洪的《肘后備急方》中的一段文字，讓屠呦呦醍醐灌頂：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”為什么是“漬”后“絞取汁”？難道是因?yàn)榧訜釙茐乃幬锏幕钚猿煞郑?/p>

于是，屠呦呦等人開始嘗試用沸點(diǎn)更低的乙醚代替酒精進(jìn)行提取，果然，提取物的活性大大提升，對鼠虐、猴虐的抑制率達(dá)到了100%。此后，他們又通過改變藥物結(jié)構(gòu)來克服原有的耐藥性，并進(jìn)一步在自己身上進(jìn)行人體試驗(yàn)。

就這樣，在第191次試驗(yàn)時，他們終于成功了！

之后，這種提取物被送往海南省，在患有間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的患者身上試用，結(jié)果喜人：患者的瘧疾癥狀迅速消失了。

這一結(jié)果，令屠呦呦等人信心大增，他們進(jìn)一步分離純化了青蒿的抗瘧有效成分。1972年，他們得到了提取物中的活性成分，并將其命名為青蒿素。

超越青蒿素

但青蒿素的發(fā)現(xiàn)，僅僅是屠呦呦等人研發(fā)新藥“萬里長征”的第一步——這只是揭示出了自然界中能對抗瘧疾的有效分子。而接下來更重要的一步，則是創(chuàng)造——將大自然的神奇饋贈轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢粤慨a(chǎn)的藥物。

屠呦呦等人發(fā)現(xiàn)，在菊科蒿屬植物中，只有黃花蒿的新鮮葉子在花蕾期含有豐富的青蒿素。而北京本地的蒿屬植物，青蒿素的含量則少得多。為了藥物量產(chǎn)，他們迫切需要含有更豐富青蒿素的蒿屬植物。

在全國進(jìn)行“海選”后，一種四川產(chǎn)的黃花蒿進(jìn)入了他們的視野。

有了合適的原材料，制藥工作便迅速啟動了。在隨后的臨床試驗(yàn)中，他們嘗試制作的第一種藥物劑型是片劑。但患者服用之后卻產(chǎn)生了不適感。他們又轉(zhuǎn)而采用了新的劑型——純青蒿素膠囊，臨床結(jié)果令人振奮。

1979年，為表彰屠呦呦團(tuán)隊的成就，國家科委授予他們國家發(fā)明獎。

故事到此，看似結(jié)束，卻其實(shí)剛剛開始。因?yàn)槿魏我环N新藥的研發(fā)，從來都不是一勞永逸的，青蒿素及其衍生物的研究也不例外。

接下來，屠呦呦團(tuán)隊對青蒿素的各類衍生化合物進(jìn)行了更加深入的研究和評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素更加穩(wěn)定，且療效比青蒿素高出10倍，患者的瘧疾復(fù)發(fā)率也更低。

隨后，雙氫青蒿素在世界范圍內(nèi)得到廣泛認(rèn)可。2005年，世界衛(wèi)生組織宣布了對抗瘧疾最有效的方法——青蒿素聯(lián)合療法。這一療法的核心成分，正是雙氫青蒿素。

未來的“預(yù)言”

關(guān)于青蒿素的獲獎，還有一個趣話。

有細(xì)心的網(wǎng)友發(fā)現(xiàn)，早在2600多年前，《詩經(jīng)·小雅》中就有了“呦呦鹿鳴，食野之蒿”的記載，據(jù)說這是中國古代關(guān)于青蒿的最早記載。非常巧的是，屠呦呦的名字，也出自這句詩，因此，有人調(diào)侃說：“《詩經(jīng)》才是真正預(yù)言帝?！?/p>

實(shí)際上，屠呦呦以及青蒿素獲得諾獎，當(dāng)然與《詩經(jīng)》無關(guān)。關(guān)于青蒿素，真正的預(yù)言，也許將來自那些默默耕耘的科學(xué)家和研究者——近年來，中、美等國科學(xué)家的最新實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素類藥物具有顯著的抗瘤活性，對白血病、結(jié)腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和腎癌細(xì)胞等，均有明顯的抑制和殺傷作用；并且其毒副作用遠(yuǎn)低于其他抗腫瘤藥物。因此，在未來，青蒿素類藥物很可能作為抗癌藥物應(yīng)用于臨床。

在其他領(lǐng)域，青蒿素類藥物同樣展現(xiàn)出極大的臨床價值。

來自廣東的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)：青蒿素具有較強(qiáng)的免疫抑制協(xié)同作用，可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，而且其毒性遠(yuǎn)低于目前的抗風(fēng)濕藥物。目前，該團(tuán)隊已研發(fā)出新的青蒿素復(fù)方配方并申請了國家專利。

此外，上海藥物研究所近年來也針對青蒿素類化合物展開系統(tǒng)研究，合成了多系列的新型青蒿素衍生物，最終發(fā)現(xiàn)，馬來酸蒿乙醚胺能有效治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。該藥目前已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)，即將啟動臨床研究。

可以預(yù)期的是，未來，青蒿素這個源自中醫(yī)的神奇藥物，必將帶給我們更多的驚喜和傳奇?。ㄘ?zé)任編輯/和恩馨）