劉 哲，王 江

（天津大學(xué)電氣與自動(dòng)化工程學(xué)院，天津 300072）

帕金森疾病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙，例如靜息性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和姿勢(shì)不穩(wěn)等［1］。此外，大部分患者還會(huì)出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知功能損傷、睡眠障礙和精神困擾等［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界超過(guò)55歲的人口中大約有1%的人患有帕金森癥，同時(shí)患者數(shù)目每年都會(huì)增加［2-3］。目前，對(duì)于該病的臨床診斷主要是基于病人的病史和身體檢查，但是臨床診斷的準(zhǔn)確性只有80%～90%。這主要是由于帕金森病的臨床特點(diǎn)并非僅僅適用于帕金森，尤其是其早期癥狀經(jīng)常與正常年齡老化過(guò)程中出現(xiàn)的身體狀況或運(yùn)動(dòng)能力退化相混淆。因此，急需新的手段來(lái)對(duì)帕金森疾病進(jìn)行診斷，尤其是早期診斷，這對(duì)該病的有效治療至關(guān)重要。

腦電圖（electroencephalogram，EEG）是一種記錄大腦電波變化的非侵入式技術(shù)，具有高時(shí)間分辨率和低空間分辨率的特點(diǎn)［4-5］，它不僅包含了大量腦功能信息，而且能反映很多疾病的皮層功能異常。因此，臨床上常被用來(lái)探索腦功能工作機(jī)制以及描述與神經(jīng)病理學(xué)相關(guān)的腦電節(jié)律特征。研究發(fā)現(xiàn)，采用非線性方法量化腦電信號(hào)能夠?yàn)樵\斷很多神經(jīng)精神疾病提供可靠的生物指標(biāo)，比如帕金森癥、精神分裂癥、重度抑郁癥和老年癡呆癥等［6-9］。目前，它已成為神經(jīng)病學(xué)里最廣泛的臨床診斷工具，對(duì)疾病的早期檢測(cè)和早期介入非常關(guān)鍵。

通過(guò)分析EEG功率譜發(fā)現(xiàn)，帕金森病人最普遍的腦電異常是大腦活動(dòng)減緩［10］。主要體現(xiàn)在與健康對(duì)照組相比，非癡呆的帕金森病人在靜息狀態(tài)下的腦電β頻帶功率譜降低［11-12］，θ和α頻帶功率譜明顯升高［10，13］。 最近，STOFFERS等［10］進(jìn) 一步證明了腦活動(dòng)普遍減緩是非癡呆性帕金森癥的一個(gè)穩(wěn)定特征，并且第1次提出這種異常的腦活動(dòng)在未經(jīng)治療的早期帕金森患者中已經(jīng)存在。此外，STOFFERS等［14］還刻畫了帕金森病人在靜息狀態(tài)下的θ，α和β節(jié)律的同步變化。研究發(fā)現(xiàn)，α頻帶功能連接增加是帕金森癥的早期臨床特點(diǎn)。隨著病程的不斷遷延，θ和β頻段的功能連接也會(huì)隨之增加。

近期，很多學(xué)者采用不同的非線性算法量化EEG時(shí)間序列的復(fù)雜度特征。研究發(fā)現(xiàn)，腦電信號(hào)復(fù)雜度的高低蘊(yùn)含了皮層活動(dòng)在不同狀態(tài)下的重要信息。這對(duì)探索由帕金森癥導(dǎo)致的認(rèn)知功能異常有很大的幫助。在較早的研究中，STAM等［11，15］采用關(guān)聯(lián)維數(shù)和最大李雅譜諾夫指數(shù)刻畫了帕金森患者EEG信號(hào)的復(fù)雜度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照組，在靜態(tài)下其腦電復(fù)雜度明顯減低［11，15］，在非靜息狀態(tài)下其腦電復(fù)雜度升高［16］。但是，這兩種復(fù)雜度算法需要信號(hào)是長(zhǎng)時(shí)間平穩(wěn)且無(wú)噪聲，這對(duì)于EEG數(shù)據(jù)是不容易滿足的。此外，GóMEZ等［17］采用 Lempel-Ziv復(fù)雜度刻畫帕金森癥的MEG活動(dòng)特征，發(fā)現(xiàn)早期帕金森病人所有通道的MEG信號(hào)的復(fù)雜度與對(duì)照組相比均有所降低。但是，Lempel-Ziv復(fù)雜度算法是一種對(duì)數(shù)據(jù)粗?；幚淼姆椒ǎ谶@個(gè)過(guò)程中原數(shù)據(jù)的一些重要信息可能會(huì)丟失。

基于上述研究現(xiàn)狀，本文提出采用兩種基于排序的非線性算法定量研究帕金森病人腦電信號(hào)的復(fù)雜度，二者分別是排列熵（PE）［17］和規(guī)則性指數(shù)（OI）［18］。原因是，這兩種基于數(shù)據(jù)排序模式的算法特別適合分析不平穩(wěn)的時(shí)間序列，例如EEG信號(hào)。相比于傳統(tǒng)復(fù)雜性算法，它們有許多明顯的優(yōu)勢(shì)，比如定義簡(jiǎn)單、運(yùn)算快、魯棒性強(qiáng)以及具有非線性單調(diào)轉(zhuǎn)換不變性［17］等。目前，二者已被成功地應(yīng)用于刻畫癲癇和麻醉狀態(tài)下EEG信號(hào)的復(fù)雜度［19-22］。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象

本文中的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的EEG數(shù)據(jù)均來(lái)自于天津市環(huán)湖醫(yī)院，實(shí)驗(yàn)時(shí)間為2010年5月至2010年8月。其中實(shí)驗(yàn)患者組成員為27名臨床診斷為早期帕金森疾病患者（12男，15女，平均年齡為61.1±7.7歲），對(duì)照組成員為27名年齡和性別與實(shí)驗(yàn)組相當(dāng)?shù)慕】凳茉囌撸?2男，15女，平均年齡為60.8±8.6歲）。在測(cè)取EEG數(shù)據(jù)前，他們均被告知了實(shí)驗(yàn)的目的和進(jìn)程，并獲得了他們的知情同意書。所有受試者均未服用神經(jīng)安定藥、抗抑郁藥和多巴胺阻斷劑等藥物，同時(shí)他們也不曾患有其他神經(jīng)精神疾病。

對(duì)帕金森患者的疾病診斷依據(jù)是病史、神經(jīng)系統(tǒng)和身體檢查、以及對(duì)左旋多巴的藥物反應(yīng)。他們患帕金森的平均時(shí)間為（3.9±1.6）年（浮動(dòng)范圍：1～6.2年）。Hoehn和Yahr等級(jí)為1～2，其中10人在第1級(jí)、9人在1.5級(jí)、8人在第2級(jí)。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）平均得分為28.1±1.2（變動(dòng)范圍：27～30），均屬于正常范圍。此外，為了降低藥物異質(zhì)性，所有帕金森患者都曾服用左旋多巴藥物，但是實(shí)驗(yàn)前半個(gè)月內(nèi)均停止服藥。

對(duì)照組的所有受試者都是健康的，沒(méi)有神經(jīng)精神疾病史。所有人的神經(jīng)系統(tǒng)檢查都是正常的，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查得分為29.0±0.8（浮動(dòng)范圍：28～30）。

1.2 EEG數(shù)據(jù)記錄

整個(gè)測(cè)量過(guò)程在一個(gè)安靜、昏暗的屏蔽室內(nèi)進(jìn)行。測(cè)量過(guò)程中，所有受試者均閉眼，并且直立地坐在躺椅上以達(dá)到輕松清醒的狀態(tài)。通過(guò)一臺(tái)Neuroscan系統(tǒng)記錄頭皮腦電圖。20個(gè)Ag-AgCl記錄電極依據(jù)國(guó)際10—20導(dǎo)聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)放置在頭皮上，如圖1所示，耳朵作為參考電極。EEG信號(hào)的采樣頻率為256Hz，帶通濾波器范圍為0.25～75Hz。對(duì)每一個(gè)受試者，挑選一段80s長(zhǎng)的純凈腦電數(shù)據(jù)用于分析。這段數(shù)據(jù)中不含肌電、眼動(dòng)或者其他干擾，如圖2所示。

圖1 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)10—20系統(tǒng)電極安放位置Fig.1 International 10-20system for EEG electrode placement

2 復(fù)雜度算法

2.1 排序熵

排序熵（PE）最先是由BANDT和POMPE提出的，它是將連續(xù)時(shí)間信號(hào)映射到一個(gè)符號(hào)序列中［19］。給定一個(gè)標(biāo)量時(shí)間序列（x1，x2，…，xn），首先把它嵌入到一個(gè)m維相量空間中。通過(guò)這個(gè)嵌入過(guò)程，可以得到矢量Xi＝［x（i），x（i＋t），…，x（i＋（m-1）t）］，其中m是嵌入維度，t是延遲時(shí)間。然后將矢量Xi按照降序或者升序排列。對(duì)于m個(gè)不同數(shù)，會(huì)有m！種可能的排列方式，也被稱為排序模式，記為π。這樣，任一矢量Xi都能被唯一地映射到（q1，q2，…，qm），這是m！種排序模式中的一種。令pj（j＝1，2，…，m?。┍硎九判騪j出現(xiàn)的概率。那么，序列（x1，x2，…，xn）的PE可被定義為［20-21］：

圖2 兩組對(duì)象的C4導(dǎo)和F3導(dǎo)腦電信號(hào)Fig.2 EEG signals in C4and F3channel for two groups

正規(guī)化后有［20-21］

顯然，當(dāng)所有排序模式出現(xiàn)的概率相同時(shí)，PE值為1。此時(shí)，意味著時(shí)間序列是完全隨機(jī)的。和其他熵一樣，PE是衡量時(shí)間序列的不確定性和可預(yù)測(cè)性的一種方法［19］。時(shí)間序列越規(guī)律，PE值越小。

2.2 規(guī)則性指數(shù)

規(guī)則性指數(shù)（OI）作為一種復(fù)雜度測(cè)量方法，最初是由OUYANG等［18］提出用來(lái)分析癲癇腦電數(shù)據(jù)的。對(duì)于給定腦電圖序列（y1，y2，…，yn），通過(guò)對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行隨機(jī)重排，可生成一個(gè)替代時(shí)間序列（s1，s2，…，sn）。新生成的替代序列s（i）和最初的腦電圖序列y（i）有相同的分布，但其排序模式被打亂。然后，將原始序列y（i）和新序列s（i）嵌入到一個(gè)m維相空間中。這樣，就形成2個(gè)不同的向量Yi＝［y（i），y（i＋t），…，y（i＋（m-1）t）］和Si＝［s（i），s（i＋t），…，s（i＋（m-1）t）］。對(duì) 于 向 量Yi，計(jì)算其各個(gè)排序模式的概率分布，并用py（pi）（i＝1，2，…，m?。﹣?lái)表示。按照遞減的順序?qū)y（pi）進(jìn)行排序，從而獲得一個(gè)新的概率分布py（pRi）（i＝1，2，…，m?。?。在這個(gè)概率分布序列中，py（pR1）為序列中出現(xiàn)頻率最高的排序模式的概率，py（pRm?。槌霈F(xiàn)頻率最低的排序模式的概率。時(shí)間序列的規(guī)則性指數(shù)（OI）［19］見(jiàn)式（3）。

式中，py（pRi）和ps（pRi）分別表示原始腦電圖序列y（i）和替代序列s（i）的概率分布。為了簡(jiǎn)化計(jì)算，OUYANG等［19］提出假定任何排序模式以相同的概率出現(xiàn)在替代序列中。這樣，ps（pRi）成為了均勻分布。

PE和OI都是刻畫時(shí)間序列復(fù)雜度的算法。和PE相反，高OI值表示腦電序列包含更多的規(guī)則和確定性的信息，低OI值表示腦電序列中有更多的隨機(jī)或不確定的信息［19］?？偠灾?，一個(gè)高復(fù)雜度的腦電圖序列對(duì)應(yīng)的PE值較高、OI值較低，一個(gè)低復(fù)雜度的腦電圖序列對(duì)應(yīng)的PE值較低、OI值較高。

在計(jì)算過(guò)程中，首先采用滑動(dòng)窗對(duì)EEG數(shù)據(jù)進(jìn)行切分?；瑒?dòng)窗長(zhǎng)4s，滑動(dòng)步長(zhǎng)為1s，這樣每個(gè)窗口內(nèi)包含1 024個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。然后利用PE和OI算法對(duì)每個(gè)數(shù)據(jù)塊進(jìn)行處理。PE和OI的計(jì)算均依賴于嵌入維度m和延遲時(shí)間t［20-21］。根據(jù)文獻(xiàn)［20］可知，當(dāng)腦電圖數(shù)據(jù)長(zhǎng)度為N＝1 024時(shí)，嵌入維數(shù)取m＝5效果最好。延遲時(shí)間是通過(guò)文獻(xiàn)［23］提出的最佳嵌入算法確定的，經(jīng)過(guò)計(jì)算得t＝1。

3 結(jié) 果

首先，對(duì)每個(gè)通道EEG數(shù)據(jù)的復(fù)雜度進(jìn)行量化。為了跟蹤腦電復(fù)雜度的瞬態(tài)變化，分別計(jì)算每個(gè)時(shí)間窗內(nèi)的復(fù)雜度指標(biāo)。圖3和圖4刻畫了以圖2中2位受試者C4和F3導(dǎo)聯(lián)腦電信號(hào)為例的分析結(jié)果，分別反映了單個(gè)導(dǎo)聯(lián)EEG信號(hào)的PE和OI隨時(shí)間的變化情況。從這兩組圖中可以看出，與健康的對(duì)照者相比，早期帕金森患者的腦電信號(hào)在大部分時(shí)間內(nèi)有較低的PE值和較高的OI值。

圖3 C4導(dǎo)和F3導(dǎo)腦電信號(hào)排序熵Fig.3 Permutation entropy of the EEG signals in C4and F3channel

圖4 C4導(dǎo)和F3導(dǎo)腦電信號(hào)規(guī)則性指數(shù)Fig.4 Order index of the EEG signals in C4and F3channel

其實(shí)，對(duì)每個(gè)通道內(nèi)所有時(shí)間窗的PE值和OI值取平均，可得到每位受試者在該通道內(nèi)的復(fù)雜度測(cè)量。圖5中的腦地形圖分別刻畫了所有受試者的20導(dǎo)EEG信號(hào)的平均PE值和平均OI值的分布情況。從圖中可以發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，早期帕金森患者的20導(dǎo)EEG信號(hào)均呈現(xiàn)出較低的PE值和較高的OI值。圖5也給出了2個(gè)實(shí)驗(yàn)組的平均PE和平均OI的單因素方差統(tǒng)計(jì)結(jié)果，顯著性水平P＜0.05的EEG通道已用黑色實(shí)心圓點(diǎn)標(biāo)出。可以發(fā)現(xiàn)，在額葉、頂葉、枕葉和顳葉區(qū)域的相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)上，兩組受試者之間的復(fù)雜度有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。

最后，計(jì)算了2組受試者全腦20導(dǎo)EEG數(shù)據(jù)的平均PE值和平均OI值，同時(shí)利用單向方差分析統(tǒng)計(jì)了這2個(gè)復(fù)雜度指標(biāo)所對(duì)應(yīng)的P值。圖6和圖7的箱線圖分別顯示了全腦20導(dǎo)EEG數(shù)據(jù)的平均PE值和OI值。由圖6和圖7可知，早期帕金森患者的PE值低于對(duì)照組，OI值高于對(duì)照組，二者均具有統(tǒng)計(jì)意義上的差別（P＜0.05）。這表明，早期帕金森患者腦電序列的復(fù)雜度低于健康對(duì)照組。

4 結(jié) 語(yǔ)

為了刻畫早期帕金森疾病腦活動(dòng)的復(fù)雜度異常，采用了PE和OI這2種基于時(shí)間序列排序模式的度量方法，分析了27名早期帕金森患者和27名健康對(duì)象在靜息狀態(tài)下的EEG活動(dòng)，其中帕金森患者的平均患病時(shí)間為（3.9±1.6）年（浮動(dòng)范圍：1～6.2年），Hoehn和Yahr等級(jí)均低于2級(jí)。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，早期帕金森患者EEG序列的PE值降低、OI值升高，說(shuō)明其腦活動(dòng)的復(fù)雜度降低。這些復(fù)雜度的異常變化可能與患者早期輕微的認(rèn)知障礙密切相關(guān)。研究結(jié)果表明，基于排序模式的復(fù)雜度算法可以為檢測(cè)早期帕金森癥提供一個(gè)定量的生理指標(biāo)。這對(duì)于帕金森疾病的早期診斷和有效治療具有重大意義。

圖5 2組實(shí)驗(yàn)者平均PE和平均OI的腦地形圖及單因素方差統(tǒng)計(jì)結(jié)果Fig.5 Brain topography of the average PE and OI values for two groups as well as their one-way ANOVA analysis results

圖6 腦電信號(hào)排序熵的箱線圖Fig.6 Boxplots of the permutation entropy of the EEG signals

圖7 腦電信號(hào)規(guī)則性指數(shù)的箱線圖Fig.7 Boxplots of the order index of the EEG signals

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