戴曉鳳，李壯苗，黃瑞敏，楊秀英，林良云

腦卒中與載脂蛋白基因相關性研究近12年文獻計量分析

戴曉鳳，李壯苗，黃瑞敏，楊秀英，林良云

目的了解2003—2014年被SCI收錄的腦卒中與載脂蛋白基因相關性研究的文獻分布情況，科學評價當前該領域研究發(fā)展現(xiàn)狀，并預測未來研究趨勢。方法運用文獻計量學的方法，以Web of ScienceTM核心合集數(shù)據中科學引文索引(SCI)及其擴展版(SCI－Expanded)為資料來源，描述性統(tǒng)計分析腦卒中與載脂蛋白基因相關性研究的文獻。結果共納入182篇相關文獻。自2009年以來發(fā)文量呈現(xiàn)下降趨勢;腦卒中與載脂蛋白基因相關性研究發(fā)文量最多的期刊是Stroke雜志，Neurology雜志影響因子最高;美國作者在該領域發(fā)文量最多，論文影響力最大。文獻類型以病例－對照研究為主，研究對象主要包括蛛網膜下腔出血(SAH)、缺血性腦卒中/腦梗死(IS/CI)和腦出血(ICH)3種腦卒中亞型，涉及7類相關載脂蛋白，83.5%(152篇)的文獻顯示陽性結局。結論載脂蛋白基因與腦卒中的相關性研究結果不一致，可能存在基因遺傳異質性，今后還需要更多的實證研究。載脂蛋白E(ApoE)基因及其多態(tài)性與腦卒中的相關性為當前研究熱點，植入外源性ApoE模擬肽有望成為未來腦卒中防治的有效措施。

卒中;載脂蛋白;基因;文獻計量學

戴曉鳳，李壯苗，黃瑞敏，等．腦卒中與載脂蛋白基因相關性研究近12年文獻計量分析［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18(32):4017－4020．［www.chinagp.net］

Dai XF，Li ZM，Huang RM，etal．Bibliometric analysis of the correlation between stroke and apolipoprotein genes in the recent twelve years［J］．Chinese General Practice，2015，18(32):4017－4020．

腦卒中(Stroke)嚴重威脅人類健康，其高發(fā)病率、高病死率、高致殘率給全球帶來沉重的疾病負擔［1］。我國2010年疾病負擔報告顯示，腦血管病仍居死因順位第一位［2］，腦卒中也是單病種致殘率最高的疾?。?］。自冰島科學家2003年首次發(fā)現(xiàn)與腦卒中相關的基因PDE4D以來，世界各地的科學家們對腦卒中相關的基因展開了廣泛的研究［4］。其中，載脂蛋白基因是腦卒中相關候選基因研究熱點之一，目前，已經發(fā)現(xiàn)多種載脂蛋白基因及其多態(tài)性與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關。國內外學者已進行了以動脈粥樣硬化為重要病理基礎的腦卒中與載脂蛋白基因及其多態(tài)性的相關性研究，并取得一定的進展。本研究基于Web of ScienceTM核心合集中的科學引文索引(SCI)及其擴展版(SCI－Expanded)，全面檢索腦卒中與載脂蛋白基因相關性研究的文獻，并進行量化分析，科學評價目前腦卒中與載脂蛋白基因相關性研究的發(fā)展現(xiàn)狀，并預測未來研究趨勢。

1　對象與方法

1.1對象以SCI及SCI－Expanded為數(shù)據來源，全面檢索腦卒中與載脂蛋白基因的相關性研究文獻。

1.2納入與排除標準納入標準:以“腦卒中與載脂蛋白基因相關性”為主題的文獻，文獻類型可以是病例－對照研究、隊列研究、家系研究、無對照研究、系統(tǒng)評價/Meta分析、動物實驗研究等;排除標準:綜述、評述、書評、分析、專家意見、病例報告;重復性文獻排除后發(fā)表的文獻(計為1篇文獻):與期刊論文重復的會議論文或學位論文、連載或分期發(fā)表相同篇名及作者的學術論文、相同作者不同篇名但內容基本相同的學術論文。

1.3檢索方法檢索工具:SCI及SCI－Expanded。檢索年限:2003年1月—2014年12月。檢索方案:高級檢索，對腦卒中同義詞、上(下)位類常見主題詞使用布爾邏輯OR組配。預檢發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥相關文獻相關性強，系統(tǒng)檢索默認納入，對腦卒中相關文獻檢索有較強的干擾，故予以排除，檢索式如下:以(TS=Stroke NOT TS=“Alzheimer's disease”)OR(TS=“Cerebral hemorrhage”)OR(TS=“Cerebral infarction”)OR(TS=“Atherosclerotic thrombotic cerebral infarction”)OR(TS=“Cerebral embolism”)OR(TS =“Lacunar cerebral infarction”)OR(TS=“Asymptomatic cerebral infarction”)OR(TS=Apoplexy)OR(TS=“Ischemic stroke”)OR(TS=“Hemorrhagic stroke”)OR(TS=“Brain Ischemia”)OR(TS=“Ischemic Attack”)OR(TS=“Brain Hemorrhage”)OR(TS=“Subarachnoid hemorrhage”)，共檢出150 808篇腦卒中相關文獻;以此為基礎，精煉檢索，精煉依據:主題:(apolipoprotein)AND主題:(Gene OR Genetic OR Allele)，檢出480篇文獻，排除綜述77篇;進一步按照納入與排除標準手工檢索密切相關文獻(檢索日期:2014－12－06)。

1.4文獻管理與數(shù)據庫建立采用Note Express 2.0管理文獻。提取納入文獻的基本信息(雜志名稱、作者姓名、單位、研究基金來源等)、主要研究方法、研究對象(腦卒中亞型、載脂蛋白類型及其基因多態(tài)性)及結局〔陽性結局:指腦卒中亞型與載脂蛋白類型及其基因多態(tài)性之間有相關性(P＜0.05);陰性結局:指上述二者之間沒有相關性(P＞0.05)〕。

1.5統(tǒng)計學方法

1.5.1文獻基本情況分析利用SCI及SCI－Expanded數(shù)據庫提供的統(tǒng)計功能及SPSS 20.0軟件進行數(shù)據分析，以文獻計量學的基本定律作為數(shù)據分析的基本方法，統(tǒng)計腦卒中相關載脂蛋白基因文獻的年代、國家、期刊及作者分布等。

1.5.2文獻研究方法、對象與結局分析采用Excel 2007統(tǒng)計分析相關文獻的研究對象、研究類型和結局等信息數(shù)據。

2　結果

2.1文獻年代分布及發(fā)展趨勢納入相關文獻共182篇。年均發(fā)文量15篇，2007年(25篇)和2009年(23篇)發(fā)文量較多，2010—2014年有下降趨勢。每年總引文量2003—2010年有遞增趨勢，2011—2014年趨于平緩。腦卒中與載脂蛋白基因相關性研究的文獻年代分布見圖1。

圖1　腦卒中與載脂蛋白基因相關性文獻年代分布圖Figure 1 Time distribution of the literatures about the correlation between stroke and apolipoprotein genes

2.2高影響力論文統(tǒng)計采用赫希(Jorge E.Hirsh)提出的H指數(shù)(H－index)作為定量評價科研人員學術成就的方法，了解各個國家發(fā)表該方面論文的影響力。根據H指數(shù)的算法［5］，將182篇文獻按照被SCI引用次數(shù)從高到低排序，得到H指數(shù)為29。單篇文章被引用次數(shù)≥29的論文數(shù)量中，美國作者發(fā)表的文獻數(shù)量最多，超過50%，其次為蘇格蘭4篇，瑞典、匈牙利、英格蘭各3篇，西班牙、波蘭、北愛爾蘭、荷蘭、意大利、奧地利及澳大利亞各2篇。中國(含2篇國際合作研究)25篇，但H指數(shù)≥29的文獻僅1篇，H指數(shù)為33。

2.3文獻主要來源期刊分析共涉及30本期刊，主要集中于美國Stroke雜志和Neurology雜志。所納入文獻中發(fā)文量前10位期刊相關指標見表1。

2.4納入文獻主要研究作者分布情況以參與研究的作者計數(shù)，美國哈佛大學學者Greenberg SM在SCI及SCI－Expanded上發(fā)表相關文獻最多，共計9篇。美國哈佛大學學者Viswanathan、Rosand及匈牙利佩奇大學學者Melegh，分別發(fā)表8篇。中國文獻中，以責任作者(第一作者或通信作者)計數(shù)，最多發(fā)文量為2篇，相關學者分別是中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院惠汝太、中國人民解放軍第三中心醫(yī)院神經外科王曉峰主任、第三軍醫(yī)大學李敬誠教授、重慶醫(yī)科大學許虹教授、重慶醫(yī)科大學孫曉川教授、中南大學湘雅醫(yī)院夏健副教授。

2.5納入文獻主要研究方向分析腦卒中與載脂蛋白基因相關性研究方向中，居前3位的方向分別為神經科學－神經病學、心血管系統(tǒng)心血管病、生物化學與分子生物學(見圖2)。

表1　腦卒中與載脂蛋白基因相關性文獻中發(fā)文量前10位期刊相關指標Table 1 First10 related periodic indexes in the literatures about the correlation between stroke and apolipoprotein genes

圖2　腦卒中與載脂蛋白基因相關性研究方向分布雷達圖Figure 2 Radarmap of the research direction about the correlation betweenstroke and apolipoprotein genes

2.6納入文獻主要國家/地區(qū)、研究機構和基金資助機構分布情況發(fā)文量最多的國家是美國(含國際合作研究論文)，共計60篇，占32.9%;其次是中國。發(fā)文量最多的研究機構依次為美國杜克大學13篇、美國哈佛大學11篇，美國愛丁堡大學和匈牙利佩奇大學各8篇。在基金資助方面，涉及34個基金資助機構，其中美國國家健康研究所(National Institutes of Health，NIH)資助8個項目，中國國家自然科學基金(National Natural Science Foundation of China)資助5個項目。2.7納入文獻研究方法、對象與結局情況該領域文獻研究方法:病例－對照研究75篇(中國16篇)、無對照研究47篇(中國3篇)、系統(tǒng)評價/Meta分析23篇(中國6篇)、隊列研究21篇、動物實驗14篇、家系研究及實驗方法研究各1篇。

腦卒中相關載脂蛋白基因:載脂蛋白E(ApoE)、載脂蛋白A(ApoA－I、ApoA5)、載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白C (ApoCⅢ)、載脂蛋白H(ApoH)、載脂蛋白D(ApoD)以及載脂蛋白M(ApoM)。

結局情況:83.0%(151篇)的文獻是關于ApoE基因及其多態(tài)性相關研究論文。其中，82.8%(125篇)的文獻研究結果顯示ApoE基因及其基因多態(tài)性與腦卒中不同亞型〔蛛網膜下腔出血(SAH，14篇)、缺血性腦卒中(IS，35篇)、腦梗死(CI，12篇)、缺血性腦血管病(ICVD，2篇)、腦出血(ICH，27篇)、腦微出血(CMBs，1篇)、文獻未明確區(qū)分卒中亞型(57篇)〕之間存在相關性(見表2)。以ApoEε3/3為參照，65篇相關文獻明確指出ApoE編碼區(qū)ε4等位基因增加腦卒中的風險，涉及ICH、IS/CI、SAH等多種卒中亞型，且與腦卒中后認知、癡呆、失語等并發(fā)癥的風險增加相關;4篇文獻顯示中國臺灣人、韓國人、意大利人及非裔美國人的ApoEε4等位基因與腦卒中無相關性;而ApoE編碼區(qū)ε2等位基因是腦卒中(ICH、IS、癡呆)的保護因子(23篇)。5篇文獻分別涉及ApoE啟動子區(qū)(－219G/T、－427C/T、－491A/T等位基因)基因多態(tài)性，認為－427C/T、－491A/T等位基因為腦卒中的保護因子，－219G/T等位基因可能增加自發(fā)性SAH后腦血管痙攣的風險。19篇關于ApoA的文獻中研究了ApoA－I相關基因(3篇)、ApoA5相關基因(16篇); 84.2%(15篇)的文獻認為該基因多態(tài)性與腦卒中風險相關，其中，40.0%(6篇/15篇)的文獻結果顯示其啟動子區(qū)－1131 T＞C(rs662799)與缺血性腦卒中相關。

表2　腦卒中與載脂蛋白基因相關性文獻的研究對象與結局分布Table 2 Distribution of research subjects and outcomes of the literaturesabout the correlation between stroke and apolipoprotein genes

2.8中國人腦卒中與載脂蛋白基因相關性文獻特點中國人腦卒中與ApoE基因相關性文獻共計16篇(含國際合作研究2篇)。以病例－對照研究為主〔8篇(含中國臺灣2篇)〕;系統(tǒng)評價5篇;無對照研究3篇。其中14篇文獻結果顯示ApoE ε4與腦卒中〔SAH(2篇)、ICH(5篇)、IS/CI(4篇/2篇)〕的發(fā)生發(fā)展相關。3篇病例－對照研究嚴格納入中國漢族人群為研究對象，認為以ApoEε3/3為參照，ApoEε4增加了攜帶者缺血性(2篇)或出血性(1篇)腦卒中的風險。綜合5篇系統(tǒng)評價研究文獻結果，認為ApoEε4是腦卒中的獨立危險因素，而ApoEε2與腦卒中的相關性仍有待進一步研究，并且在不同地區(qū)人群、不同種族中存在差異。本研究納入的發(fā)表于SCI的中文文獻中，研究病例均為中國漢族人群，且研究結果顯示陽性，認為ApoH增加了腦卒中風險［6－7］。唯一1篇關于ApoM基因的文獻是以中國漢族人群為研究對象，其結果顯示ApoM基因單核苷酸多態(tài)性(SNP，即C－1065A、T－855C、T－778C、T－778C、C－1065)與漢族人口缺血性腦卒中的風險增加有關［8］。

3　討論

3.1納入文獻基本情況分析本研究顯示，腦卒中與載脂蛋白基因相關性文獻發(fā)文量自2003年起逐年增多，2007年達到高峰，2009年呈現(xiàn)一個小高峰，自2009年后發(fā)文量減少，可能與以下3個方面因素有關:(1)本研究僅納入SCI及SCIExpanded 2003年1月—2014年12月的相關文獻，未納入其他數(shù)據庫相關文獻，可能與整體研究發(fā)文情況有所差異;(2)腦卒中相關載脂蛋白基因研究遇到了瓶頸，除個別載脂蛋白(如ApoE)基因及其多態(tài)性與腦卒中的相關性研究結果相對明確外，目前多種載脂蛋白基因與腦卒中的相關性研究仍處于初步探索階段;(3)腦卒中相關載脂蛋白基因種類、相關基因表型以及其多態(tài)性分類眾多，而基因遺傳學研究受不同地區(qū)人群、不同種族影響，且腦卒中本身致病因素復雜，病理分型較多，要明確其相關性還需要一個較為漫長的探索過程。本研究顯示，2009年出現(xiàn)了研究的拐點，而這種拐點出現(xiàn)的具體原因還有必要進一步研究。此外，從國家、機構和作者發(fā)文量、被引頻次看，美國在該研究領域具有絕對領先優(yōu)勢，我國發(fā)文量位居第2位，但從高被引論文分析結果看，我國文獻H指數(shù)僅略高于臨界值，說明我國相關研究影響力相對較低。

3.2文獻研究方法、對象與結局分析納入文獻主要以病例－對照研究為主要研究方法。研究對象以SAH、IS/CI和ICH 3種腦卒中亞型為主，涉及3種腦卒中后并發(fā)癥及7類相關載脂蛋白。本研究發(fā)現(xiàn)，ApoE基因與腦卒中相關性研究是目前研究熱點，以ApoE編碼區(qū)(ε2、ε3、ε4等位基因)多態(tài)性研究最受重視，并且其研究結論也趨于穩(wěn)定，大部分研究表明，以ApoEε3/3為參照，ApoEε4增加了腦卒中的風險，可能與腦卒中后VCI(VD)、PSD及失語癥的發(fā)生有相關性，與我國相關研究結果相似，但不同地區(qū)人群、不同種族、不同腦卒中亞型之間仍存在一定差異，亞洲人的風險可能較歐洲人高［9］，可能與不同的基因遺傳特點有關;ApoEε2則是保護因子，有益于腦卒中的預防，但較多學者對此仍有疑問，認為仍需要更多的研究進一步證實其相關性。相關研究認為植入外源性ApoE模擬肽有益于ICH大鼠大腦損傷后修復［10］，有望成為腦卒中防治的有效措施。關于ApoA5基因，我國自2003年1篇相關研究報道首次發(fā)現(xiàn)中國人ApoA PNTR基因多態(tài)性既是缺血性又是出血性卒中事件的獨立危險因素［11］以來，陸續(xù)有學者進一步研究證實其相關性，但結果不盡相同。其他類型載脂蛋白相關研究文獻較少。我國相關研究文獻以中國漢族人群為研究重點，本次研究未發(fā)現(xiàn)有關中國漢族人群ApoCⅢ、ApoD相關基因與卒中相關性的研究，未來可抓住相關研究空白點，進一步完善卒中相關載脂蛋白基因的研究。

綜上所述，腦卒中與載脂蛋白基因相關性的結論不一，可能存在基因遺傳異質性，今后還需更多的實證研究，為尋找相應干預方法奠定堅實基礎，這對腦卒中的防治具有重大意義。目前，ApoE基因及其多態(tài)性與腦卒中的相關性為主要研究熱點，植入外源性ApoE模擬肽有望成為未來腦卒中防治的有效措施。中國在該領域研究發(fā)文量雖高居第二位，但影響力相對偏低，因此，在研究方面應注意研究過程的質量控制，避免不必要偏倚，增加數(shù)據可信度，增強文獻寫作能力，從而提高文獻質量、增加他引率。

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(本文編輯:趙躍翠)

Bibliometric Analysis of the Correlation Between Stroke and Apolipoprotein Genes in the Recent Twelve Years

DAIXiao－feng，LIZhuang－miao，HUANGRui－min，et al．College of Nursing，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350122，China

Objective To investigate the distribution of literatures about the correlation between stroke and apolipoprotein genes included by SCI from 2003 to 2014 and make a scientific evaluation of the development status of research in this field and predict its future trend．M ethods The method of bibliometrics was used．The data source were SCI and SCIExpanded．Descriptive statistical analysis was undertaken to analyze the literature about the correlation between stroke and apolipoprotein genes．Results A total of 182 articles were included in our research.Since 2009，the number of published scientific articles started to decline．The English journal，Stroke，published themost number of papers about correlation between stroke and apolipoprotein genes，and Neurology holds the highest influencing factor;America has the largestnumber of published papers in this field and the largest influence．The literature type wasmainly case－control study，and the subjects weremainly patientswith 3 kinds of stroke，including SAH，IS/CIand ICH，with 7 kinds of related apolipoproteins involved.And 83.5% (152)of the literatures showed positive outcome．Conclusion Inconsistency exists in the results of researches concerning the correlation between apolipoprotein genes and stroke，which indicates that theremay be genetic heterogeneity．Therefore，more empirical researches are needed．The correlation between ApoE gene and its polymorphism and stroke is a hotspotatpresent，and the exogenous implantation of simulated ApoE peptide is expected to become an effective measure of stroke prevention and treatment．

Stroke;Apolipoprotein;Genes;Bibliometrics

R 743

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.32.029

福建省自然科學基金資助項目(2014J01350)

350122福建省福州市，福建中醫(yī)藥大學護理學院(戴曉鳳，李壯苗，楊秀英，林良云)，圖書館(黃瑞敏)

李壯苗，350122福建省福州市，福建中醫(yī)藥大學護理學院;E－mail:973883018@qq.com

2015－04－20;

2015－08－20)