三種抗精神病藥對女性精神分裂癥患者雌二醇及睪酮的影響＊

李文學(xué) 孔德榮 張麗霞 李 猛 殷 曉 趙青霞 馬闖勝 趙中健 霍 軍 奈效禎

河南省鄭州市第八人民醫(yī)院 450006

與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥錐體外系反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，對陰性癥狀及認(rèn)知功能缺陷的改善作用也明顯增強(qiáng)。但臨床上常見到一些非典型抗精神病藥引起雌二醇降低、睪酮增高等副反應(yīng)，不同的藥物影響程度不同。本研究主要探討女性精神分裂癥患者經(jīng)阿立哌唑、齊拉西酮、利培酮治療后對雌二醇及睪酮的影響，旨在為臨床選取療效更好、副作用更小的抗精神病藥物提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)選取2012年7月－2013年9月我院精神分裂癥患者180例作為研究組。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ICD－10（《國際疾病分類》第10版）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）進(jìn)行精神癥狀評定，總分≥60分；（2）女性，年齡18～45周歲，病程≥1個月，初中文化程度以上；（3）入組前至少2周未服用過任何抗精神病藥物，至少半年內(nèi)未服鋰鹽、丙戊酸鹽、卡馬西平等情感穩(wěn)定劑，未使用單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類、四環(huán)類及5－羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物；（4）觀察期間可根據(jù)情況使用普萘洛爾、苯海索等輔助藥物，不允許使用其他抗精神病藥物；（5）排除吸煙、酗酒、物質(zhì)濫用、孕產(chǎn)及哺乳期婦女、嚴(yán)重軀體疾病、藥物不良反應(yīng)者以及不能順利完成實驗者。根據(jù)時間順序，單純隨機(jī)方法分為利培酮組60例，平均年齡（26.90±6.97）歲，平均病程（3.17±3.28）年；阿立哌唑組60例，平均年齡（26.82±6.16）歲，平均病程（3.36±3.09）年；齊拉西酮組60例，平均年齡（27.38±7.15）歲，平均病程（3.47±2.89）年；選取我院健康女職工30例，平均年齡（25.43±5.25）歲。四組在年齡（t＝0.594、P＝0.620）、病程（t＝0.150、P＝0.861）上均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究獲得鄭州市第八人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，本人或家屬獲得授權(quán)同意并簽字。

1.2 治療方法 研究組治療開始時即分別給予利培酮片、阿立哌唑片和齊拉西酮片治療。其中利培酮組1周內(nèi)加至3～5mg，平均劑量（3.96±0.84）mg；阿立哌唑組1周內(nèi)加至15～30mg，平均劑量（22.38±5.25）mg。齊拉西酮組60～160mg，平均劑量（96.37±28.01）mg。

1.3 標(biāo)本采集 研究組在治療前、后清晨6：00～7：00采集靜脈血5ml，待充分凝固后3 000r／min離心10mim，分離血清，并儲存于－20℃冷凍保存待測。

1.4 儀器和方法 雌二醇及睪酮檢測采用美國BECKMAN COULTER公司的Unicel DXI 800型全自動微粒子化學(xué)發(fā)光分析儀（試劑盒為該公司配套，批內(nèi)變異系數(shù)為4%，批間變異系數(shù)為7%）。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，每天做室內(nèi)質(zhì)控，儀器保養(yǎng)。

1.5 統(tǒng)計方法 所有資料采用IBM SPSS Statistics Version21.0處理。研究組組內(nèi)采用多因素方差分析和LSD法兩兩比較，組間采用單因素方差分析和獨立樣本t檢驗。結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前、后血清雌二醇水平比較 四組組間各時點比較：治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝4.075、P＝0.008），治療1、3、6個月差異有顯著性（t＝14.849、P＝0.000，t＝23.241、P＝0.000、t＝18.486、P＝0.000）。其中在治療前研究組兩兩比較差異均無統(tǒng)學(xué)意義（t＝－0.186、P＝0.853，t＝－0.060、P＝0.953，t＝0.256、P＝0.798），而研究組分別與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝－2.648、P＝0.010，t＝－2.561、P＝0.012，t＝－2.786、P＝0.007）；治療1個月，利培酮組與阿立哌唑組、齊拉西酮組、對照組比較差異均有顯著性（t＝－6.040、P＝0.000，t＝－6.402、P＝0.000，t＝－5.409、P＝0.000）；治療3、6個月，利培酮組與阿立哌唑組、齊拉西酮組、對照組比較差異均有顯著差異（t＝－8.544、P＝0.000，t＝－8.533、P＝0.000，t＝－6.296、P＝0.000；t＝－7.297、P＝0.000，t＝－7.084、P＝0.000，t＝－5.540、P＝0.000）；治療1、3、6個月，阿立哌唑組、齊拉西酮組雌二醇水平逐漸升高，與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝－1.784、P＝0.084，t＝－1.406、P＝0.163，t＝－1.148、P＝0.254；t＝－0.353、P＝0.725，t＝－0.672、P＝0.503，t＝－0.055、P＝0.956）。

研究組組內(nèi)治療前、后經(jīng)多因素方差分析，差異均有顯著性（P均＝0.000）。研究組組內(nèi)兩兩比較顯示：利培酮組治療前與治療1個月、3個月、6個月差異均有顯著性（t＝－4.258、P＝0.000，t＝－4.040、P＝0.000，t＝－3.781、P＝0.000），治療1個月與3個月、1個月與6個月、3個月與6個月差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝－2.289、P＝0.026，t＝－2.564、P＝0.013，t＝－2.011、P＝0.049）；阿立哌唑組治療前與治療1、3、6個月，治療1個月與3個月差異均有顯著性（t＝7.327、P＝0.000，t＝6.794、P＝0.000，t＝5.184、P＝0.000，t＝3.481、P＝0.001），治療1個月與6個月、3個月與6個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝1.377、P＝0.174，t＝－1.100、P＝0.276）；齊拉西酮組治療前與治療1、3、6個月差異均有顯著性（t＝－5.143、P＝0.000，t＝－5.326、P＝0.000，t＝－4.509、P＝0.000），治療1個月與3個月、1個月與6個月差異有顯著性（t＝－4.564、P＝0.000，t＝－3.583、P＝0.001），治療3個月與6個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝－1.393、P＝0.169）。見表1。

表1 四組治療前、后E2水平比較（±s，pg／ml）

表1 四組治療前、后E2水平比較（±s，pg／ml）

注：與治療前相比，治療后＊P＜0.01。

治療前 治療1個月 治療3個月 治療6個月 F P 0.000阿立哌唑組 44.08±13.61 47.47±13.04＊ 49.78±13.57＊ 51.54±15.51＊ 11.515 0.000齊拉西酮組 43.47±12.66 48.71±13.78＊ 52.84±16.69＊ 54.13±16.69＊ 20.234 0.000對照組 54.40±24.64 54.40±24.64 54.40±24.64 54.40±24.64 － －F 4.075 14.849 23.241 18.486 － －P 0.008 0.000 0.000 0.000 －利培酮組 43.62±13.99 35.48±8.14＊ 32.75±7.37＊ 33.68±10.90＊ 28.012－

2.2 治療前、后血清睪酮水平比較 四組組間各時點比較：治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.693、P＝0.047），治療1、3、6個月差異有顯著性（t＝8.249、P＝0.000，t＝6.900、P＝0.000、t＝7.061、P＝0.000）。其中治療前研究組兩兩比較差異均無統(tǒng)學(xué)意義（t＝0.804、P＝0.423，t＝0.365、P＝0.715，t＝0.462、P＝0.645），而研究組分別與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.853、P＝0.005，t＝2.177、P＝0.032，t＝2.686、P＝0.009）；治療1個月，利培酮組與阿立哌唑組、齊拉西酮組、對照組比較差異均有顯著性（t＝4.139、P＝0.000，t＝2.668、P＝0.009，t＝4.655、P＝0.000）；治療3、6個月，利培酮組與阿立哌唑組、齊拉西酮組、對照組比較差異均有顯著差異（t＝4.032、P＝0.000，t＝2.361、P＝0.020，t＝4.585、P＝0.000；t＝4.016、P＝0.000，t＝3.196、P＝0.002，t＝4.695、P＝0.000）；治療1、3、6個月，阿立哌唑組、齊拉西酮組睪酮水平逐漸升高，與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝0.650、P＝0.517，t＝1.952、P＝0.054，t＝0.738、P＝0.462；t＝1.973、P＝0.052，t＝0.933、P＝0.353，t＝1.490、P＝0.140）。

研究組組內(nèi)治療前、后經(jīng)多因素方差分析，差異均有顯著性（P均＜0.01）。研究組組內(nèi)兩兩比較顯示：利培酮組治療前與治療1、3、6個月差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝3.565、P＝0.001，t＝2.458、P＝0.017，t＝2.896、P＝0.005），治療后1個月與3個月、1個月與6個月、3個月與6個月差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝1.056、P＝0.295，t＝0.074、P＝0.941，t＝1.262、P＝0.212）；阿立哌唑組治療前與治療1、3、6個月相比均有顯著差異（t＝3.514、P＝0.001，t＝3.368、P＝0.001，t＝2.860、P＝0.006），治療1個月與3個月、1個月與6個月、3個月與6個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝0.084、P＝0.933，t＝0.971、P＝0.335，t＝1.792、P＝0.078）；齊拉西酮組治療前與治療1、3、6個月差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.084、P＝0.042，t＝－2.072、P＝0.043，t＝3.070、P＝0.003），治療1個月與6個月、3個月與6個月差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.087、P＝0.041，t＝2.105、P＝0.040），治療1個月與3個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝0.365、P＝0.717）。見表2。

表2 四組治療前、后TESTO水平比較（±s，pg／ml）

表2 四組治療前、后TESTO水平比較（±s，pg／ml）

注：與治療前相比，治療后＊P＜0.05，＃P＜0.01。

治療前 治療1個月 治療3個月 治療6個月 F P 0.002阿立哌唑組 0.43±0.18 0.38±0.16＃ 0.38±0.16＃ 0.38±0.15＃ 9.339 0.001齊拉西酮組 0.45±0.17 0.42±0.16＊ 0.41±0.18＊ 0.40±0.16＃ 5.368 0.010對照組 0.36±0.10 0.36±0.10 0.36±0.10 0.36±0.10 － －F 2.693 8.249 6.900 7.061 － －P 0.047 0.000 0.000 0.000 －利培酮組 0.46±0.18 0.49±0.14＃ 0.48±0.14＊ 0.49±0.14＃ 6.854－

3 討論

阿立哌唑、齊拉西酮、利培酮是目前廣泛應(yīng)用的抗精神病藥物，療效可靠［1］。利培酮可有效改善患者陽性癥狀，減輕運動功能抑制及強(qiáng)直性昏厥等不良反應(yīng)。相關(guān)女性患者臨床結(jié)果表明，利培酮可提升血漿催乳素濃度，引發(fā)閉經(jīng)、溢乳、性冷淡等［2］。阿立哌唑可有效改善精神分裂癥的陰陽性癥狀及認(rèn)知功能［3，4］。齊拉西酮具有5－HT1A 受體激動效 應(yīng)及選擇性5－HT再攝取抑制作用，可延緩體重增加，但與雌二醇及睪酮的關(guān)系則少有報道。

本課題研究表明，三種藥物治療前雌二醇水平明顯比對照組低，與有關(guān)報道相似，推測雌二醇與患者病情呈正相關(guān)。治療有效后，阿立哌唑及齊拉西酮組雌二醇逐漸升高，與對照組比較無明顯差異。而利培酮治療有效后卻使雌二醇明顯降低。據(jù)報道，催乳素可阻遏卵巢對促性激素的作用，女性患者若長期處于高催乳素狀態(tài)，可使其雌二醇等明顯不足。因此，利培酮組雌二醇水平明顯比其他組低，推測與利培酮使催乳素大量增加有關(guān)，且這個效應(yīng)要遠(yuǎn)大于藥物治療有效后升高雌二醇的效應(yīng)，因此利培酮總體效應(yīng)使雌二醇水平下降。由于雌激素具有一定的抗精神分裂癥作用，故長期低雌激素會導(dǎo)致精神分裂癥患者復(fù)發(fā)率增高。

睪酮是維持女性第二性征中的主要激素之一。據(jù)報道［5］，女性若睪酮處于較高水平，可引發(fā)高雄激素血癥及肥胖、多毛、月經(jīng)失調(diào)、性冷淡等代謝紊亂體征。邱松偉認(rèn)為［6］，男性患者服用阿立哌唑和利培酮后睪酮水平?jīng)]有明顯變化，但女性患者服用此兩藥物后有無差異尚不清楚。

本研究采取隨機(jī)對照方法比較三種藥物對女性患者睪酮的影響。結(jié)果顯示，治療前研究組睪酮水平均明顯比對照組高，可能是患者睪酮本身就處在比較高的水平，與病情有一定關(guān)系。治療后隨著病情好轉(zhuǎn)，阿立哌唑和齊拉西酮可顯著降低患者睪酮水平，且與健康人無異。而利培酮則可使睪酮明顯升高，出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)，推測催乳素可以使睪酮明顯升高，且這個效應(yīng)要遠(yuǎn)大于藥物治療有效后降低睪酮的效應(yīng)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。

綜上所述，雖然三種藥物療效相當(dāng)，但副反應(yīng)差異較大。利培酮雖然價格低廉，療效可靠，但其可使雌二醇降低，睪酮升高，使女性病情易復(fù)發(fā)，肥胖、月經(jīng)不調(diào)、性冷淡等，治療依從性差。因此，選擇一種療效好、副反應(yīng)少的藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮等，對于患者病情穩(wěn)定有較大意義。

［1］劉衛(wèi).非典型抗精神病藥物對于首發(fā)精神分裂癥患者療效對比〔J〕.中國民康醫(yī)學(xué)，2012，24（5）：556－557.

［2］肉孜完古麗，徐秋霞.阿立哌唑與利培酮對內(nèi)分泌的對照研究〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2012，6（15）：515－516.

［3］顧廣善，黃振英.阿立哌唑與喹硫平治療首發(fā)精神分裂癥對照研究〔J〕.臨床心神疾病雜志，2012，18（2）：110.

［4］陳慶紅，張啟權(quán).阿立哌唑與奧氮平對首發(fā)精神分裂癥患者糖脂代謝的影響〔J〕.臨床心神疾病雜志，2012，18（5）：397.

［5］劉金霞.抗精神病藥物對女性內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響研究〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2013，11（12）：130－131.

［6］邱松偉，樊素琴.抗精神病藥物對性激素的影響〔J〕.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2013，13（20）：44－45.